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Verfahren zur Herstefung von 3-Enolätbern von 6-Formyl'3-oxo-,d4-steroiden
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthern von
6-Formyl-3-oxod4-steroiden, welche zum Teil wertvolle. biologische Eigenschaften
haben, die ihnen beispielsweise im Veterinärbereich einen hohen Wert erteilen. Beispielsweise
können die entsprechenden Derivate des 17ß-Hydroxyandrostans anabolische, androgene
und claudogene Eigenschaften haben. Die entsprechenden Derivate des 17a-Akyloxypregnan-20-ons
können progestationale Eigenschaften haben, wenn sie auf oralem Wege zugeführt werden.
Die entsprechenden Derivate des I6a,I7a - Isopropylidendioxypregnan-20-ons können
in ähnlicher Weise progestationale Aktivität wie auch elaudogene Aktivität aufweisen.
Claudogene Aktivität zeigen im allgemeinen auch die entsprechenden Derivate des
9a-Fluorpregnan-IIß,17a,21-trihydroxy-20-ons, 17a,21-Dihydroxypregnan-.11,20-dions,
Ilß,17a,21-Trihydroxypregnan-20-ons sowie deren 21-Acylate und 17,21-Dialcylate.
Zusätzlich können diese Erfindungen glucocorticoide Aktivität zeigen.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind zudem wertvolle
Zwischenprodukte z. B. zur Herstellung der therapeutisch wertvollen 6a-Methylsteroidhormone
der Androstan- bzw. Pregnanreihe. Diese Verbindungen sind in der klinischen Praxis
gut bekannt und lassen sich aus den erfindungsgemäß herstellbaren Produkten durch
Reduktion zu 6-Hydroxymethylderivaten,nachfolgende Behandlung mit H+-Ionen, katalytische
Hydrierung mit nachfolgender Behandlung mit verdünnter äthanolischer Salzsäure oder
Natriumhydroxyd darstellen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthern von
6-FormyI-3-oxo-d4-steroiden der allgemeinen Formel
in der R einen O-Alkyl-, O-Hydroxyalkyl-, O-Cycloalkyl-, O-Alkarylrest bedeutet,
ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen entsprechenden 3-Enoläther eines 3-Oxo-d4-steroids
der allgemeinen Formel
in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit einem formylierenden Mittel, das das
konjugierte System hinsichtlich der Bildung des 6-Formylderivats nicht modifiziert,
insbesondere mit dem sogenannten Vilsmeier-Reagenz (s. beispielsweise H o u b e
n -W e y 1, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, 1954, Rd. 7 [I ],
S. 29 ff., B o s s h a r d und Z o 11 i n g e r, Helv. Chim. Acta, 1959, 42, 1659)
umsetzt.
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Wie dem Fachmann bekannt, erfolgt die Kondensation eines ungesättigten
Systems mit dem Vilsmeier-Reagenz im allgemeinen unter im wesentlichen wasserfreien
Bedingungen, wenn ein Iminium-Zwischenprodukt erhalten werden soll, das dann in
das gewünschte Formylderivat bei wäßriger Hydrolyse übergeht. Wie im folgenden beschrieben,
ist das Vilsmeier-Reagenz für die Zwecke der Erfindung vorzugsweise ein Komplex
aus Formamid (z. B. Dimethylformamid) und einem sauren Reagenz, wie etwa Phosphoroxychlorid'
oder Phosgen. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder niedriger,
beispielsweise bei etwa 0°C.
Das Vilsmeier-Reagenz wird - wie dem
Fachmann bekannt - zur Einführung der Aldehydgruppe in aromatische, quasiaromatische
und gewisse heterocyclische Ringsysteme verwendet. Seine Anwendung im Steroidbereich
ist bisher nicht bekanntgeworden. Seine erfindungsgemäße Anwendung auf die Enolderivate
von 3-Oxo-44-steroiden führt zu einer wichtigen, hochspezifischen und überraschenden
Entwicklung der Technik, da die entsprechenden 3-Enolacetate von 3-Oxo-44-Steroiden
sowie auch die 3-Äthoxy-A5-steroide und 3-Oxo-44-steroide keine 6-Formylderivate
unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens liefern.
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Des weiteren wurde überraschenderweise gefunden, daß die als Ausgangsverbindungen
eingesetzten, gegen saure Reagenzien unstabileren 3-Enoläther unter den Bedingungen
des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht gespalten werden-Es wurde weiterhin die überraschende
Feststellung gemacht, daß die verfahrensgemäß herstellbaren Produkte (11) bei längerem
Erhitzen mit Alkoholen R'OH einem Ätheraustausch unterliegen, wenn R' ein niedrigeres
Molekulargewicht als R hat. So gehen beispielsweise 3-Äthoxy-6-formyl-d3#5-derivate
(11; R = C2H50) bei längerem Kochen mit Methanol in die entsprechenden 3-Methoxy-6-formyl-43#5-derivate
(1I; R = CH30) über.
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Als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren werden
vorzugsweise die 3-Methyl-, Äthyl-oder Benzylenoläther verwendet. O-Hydroxyalkylenoläther,
in denen R = HO - CH2 - (CH2)n0 ist, können ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendet
werden und in situ aus den entsprechenden 3,3-Alkylendioxy-45-derivaten in Anwesenheit
des Vilsmeier-Reagenz hergestellt werden, mit dem sie nachfolgend reagieren und
die 6-Formylderivate der entsprechenden 2'-Hydroxyäthyl-enoläther ergeben. Vilsmeier-Reagenz
Als Vilsmeier-Reagenz wird im allgemeinen ein Reaktionsprodukt verstanden, das aus
einem formylierten sekundären Amin und einem Säurehalogenid gebildet ist, wobei
das Säurehalogenid aus der Gruppe von Säurehalogeniden ausgewählt ist, die eine
nukleophilische Versetzung eines Halogenidions bei Behandlung mit dem N-Formylderivat
eines sekundären Amins erfahren (s. zum Beispiel B o s s -h a r d und Z o 11 i n
g e r , Helv. Chim. Acta, 1959, 42, 1659).
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Verschiedene Formamide, wie etwa Dimethylformamid, Diäthylformamid,
Methyläthylfonmamid, Methylphenylformamid, Äthylphenylformamid, Formylpiperidin
und Formylmorpholin, können verwendet werden. Wie oben erörtert, ist Dimethylformamid
das bevorzugte Formamid.
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Zusätzlich zu Phosphoroxychlorid und Phosgen können andere Säurereagenzien,
wie etwa Phosphoroxybromid oder -pentachlorid, angewendet werden. Thionylchlorid,
Oxalylchlorid und ähnliche Säurehalogenide sind ebenfalls verwendbar. Phosgen ist
das bevorzugte Reagenz.
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Bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der 6-Formylderivate Phosgen
(im allgemeinen etwa 1 Mol) entweder unmittelbar oder in Lösung in einem wasserfreien,
nichthydroxylischen organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise ein halogeniertes
Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid
oder Athylendichlorid ist, wird bei 0°.C einer Lösung von Dimethylformamid, vorzugsweise
einer Lösung von Dimethylformamid in einem der vorgenannten chlorierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel,
zugegeben, wenn die Bildung des Vilsmeier-Reagenz eintritt. Es ist in dieser Stufe
bevorzugt, ein Reagenz zu erhalten, das frei von überschüssigem Phosgen ist. Man
stellt daher die Anwesenheit einer nicht geringeren als der äquivalenten Menge Dimethylformamid
sicher und stellt es unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen her. Andere
organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Dioxan, Tetrahydrofuran,
Äther, Benzol, Toluol, Äthylacetat und Trifluortrichloräthan.
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Dimethylformamid kann ebenfalls sowohl als Lösungsmittel wie auch
als Reaktionsmittel verwendet werden.
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Der Steroidenoläther wird dann entweder in Lösung (vorzugsweise in
einem der vorgenannten halogenierten Lösungsmittel) oder in feingepudertem Zustand
bei vorzugsweise 0°C dem vorbereiteten Vilsmeier-Reagenz zugeführt. Die Mischung
wird vorzugsweise umgerührt, Feuchtigkeit ferngehalten und ein spontaner Ablauf
der Reaktion gestattet, sobald sich die Lösung verdunkelt und dieTemperatur der
Mischung sich erhöht. Wird mit geringen Materialmengen gearbeitet, so ist im allgemeinen
eine äußere Kühlung nicht notwendig. Eine. solche Kühlung kann jedoch wünschenswert
-werden, wenn die Reaktion in größerem Maßstab durchgeführt wird. Die Reaktion ist
im allgemeinen in 1 bis 2 Stunden beendet. Das resultierende »Iminiumi<-Salz
wird dann durch wäßrige Hydrolyse zersetzt und das 6-Formylderivat durch Extraktion
oder Filtration isoliert. Wie dem Fachmann bekannt, ist eine Pufferlösung, wie etwa
wäßriges Natriumacetat oder wäßrig-methanolisches Natriumacetat, völlig befriedigend
zur Durchführung der Hydrolyse des Iminiumzwischenproduktes. Die Hydrolyse des Iminiumzwischenproduktes
ist von der Bildung von Säure (z. B. HCI) begleitet, die, sofern sie nicht mittels
einer Base oder einem Puffer in situ entfernt wird, mit säureempfindlichen Gruppen
reagieren kann, wie etwa mit der 17-ständigen Corticoidseitenkette, falls diese
in den Steroiden enthalten ist, wodurch die Ausbeute an 6-formylierten Produkten
herabgesetzt wird. Die Verwendung gepufferter wäßriger Lösungen zur Zersetzung der
Iminiumzwischenprodukte ist selbstverständlich nicht notwendig, wenn Steroide verwendet
werden, die gegenüber Säuren stabile Substituenten aufweisen. In diesen Fällen können
Wasser und wäßrige Essigsäure statt gepufferter wäßriger Lösungen verwendet werden,
falls dies gewünscht ist.
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Im allgemeinen sind etwa 1,1- bis 1,3molare Anteile Vilsmeier-Reagenz
in den Fällen ausreichend, in denen das Vilsmeier-Reagenz völlig zur 6-Formylierung
verwendet wird. Wie dem Fachmann bekannt, muß die Menge des Vilsmeier-Reagenz im
allgemeinen in den Fällen oder den experimentellen Situationen erhöht werden, in
denen verschiedene Reaktionen mit der 6-Formylierung in Konkurrenz treten. So werden
beispielsweise, wie noch weiter unten erläutert, primäre, sekundäre und gewisse
tertiäre Hydroxylgruppen durch das Vilsmeier-
Reagenz in Formoxygruppen
umgewandelt, wenn kein Schutz, beispielsweise durch Alkylierung oder Ätherifizierung,
erfolgt. Im allgemeinen tritt die Umwandlung solcher reaktiver Hydroxylgruppen in
Formoxygruppen in Konkurrenz mit der 6-Formylierung und überwiegt sie. Die Reaktion
des 3-Enoläthers des Testosterons mit etwa 1 Mol Anteil des Vilsmeier-Reagenz führt
so in erster Linie zur Erzeugung des 17-Formiates. Die Reaktion des gleichen 3-Enoläthers
des Testosterons mit etwa 2,5 Moläquivalenten des Vilsmeier-Reagenz führt im Gegensatz
hierzu zur Bildung des 6-Formylderivates des 17-Formiates. Da die primären und sekundären
Formoxygruppen bekanntlich ohne weiteres zu hydrolysieren sind, ist es möglich,
die Hydrolyse des 17-Formiates während des Isolierungsprozesses des 6-Formylderivates
auszuführen, wie dies im Beispiel 26 beschrieben ist. Cortison-21-acetat-enoläther
und ähnliche Verbindungen ergeben ausgezeichnete Ausbeuten an 6-Formylderivat, wenn
sie mit etwa 1,6 Mol Vilsmeier - Reagenz behandelt werden. 16a,17a-Epoxygruppen
reagieren ebenfalls mit dem Vilsmeier-Reagenz (s. unten); dieser Sachverhalt sollte
ebenfalls vom Fachmann berücksichtigt werden. Allgemeine Bedeutung der 6-Formylierungsreaktion
Die 6-Formylierungsreaktion ist allgemein auf die enolischen Derivate der 3-Oxo-d4-steroide
anwendbar. Sie kann beispielsweise erfolgreich auf Derivate des Androstans angewendet
werden, des 19-Norandrostans, des 9B,10a-Androstans, oder auf Verbindungen der Cholestan-,
Spirostan-, Ergostan-oder Stigmastanreihe. Die 6-Formylierungsreaktion kann überdies
auf Verbindungen der Pregnanreihe, der 19-Norpregnan- oder 9ß,10a-Pregnanreihe angewendet
werden.
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Solche Systeme können zusätzlich weitere Substituenten enthalten,
wie sie im folgenden angeführt sind Hydroxylgruppen Es ist bekannt, daß das Vilsmeier-Reagenz
formyliert oder freie Hydroxylgruppen durch Halogene ersetzt (s. H o u b e n - W
e y 1, a. a. O.). Es kann daher vorteilhaft sein, Hydroxylgruppen durch Alkylierung
zu schützen und darauffolgend sie durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse zu regenerieren,
wenn dies gewünscht ist. Da Formiate jedoch ohne weiteres hydrolysiert werden können,
kann eine solche Formylierung, wie sie bei der Vilsmeier-Reagenz auftreten kann,
durch Hydrolyse der gebildeten Formiate umgekehrt werden.
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Es ist im Beispiel 26 die 6-Formylierung des Testosteron -
3 - methyläthers beschrieben, wobei 2,5 Mol Vilsmeier-Reagenz benutzt werden, um
bei dem Verfahren nach diesem Beispiel 6-Formyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17ß-ol
zu gewinnen.
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Bei der Behandlung des 3-Enoläthers des Cortison-21-acetats (1 Mol)
mit etwa 1,6 Mol des Vilsmeier-Reagenz ergibt sich eine Ausbeute an 6-Formylderivaten,
die 80% überschreiten kann. Die pseudoäquatorial orientierte tertiäre 17ß-Hydroxygruppe
etwa des 17a-Methyl-,17a-Chloräthinyl- oder 17a-Propinyltestosterons erfordert im
allgemeinen eine Akylierung, um ihre Formylierung während der Vilsmeier-Reaktion
zu verhüten. Hydroxylgruppen und funktionelle Derivate von ihnen in 11-, 12-, 16-(einschließlich
16-Hydroxymethyl), 14-, 15-, 17-, 18-, 19-, 20- oder 21-Stellung (einschließlich
der Kondensationsprodukte der 16a,17a-Glykole mit Carbonylkomponenten) gestatten
jedoch in der Regel eine normale Formylierung am Kohlenstoffatom 6. Thiolgruppen
in 16-Stellung bleiben unbeeinflußt.
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Carbonylgruppen Carbonylgruppen, beispielsweise in 11-, 12-, 15-,
16-, 17-, 18- oder 20-Stellung.
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Carbalkoxygruppen Carbalkoxygruppen in 13-, 16- oder 17-Stellung oder
in den Seitenketten. - Cyangruppen in 13-, 16-oder 17-Stellung gestatten in ähnlicher
Weise eine normale Formylierung der 6-Stellung.
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Alkylgruppen Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen, an C2, C11,
C16, C17 und C21 und Äthylgruppen an C17.
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Alkenylgruppen Vinyl-, Allyl-, Alkinyl- und Chloralkinyl- sowie Propinyl-
und Chloräthinylgruppen in 17-Stellung.
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Methylen- und Äthylidengruppen können in 11-, 16- oder 17-Stellung
vorhanden sein.
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Gruppen wie die Benzylidengruppe, insbesondere in 21-Stellung, stören
das erfindungsgemäße Verfahren nicht. Die Reaktion kann ebenfalls in Anwesenheit
einer 16-, 17-Methylengruppe durchgeführt werden. Lacton-, Äther- oder Spiroketalreste
Spirolactonreste, wie - O - CO - CH2 - CH2 - in 17-Stellung, ätherische Gruppen
in 16-Stellung und Brücken zwischen den Kohlenstoffatomen 18 und 20, Spiroketalbestandteile,
wie sie im Diosgenon vorhanden sind, ketalisierte Carbonylgruppen, beispielsweise
in 17- oder 20-Stellung.
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Halogengruppen Chlor-, Brom- oder Fluorsubstituenten in den Ringen
C und D oder in den Seitenketten stören nicht das erfindungsgemäße Verfahren. Insbesondere
kann die Erfindung auf 9a-, 16- und 21-fluorsubstituierte Derivate angewendet werden.
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Ungesättigte Bindungen Ungesättigte Bindungen bei in 9(11)-, 11-,
14-, 16- oder 17(20)-Stellung.
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Ketolgruppen Ketolgruppen in 16,17-, 17,20- oder 20,21-Stellung werden
vorzugsweise akyliert oder in anderer Weise vor Reaktion mit dem Vilsmeier-Reagenz
geschützt.
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Corticoide Seitenkette Die corticoide Seitenkette kann durch Akylierung
der 21- oder der 17- und 21-Stellung geschützt werden, und zwar durch Reaktion mit
Formaldehyd, die das Bismethylendioxyderivat ergibt, durch Bildung des cyclischen
17,21-Carbonates, des Acetonids oder durch andere bekannte Methoden und - falls
gewünscht - nachfolgende Regenerierung.
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Epoxyde 16ß-Methyl-16a,17a-epoxypregnan-20-on-derivate können in einem
Schritt in die entsprechenden
6-Formylderivate des 17a-Hydroxy-16-methylenpregnan-20-ons
umgewandelt werden, indem etwa 2 Mol Anteile des Vilsmeier-Reagenz benutzt werden.
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16a,17a-Epoxypregnan-20-on-reste werden in 16ß-Halogen-17a-hydroxypregnan-20-on-strukturen
umgewandelt, jedoch wird ein Uberschuß des Vdsmeier-Reagenz über die theoretisch
erforderliche Menge benötigt, um die Reaktion zum vollen Ablauf zu bringen. Die
Epoxygruppe kann- nachfolgend regeneriert werden, und zwar durch Reaktion mit einem
alkalischen Reagenz, wie beispielsweise methanolischem Natriumhydroxyd, oder durch
andere bekannte Verfahren. Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Anwesenheit von
Brom-, Chlor- und Fluorhydrinen durchgeführt werden, besonders von 9,11- oder 16,17-
Brom-, Chlor- oder Fluorhydrinen.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmten der vorliegenden Erfindung
Schutz nicht begehrt. Beispiel 1 Herstellung von 3-Äthoxy-6-formyl-16a,17a-isopropylidendioxypregna-3,5-dien-20-on
Schwefelsäure (vier Tropfen, konzentriert) in Dioxan (8 ml) wurde einer Suspension
von 16a,17a-Isopropylidendioxypregn-4-en-3,20-dion (C o o 1 e y, Ellis, HartleyundPetrow,
J. Chem. Soc., 1955, 4373) (8,5 g) in einer Mischung von Dioxan (45 ml) und Äthylorthoformiat
(9 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten begannen sich Kristalle abzuscheiden. Nach 30
Minuten wurde Pyridin (0,5 ml) hinzugefügt, danach ein großes Volumen Wasser. Der
Niederschlag wurde aus wäßrigem Dioxan kristallisiert, das eine Spur Pyridin enthielt,
um den Enoläthyläther zu erhalten, nadelförmig, Schmelzpunkt 216 bis 217°C;
(c 1,0 in Chloroform).
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Eine gerührte Mischung aus Dimethylformamid (11 ml) und Athyldichlorid
(40 ml) wurde bei 0°C mit Phosgen (7,5 g) in Äthylendichlorid (75 ml) behandelt,
das tropfenweise während 30 Minuten zugeführt wurde. 10 Minuten später wurde eine
Suspension des vorgenannten Enoläthers (10 g) in Athylendichlorid (50 ml) hinzugefügt
und die Mischung bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Nach Hydrolyse mit wäßrig-methanolischem
Natriumacetat wurde das Produkt mit Äther isoliert und von Äthanol gereinigt. Es
schied sich 3-Athoxy-6-formyl-16a,17 a - isopropylidendioxypregna - 3,5 - dien -20-
an nadelförmig ab; Schmelzpunkt 203 bis 206°C;
_ (c 0,81); = 1700, 1660, 1620 und 1580 cm-1.
Beispiel 2 Herstellung von 21-Acetoxy-3-methoxy-6-formylpregna-3,5-dien-20-on
Der 3-Methylenoläther des Desoxycorticosteronacetats [10,5 g; Schmelzpunkt 158 bis
160°C;
(c 0,92 in Dioxan), hergestellt durch Behandlung von Desoxycorticosteronacetat
mit Methylorthoformiat und einer Spur konzentrierter Schwefelsäure in Dioxan] in
trockenem Athylendichlorid (50 ml), das eine Spur von Pyridin enthielt, wurde bei
0°C einer Suspension des aus Dimethylformamid (5,75 g) und Phosgen (3,9 g) hergestellten
Komplexes in trockenem Athylendichlorid (65 ml) zugegeben. Die Mischung wurde gerührt,
und man ließ sie auf Zimmertemperatur 21/2 Stunden erwärmen. Danach wurde sie in
eine Lösung aus Natriumacetat (wasserfrei, 15 g) in Methanol (100 ml) gegossen.
Nach weiteren 10 Minuten wurde Wasser hinzugefügt und das Produkt mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wurde mit wäßrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet
über entwässertem Natriumsulfat mit Tierkohle behandelt und unter vermindertem Druck
zur Trockne abgedampft. Kristallisation aus wäßrigem Methanol ergab 21-Acetoxy-3-methoxy-6-formylpregna-3,5-dien-20-on.
nadelförmig; Schmelzpunkt 128 bis 130°C;
(c 0,95 in Chloroform); @max = 218,5 bis 220 mN, (E = 10 280) und 3195 bis 321,5
m#t (E = 15 420). Beispiel 3 Herstellung von 17a,20 : 20,21-Bismethylendioxy-3-äthoxy-6-formylpregna-3,5-dien-11-on
17a,20 : 20,21-Bismethylendioxy-3-äthoxypregna-3,5-dien-11-on [9,8 g; Schmelzpunkt
167 bis 169°C; aus Bismethylendioxy-cortison und Athylorthoformiat
(c 0,63 in Chloroform), hergestellt in Anwesenheit einer Spur konzentrierter Schwefelsäure
in Dioxan], suspendiert in trockenem Athylendichlorid
(50 ml),
das einige Tropfen Pyridin enthielt, wurde bei 0°C einer Suspension des aus Dimethylformamid
(4,38 ml) und Phosgen (3 g) in trockenem Äthylendichlorid (50 ml) hergestellten
Komplexes zugegeben. Die Mischung wurde umgerührt, und man ließ sie 3 Stunden auf
Zimmertemperatur erwärmen. Wie im Beispiel 2 wurde 17a.20 : 20,21-Bismethylendioxy-3-äthoxy-6-formylpregna-3,5-dien-ll-on
isoliert. Es kristallisierte aus Dichlormethan-Methanol; Schmelzpunkt 212 bis 215°C;
(c 0,88 in CHC@);
bis 219
m#t (e = 11280) und 321 m#t (e = 15 680). Beispie14 Herstellung von 3-Methoxy-6-formylpregna-3,5-dien-20-on
Der 3-Methyienoläther des Progesterons [1 g; Schmelzpunkt 158 bis 160°C;
(c 0,71 in Dioxan); dm", = 240 m#t (e = 19 150), hergestellt aus Progesteron
und Methylorthoformiat in Dioxan, das eine Spur p-Toluolsulfonsäure enthielt], suspendiert
in trockenem Äthylendichlorid (5 ml), das eine Spur Pyridin enthielt, wurde bei
O' C einer Suspension des aus Dimethylformamid (1,4 ml) in Äthylendichlorid
(4 ml) und 10% w/v-Phosgen-Äthylendichlorid-Lösung (7,5 ml) gebildeten Komplexes
zugegeben. Die Mischung wurde umgerührt, und man ließ sie 2 Stunden sich auf Zimmertemperatur
erwärmen. 3-Methoxy-6-formylpregna-3,5-dien-20-on, ymaz = 1707, 1668, 1618
und 1584 cm-' (in CH2Cl2), wurde isoliert, wie im Beispiel 2 beschrieben.
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Beispiel s Herstellung von 3-Methoxy-6-formylandrosta-3,5-dien-17-on
Phosgen (7,5 g) in Athylendichlorid (75 ml) wurde während 30 Minuten tropfenweise
einer gerührten Mischung aus Dimethylformamid (11 ml) und Äthylendichlorid (40 ml)
zugegeben, die auf 0°C gehalten wurde. Nach weiterem 10minütigem Umrühren wurde
die Mischung mit einer Lösung aus 3-Methoxyandrosta-3,5-dien-17-on (Schmelzpunkt
158°C, hergestellt aus Androst-4-en-3,17-dion und Methylorthoformiat in Dioxan,
das eine Spur p-Toluolsulfonsäure enthielt) (10g), in Athylendichlorid (50 ml) behandelt
und dann alles bei Zimmertemperatur 11/2 Stunden gerührt. Nach Hydrolyse mit wäßrigem
Methanol-Natriumacetat wurde das Ganze mit Äther isoliert und ergab 3-Methoxy-6-formylandrosta-3,5-dien-17-on,
nadelförmig (aus wäßrigem Methanol); Schmelzpunkt 191 bis 193°C; 1650, 1610 und
1580 cm-'.
(c 0,61 in Chloroform); ymax = 1750, Beispiel 6 Herstellung von 17ß-Acetoxy-3-äthoxy-6-formyl-2a-methylandrosta-3,5-dien
Der 3-Äthylenoläther des 2a-Methyltestosteronacetats (6 g) [Schmelzpunkt
188 bis 190°C; [a]ä -121,9° (c 0,64 in Pyridin), hergestellt aus 2a-Methyltestosteronacetat
und Äthylorthoformiat in Dioxan, das eine Spur Schwefelsäure enthielt] in trockenem
Äthylendichlorid (30 ml) wurde bei 0°C einer Suspension des aus Phosgen (3,4 g in
34 ml trockenem Äthylendichlorid) und Dimethylformamid (6,6 ml) gebildeten Komplexes
hinzugegeben. Die Mischung wurde gerührt, und man ließ sie während 3 Stunden auf
Zimmertemperatur kommen. 17ß-Acetoxy-3-äthoxy-6-formyl-2a-methylandrosta-3,5-dien,
isoliert wie nach Beispiel 2, wurde aus wäßrigem Methanol erhalten; Schmelzpunkt
188 bis 119°C;
(c 1,28 in CHC13);
m£ (e = 10 250) und 322 bis 324 m#t (e = 15 250). Beispiel ? Herstellung von 3-Äthoxy-6-formyl-25D-spirosta-3,5-dien
Konzentrierte Schwefelsäure (vier Tropfen) in Diäthylendioxyd (8 ml) wurde einer
Suspension aus Diosgenon (8,5 g) in Diäthylendioxyd (45 ml) und Äthylorthoformiat
(9 ml) zugegeben. Nach einer Stunde wurde Pyridin (0,5 ml) hinzugefügt und die Lösung
in einen großen Überschuß an Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde aus Aceton
kristallisiert, das eine Spur Pyridin enthielt; es ergab sich der Enoläthyläther
in Form langer Nadeln; Schmelzpunkt 171 bis 174°C.
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Eine gerührte Mischung aus Dimethylformamid (1,1 ml) und Athylendichlorid
(4 ml) wurde bei 0°C-mit Phosgen (0,76 g) in Äthylendichlorid (7,5 ml) behandelt,
das tropfenweise während einer halben Stunde hinzugefügt wurde. Das Rühren wurde
10 Minuten fortgesetzt. Danach wurde eine Suspension des vorgenannten Enoläthers
(1 g) in Athylendichlorid (5 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur
3/4 Stunden gerührt. Nach Hydrolyse mit wäßrigem Methanol-Natriumacetat wurde das
Ganze mit Äther isoliert und ergab 3-Äthoxy-6-formyl-25D-spirosta-3,5-dien; ymax
= 1660, 1620 und 1580 em-1.
Beispiel 8 Herstellung von 17a-Acetoxy-6-formyl-3-methoxy-16-methylenpregna-3,5-dien-20-on
17a-Acetoxy-16-methylenpregn -4-en-3,20-dion (Kirk, Petrow, Stansfield und Willia
m s o n , J. Chem. Soc., 1960, 2385) (3,3 g), suspendiert in Dioxan (18 ml), das
Methyiorthoformiat (3,6 ml) enthielt, wurde mit Dioxan (3,2 mn, das zwei Tropfen
konzentrierter Schwefelsäure enthielt, gemischt. Beim Umrühren wurde das Stemid
gelöst und nach 5 Minuten das Produkt kristallisiert. Pyridin wurde der Mischung
zugefügt, die in Wasser gegossen wurde. Die sich niederschlagenden Festkörper wurden
gesammelt und aus Methanol kristallisiert, das Pyridin enthielt. Es ergab sich 17a-Acetoxy-3-methoxy-16-methylenpregna-3,5-dien-20-on,
nadelförmig, mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 227°C;
(c 1,01 in Chloroform);
(f - 19 300).
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Einer Lösung von Dimethylformamid (l,25 ml) in Athylendichlorid (5
ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde tropfenweise 10 ml einer 9,5oloigen w/v-Lösung
von Phosgen in Äthylendichlorid hinzugegeben. Die resultierende weiße Aufschlämmung
wurde umgerührt (weitere 10 Minuten), und dann wurde eine Suspension von 17a-Acetoxy-3-methoxy-IÖ-methyknpregna-3,5-dien-20-on
(3,4 g) in Athylendichlorid (20 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde gerührt, und
man ließ die Temperatur ansteigen. Nach 20 Minuten wurde die Reaktionsmischung in
eine Lösung aus Natriumacetat (3 g) in Methanol (20 ml) lind Wasser (5 ml) gegossen
und gut geschüttelt. Das Produkt wurde mit Äther isoliert und mittels wäßrigen Methanols
gereinigt. Es ergab sich 17a-Acetoxy-6-formyl-3-methoxy-16-methylenpregna-3,5-dien-20-on
mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 205°C;
und 321 mt.. Beispiel 9 Herstellung von 6-Formyl-3-methoxy-16-methylpregna-3,5,16-trieQ-20-on
5 g I6-Methyl-16-dehydroprogesteron wurden in einer Mischung von Methylorthoformiat
(5 ml) und Dioxan (40 ml) gelöst, und es wurde ein Tropfen konzentrierter Schwefelsäure
hinzugegeben. Nach 20 Minuten, während welcher Zeit die Mischung bei Zimmertemperatur
gelegentlich geschwenkt wurde, wurde Pyridin (3 ml) hinzugegeben und das Ganze in
Wasser gelöst, gefiltert und der trockene feste Körper aus Aceton mit einem Tropfen
Pyridin rekristallisiert, so daß sich der entsprechende Enolmethyläther (3,5 g),
Schmelzpunkt 160 bis 164°C, ergab.
-
DimethyIformamid (6,1 ml) in Athylendichlorid (21 ml) wurde auf 0°C
gekühlt und umgerührt. Dann wurden 40 ml einer 10%igen w/v-Lösung aus Phosgen in
Athylendichlorid tropfenweise während 30 Minuten hinzugegeben. Nach weiterem 10minütigem
Umrühren wurden 5,53 g des vorgenannten Enoläfihers in Suspension in 50 ml Athylendichiorid
auf einmal hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt
und 24 Stunden stehengelassen. Die dunkelrote Lösung wurde dann in eine Lösung aus
8 g Natriumacetat, 15 ml Wasser und 60 ml Methanol gegossen und geschüttelt; Wasser
wurde hinzugegeben und das Ganze im Äther extrahiert. Die kombinierten Extrakte
wurden mit Wasser, Natriumbicarbonat und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet
und verdampft.
-
Das restliche ül wurde durch eine kurze Kolonne aus Tonerde in Benzol
haufengelassen, die gelben Fraktionen vereinigt und abgedampft, so daß sich ein
01 ergab, das sich bei Zerreiben mit Heran verfestigte. Der Festkörper wurde
aus Benzol-Hexan rekristallisiert, und es ergab sich das reine 6-Formylderivat mit
einem Schmelzpunkt von 76 bis 80°C; yx = 1588, 1618 und 1649 cm-';
{@ = 14115) und 244 mi. (e = 11315).
Beispiel 10
Herstellung von
17ß-Acetoxy-6-formyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien
Eine Lösung von Dimethylformanüd (16g, 0,22M01) in Athylendichlorid (130m1, wasserfrei)
wurde auf 0°C abgekühlt und gerührt, während Phosgen (il g, 0,l1 Mol) in 10%iger
Lösung in Athyieadichlorid) während einer halben Stunde zugegeben wurde. Ein weißer
Niederschlag bildete sich. Nach weiterem iüminütigem Umrühren wurde aufeinmai 17ß-Acetoxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien
(34,4 g, 0,1 Mol) in Athylendichlorid (160m1), das Pyridin (0,1 ml) enthielt, hinzugegen.
Die Mischung wurde gerührt, und man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen.
Es entwickelte sich schnell eine tiefrote Farbe. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt,
während der der Komplex sich löste. Die Mischung wurde dann in eine Lösung aus Natriumacetat
(25 g, wasserfrei) in Wasser (25 ml) und Methanol (150 ml) gegossen, 10 Minuten
umgerührt, in Wasser gelöst und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Äther wurde
mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen; er wurde getrocknet (Natriumsulfat),
mit Tierkohle gerührt, gefiltert und die Lösungsmittel unter Vakuum beseitigt. Der
Rückstand wurde mit etwas Aceton behandelt, das
unter Vakuum beseitigt
wurde, um äthylendichlorid zu eliminieren. Der Rückstand wurde mit Aceton-Hexan
gereinigt, nachfolgend mit Methanol. Es ergab sich 17ß-Acetoxy-6-formyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien,
blättchenförmig; Schmelzpunkt 159 bis 162°C;
mt. (e = 14 930) und 220 m#L (e = 10 240); y"aax (in CH2C12) = 1726, 1651, 1616
und 1581 cm-';
(c 0,86 in Dioxan). Beispiel 11 Herstellung von 17ß-Acetoxy-6-formyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien
Eine Lösung von frisch destilliertem Phosphoroxychlorid (20 g) in wasserfreiem Athylendichlorid
(80 ml) wurde tropfenweise einer gerührten Lösung aus Dimethylformanlid (20 ml)
in Äthylendichlorid (80 ml), die in Eis gekühlt war, zugegeben. 17ß-Acetoxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien
(20 g) wurde der Lösung zugegeben, die gerührt wurde und die man sich dann 2 Stunden
auf Zimmertemperatur erwärmen ließ- Die Mischung wurde in Wasser (60 ml) und Methanol
(120 ml), das Natriumacetat (60 g) enthielt, gegossen, 20 Minuten gerührt, dann
in Wasser (600 ml) gelöst und das Produkt mit Äther extrahiert, der mit Wasser,
einer Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen wurde; .es wurde
getrocknet (Natriumsulfat), mit Tierkohle gerührt, gefiltert, und dann wurden die
Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Aceton-Hexan
gereinigt. Es ergab sich das 6-Formylderivat; Schmelzpunkt 159 bis 162°C. Beispiel
12 Herstellung von 17a-Acetoxy-6-formyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on
17a-Acetoxy-3-methoxypregna-3,5-dien -20-on [Schmelzpunkt 175 bis 180°C;
(c 1,0 in Dioxan), hergestellt aus 17a-Acetoxyprogesteron und Trimethylorthoformiat
in Dioxan, mit Schwefelsäure als Katalysator, gereinigt mit Aceton-Hexan oder Chloroform--Athanol
-1- 1% Pyridin] (18,5 g) in Athylendichlorid (150m1) wurde dem bei 0°C hergestellten
Komplex aus Dimethylformamid (18 ml) in Äthylendichlorid (65 ml) und Phosgen (12,5
g) in Äthylendichlorid (120 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde gerührt, und man
ließ sie sich auf Zimmertemperatur 3 Stunden erwärmen. Der resultierende Komplex
wurde 10 Minuten in wäßrigem Methanol (150 ml, 90%), das Natriumacetat (25 g) enthielt,
hydrolysiert. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, dermit WasserundNatriumcarbonatlösung
gewaschen war, getrocknet (Natriumsulfat), entfärbt (Tierkohle) und das Lösungsmittel
entfernt. Das 6-Formylderivat, das mit Aceton-Hexan und dann mit Äthanol gereinigt
wurde, bildete Prismen; Schmelzpunkt 218 bis 223°C;
(c 1,06 in CHC13);
bis 220 m#t (e = 10 570) und 321 m#t (e = 15 380); y,ndx (in CH2C12) = 1729, 1714,
1651, 1612 und 1581 cm-'.
-
Beispiel 13
Herstellung von 21-Acetoxy-3-äthoxy-6-formyl-17a-hydroxypregna-3,5-dien-11,20-dion
Cortisonacetat-3-enoläthyläther (5 g) in Äthylendichlorid (160 ml), das einen Tropfen
Pyridin enthielt, wurde dem bei 0°C aus Dimethylformamid (5,5 ml) in äthylendichlorid
(20 ml) und Phosgen (3,5 g) in Äthylendichlorid (35 ml) hergestellten Komplex hinzugegeben.
Nach 2stündigem Umrühren, während welcher Zeit man die Mischung sich auf Zimmertemperatur
erwärmen ließ, bildete sich ein orangeroter Niederschlag. Die Mischung wurde in
Methanol (100 ml), das Natriumacetat enthielt (10 g), gegossen und 1/2 Stunde gerührt;
dann wurden Äther und Wasser hinzugegeben, und der Äther wurde mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung
und wieder Wasser gewaschen und filtriert. Die Waschwässer wurden mit Äther reextrahiert.
Die kombinierten ätherischen Lösungen wurden getrocknet (Natriumsulfat), mit Tierkohle
gerührt, gefiltert und die Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der
Rückstand wurde aus wäßrigem Methanol gereinigt und ergab das 6-Formylderivat in
fahlgelben Blättchen; Schmelzpunkt 194 bis 197°C;
(c 0,98 in CHC13);
bis 218 mp. (e = 11320) und 320 mp. (e = 14 860); ymax (in Nujol) = 3528,
3358, 1723, 1702, 1645, 1607 und 1572 cm-'. Beispiel 14 Herstellung von 3-Methoxy-17a-hydroxy-6-formyl-16-methylenpregna-3,5-dien-20-on
16a,17a-Epoxy-16ß-methylprogesteron (5g), Dioxan (50 ml) und Methylorthoformiat
(5 ml) wurden mit p-Toluolsulfonsäure (150 mg) behandelt und und 1 Stunde bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Dann wurde Pyridin (0,5 ml) hinzugefügt und die Lösung in Eiswasser
gegossen. Filtration und Kristallisation des resultierenden Festkörpers aus Methylenehlorid-Methanol
ergab 3-Methoxy-16a,17aepoxy-16ß-methylpregna-3,5-dien-20-on; Schmelzpunkt 128 bis
130°C; [a]" = -71° (CHC13).
Einer Suspensio>? des Phosgen-Dimethylformamid-Komplexes.
hergestellt aus Dimethylformamid (3.2 g. 0.044 Mol) und Phosgen (2.18g, 0,022 Mol)
in Äthylendichlorid (15m1), wurde eine Lösung des vorgenannten Enoläthers (3,56
g, 0,01 Mol) in Äthylendichlorid (20 ml) bei 0'C hinzugegeben, und die Reaktionsmischung
ließ man sich dann auf Zin?irertemperat@,r er@=@-ätmen. IJl-ich einer Stunde wurde
eire Lösing aus entwässertem Natriumacetat (6g) in Wasser (10m1) und Methanol (40m1)
hinzugegeben und die Mischung weitere 15 Minuten gerührt. Es wurde noch mehr Wasser
hinzugegeben und das Produkt mit Äther isoliert. Kristallisation aus ACet--?l-Hexan
ergab 3-Methoxy-17,z-hydroxy-6-fornwl-I6--methvlenpregna-3,5-dien-20-on; Schmelzpunkt
199 bis 201C': [nlr _ --276°C. Beispiel IS Herstellung von 1 7n-Acetoxy-6-formyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien
Die Verwendung von Phosphorpentachlorid bei der Herstellung von 6-Formylderivaten
ist in folgendem Beispiel dargestellt Einer Lösung von Dimethylformamid (3,18 g,
3.3 ml) in Äthylendichlorid (12 ml) wurde langsam unter Rühren bei 0°C eine Suspension
von Phosphorpentachlorid (4,0 g) in Äthylendichlorid (40 ml) hinzugegeben. Als die
Zugabe beendet war (etwa nach 10 Minuten), wurde die Reaktionsmischung weitere 10
Minuten gerührt, und dann wurde eine Aufschlämmung des 3-Methylenoläthers des Testosteronacetats
(2,6 g) in Äthylendichlorid (8 ml) hinzugegeben. Eine rote Farbe entwickelte sich
langsam. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden gerührt und dann mit einer Lösung
von Natriumacetat (4.5 g) in Wasser (8 ml) und Metbanol (35 ml) hydrolysiert.
Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt, und dann wurde mehr Wasser hinzugefügt. Das
organische Material wurde mit Äther extrahiert, der Äther mit Wasser, Na tritimbicarbonatlösung
und wieder Wasser gewaschen, und die Mischung über Calciumchlorid getrocknet. Die
Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand mit Methanol verrieben. Es ergab
sich das 6-Formylderivat. Schmelzpunkt 160 bis 163°C. nach Kristallisation aus Aceton-Hexan.
Der Schmelzpunkt wurde durch Zugabe einer Probe, die nach dem Beispiel 10 hergestellt
war, nicht herabgesenkt.
-
Beispiel 16
Der 3-Enolmethyläther des Testosteronacetats wurde
in das 6-Formylderivat umgewandelt durch a) Behandlung einer Suspension des Steroids
in Äthyldichlorid und Dimethylformamid bei 0'C mit einer Lösung aus Phosgen in Athylendichlorid.
-
b) Behandlung einer Suspension des Steroids in Dimethylformamid mit
Phosphoroxychlorid bei 0-c# c) Verwendung von 1,1 Molanteilen von Phosgen und Dimethylformamid
und 1,0 Molanteil des Steroids, d) Behandlung einer Suspension des Steroids in Dimethylformamid
und Athylendichlorid mit Phosphoroxychlorid bei 0"C. In allen Fällen wurden die
Mischungen 2 bis 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und wie im Beispiel
10 aufgearbeitet.
-
Beispiel 17
6-Formylierung von 1713-Acetoxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien
wurde wie nach dem Beispiel 10 ausgeführt. wobei die folgenden Formamidc an Stelle
des Dimethylforrnamids verwendet wurden N,N-Diäthylformamid. N-Äthyl-N-phenylformamid.
N-Formyl-piperidin. N-Formyl-morpholin.
-
In allen Fällen ergab sich das 6-Formylderivat mit dem Schmelzpunkt
von 159 bis 161'C,
Beispiel 18 Herstellung von 21-Acetoxy-l7(t-hydroxy-3-methoxy-6-formylpregiia-3,5,9(11)-trien-20-on
a) 21 - Acetoxy - 17a - rydroxy - 3 - methoxypregna-3,5.9(I1)-trien-20-on wurde
aus 21-Acetoxy-l7«-hydroxypregna-4,9(11)-dien-3 20-dion (10 g). Trimethylorthoformiat
(i2 ml) lind p--1'oluolsulfonsäure (0,6 g) in Tetrahydrofuran (120 ml) hergestellt
durch 1stündiges Erhitzen auf 45'C, unter Zugabe von Pyridin (2m1). Das Produkt
wurde mit Wasser (21) gefüllt und mit wäßrigem Methanol gereinigt. Es ergaben sich
Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 166°C;
(c 0,89 in Dioxan); im", = 240 bis 241 m#t (F = 19 700).
-
b) 21 - Acetoxy - 17R - hydroxy - 3 - methoxypregna-3,5,9(11)-trien-20-on,
wie oben beschrieben hergestellt (8 g), wurde in Äthylendichlorid (80 ml), das einen
Tropfen Pyridin enthielt, gelöst und die Lösung dem aus Dimethylformamid (6 ml)
in Athylendichlorid (30 ml) und Phosgen (3,5 g) in Äthylendichlorid (35 ml) bei
O' C hergestellten Reagenz zugegeben. Nach 1stündigem Rühren wurde Natriumacetat
(6 g) in Methanol (90 ml) zugegeben und das Rühren 10 Minuten fortgesetzt.
Das Produkt (isoliert wie im Beispiel 13) wurde aus wäßrigem Methanol gereinigt.
Es ergab sich das 6-Formylderivat, weiche Nadeln: Schmelzpunkt 180 bis 184°C:
(c 1,42 in Chloroform); im", = 219 bis 220m. (t = 12 100) und 322 mU (F --- 15 400).
-
Beispiel 19 Herstellung von 3-Methoxy-6-formyl-17a,21-methoxymethylendioxypregna-3,5-dien-11.20-dion
3-Methoxy-17a,21-methoxymethylendioxypregna-3,5-dien-11,20-dion wurde aus Cortison
(10 g). Trimethylorthoformiat
(20 mi), p - Toluolsulfonsäure (0,5
g) und Benzol (400 ml) hergestellt durch langsames Destillieren der Lösung während
einer halben Stunde, Zugabe von Pyridin (5 ml), Waschen mit Wasser, Abdampfen des
Lösungsmittels und Reinigung aus Äthanol. Es wurden Prismen gewonnen; Schmelzpunkt
147 bis 152°C;
(c 0,51 in CHC13). Die letztgenannte Verbindung (1 g) in ÄthylendichIorid (20 ml)
wurde dem bei 0°C aus Phosgen (0,3 g) in Athylendichlorid (3 ml) und Dimethylfonnamid
(0,8 ml) in Äthylendichlorid (5 ml) hergestellten Komplex hinzugegeben. Nach 1 stündigem
Umrühren bei Zimmertemperatur wurde Natriumacetat (1 g) in Methanol (20 ml) hinzugefügt
und weitere 10 Minuten gerührt. Äther und Wasser wurden dazugegeben, und die organische
Schicht wurde gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und die Lösungsmittel entfernt.
Nach einer Reinigung aus wäßrigem Methanol ergab sich das 6-Formylderivat, nadelförmig;
Schmelzpunkt 185 bis 190°C; Amax = 219 m#t (e = 11560) und 322 mt.
(a = 14 050) mit folgender Struktur:
Beispiel 20 Herstellung von I7ß-Acetoxy-17a-methyl-3-methoxy-6-formylandrosta-3.5-dien
a) Schwefelsäure (0,12 ml) wurde einer Lösung aus 17a - Methyltestosteronacetat
(M i e s c h e r und K I a r e r , Helv. Chim. Acta, 1939, 22, 962) (10 g) in einer
Mischung von trockenem Dioxan (100 ml), Methylorthoformiat (10m1) und Methanol (1
ml) zugegeben. Nach 25 Minuten bei Zimmertemperatur wurde Pyridin (0,6 ml) zugegeben
und danach ein großes Volumen (etwa 11) Wasser. Die sich oben absetzende
wäßrige Schicht wurde abdekantiert und die restliche gummiartige Substanz aus Methanol,
das eine Spur Pyridin enthielt, kristallisiert. Es ergab sich der 3-Enolmethyläther,
flache Nadeln; Schmelzpunkt 112 bis 114°C;
(c 0,87 in Chloroform); (e = 18 785).
-
b) Eine umgerührte
Mischung aus Dimethylformamid (8,5 ml) und Athylendichlorid (30 ml) wurde bei 0°C
mit Phosgen (5,5 g) in Äthylendichlorid (55 ml) behandelt, das tropfenweise während
15 Minuten zugegeben wurde. 10 Minuten später wurde eine Lösung des vorgenannten
Enoläthers (7,5 g) in Äthylendichlorid (37,5 ml) hinzugefügt und die Mischung 2
Stunden bei Zimmertemperatur umgerührt. Nach Hydrolyse mit wäßrigem Methanol-Natriumacetat
wurde das Produkt aus Äther isoliert und aus Methanol gereinigt. 17ß-Acetoxy 6-formyl-3-methoxy-17a-methylandrosta-3,5-dien
bildete Prismen; Schmelzpunkt 118 bis 123°C;
_ (c 0,84 in Dioxan);
(E = 10 550) und 322 mp. (E = 15 690; = 1740, 1660, 1620
und 1580 cm-1. Beispiel 21 Herstellung von 17a-Acetoxy-6-formyl-3-methoxy-16a-methylpregna-3,5-dien-20-on
17a-Aretoxy-16a-methylpregn-4-en-3,20-dion (3 g) wurde in Dioxan (18 ml) aufgelöst
und mit Methylorthoformiat (3,2 ml), Methanol (0,1 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,3
g) 30 Minuten bei Zimmertemperatur behandelt. Das Produkt wurde durch Zugabe von
Pyridin und Wasser niedergeschlagen und aus Methanol, das einige Tropfen Pyridin
enthielt, kristalliert. Es ergab sich 17a-Acetoxy-3-methoxy-I6a-methylpregna-3,5-dien-20-on,
plattenförmig; Schmelzpunkt 198 bis 200°C;
(8 = I9 545).
-
Phosgen in Äthylendichlorid (9,5 ml einer l0o/oigen w/v-Lösung) wurde
tropfenweise unter Umrühren zu Dimethylformamid (1,25 ml) in Äthylendichlorid (5
ml), das in einem Eisbad gekühlt war, zugegeben. 17a-Acetoxy-3-methoxy-16a-methylpregna-3,5-dien-20-on
(3,3 g) in Äthylendichlorid (20 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung umgerührt.
Die Temperatur ließ man spontan ansteigen. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung
in eine wäßrigmethanolische Natriumacetatlösung gegossen und das Produkt mit Äther
isoliert. 17a-Acetoxy-6-formyl-3-methoxy-16a-methylpregna-3,5-dien-20-on kristallisierte
aus Methanol, stangenförmig; Schmelzpunkt 211 bis 214°C;
und 321 mt.. Beispiel 22 6-Fonnyl-cortison-17a,21-diacetat-3-methylenoläther
a) Cortison-17a,21-diacetat-3-methylenoläther Cortisoh-17a,21-diacetat (5,7 g) wurde
in Dioxan (45 ml) und Trimethylorthoformiat (7 ml) gelöst und konzentrierte Schwefelsäure
(f'unf Tropfen) hinzugegeben (unter Umrühren). Nach 20minütigem Rühren wurde die
Säure mit Pyridin neutralisiert und die Lösung mit Wasser verdünnt. Filtration und
Rekristallisation aus feuchtem Methanol, das eine Spur Pyridin enthielt, ergab den
Enoläther; Schmelzpunkt 160 bis 163°C;
(c 0,888 in Dioxan).
-
b) Eine Lösung von Cortison-17a,21-diacetat-3-methylenoIäther (5,4
g) in Äthylendichlorid (40 ml, das eine Spur Pyridin enthielt) wurde zu dem aus
Dimethylformamid (8,5 ml in 20 ml Athylendichlorid) und Phosgen (20 ml einer IOo/oigen
w/v-Lösung in Athylendichlorid) hergestellten Reagenz gegeben. Nach 4stündigem Rühren
wurde die Mischung in Methanol (60 mn, das Wasser (16 ml) und Natriumacetat (10,0
g) enthielt, gegossen, geschüttelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte
wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft und der Rückstand
aus feuchtem Methanol rekristallisiert. Es ergab sich das Produkt mit dem Schmelzpunkt
198 bis 200°C, ansteigend auf 203
| bis 206°C; (c 0;963 in CHCl3) nach |
| weiterer Reinigung aus Methanol. |
| Beispiel 23 |
| 21-Acetoxy-6-formyl-1 Iß-formyloxy 17a hydroxy- |
| 3-methoxypregna-3,5-dien-20-on |
| Der vorgenannte Enoläther (3,5 g) wurde in der |
| gewöhnlichen Art mit dem aus Phosgen (4 g) und |
| Dimethylformamid (5 ml) in Methylendichlorid her- |
| gestellten Komplex behandelt. Das Produkt war eine |
| gummiartige Substanz und wurde an Tonerde (150 g) |
| chromatographiert. Aufwaschung mit Benzol ergab |
| 6-Formyl-3-methoxy-16a,17a-cyclomethylenpregna- |
| 3,5 - dien - 20 - on, prismenförnnig, aus Methanol; |
| Schmelzpunkt 205 bis 207°C; [a]. = -53° (c 0,85 |
| in Dioxan); bis 215 m#t (E = 12 600) |
| und 321 m[. (e = 15 400). |
Beispiel
25
Hydrocortison-21-acetat-1 Iß-formiat (J. A. C. S.,
1955,
77, 3564) (25 g) in Diäthylendioxyd (500 ml) wurde mit Methylorthoformiat (25 ml)
und p-Toluol- 2 sulfonsäure (2,5 g) 45 Minuten bei Zimmertemperatur behandelt. Uberschüssiges
Pyridin wurde hinzugegeben und das Produkt mit Äther isoliert. Kristallisation aus
Methanol, das Pyridin enthielt, ergab 21-Acetoxy-llß-formyloxy-17a-hydroxy-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on;
Schmelzpunkt
185 bis 187°C; [a]D = -r8° (c
1,00 in Dioxan),
ml (£ = 19 470).
-
Der vorgenannte Enoläther (3,7 g) in Methylendichlorid (50 ml) wurde
dem Komplex zugegeben, ; der mittels Durchlaufen einer Lösung aus Phosgen (4 g)
(1001o Lösung in Methylendichlorid) in Dimethylformamid (5 ml) bei
O' C hergestellt
war. Dann wurde 12 Stunden gerührt und der Mischung gestattet, sich auf Zimmertemperatur
zu erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde in wäßriges Natriumacetat gegossen und
das Produkt mit Äther isoliert. Kristallisation aus Methanol ergab 21-Acetoxy-6-formyl-
i Iß-formyloxy-17a-hydroxy-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on; Schmelzpunkt. 210 bis
212°C;
(c 1,033 in Dioxan);
(e =
11,010) und 323 m#t (e = 15 900). Beispiel 24 6-Formyl-3-methoxy-16a,17a-cyclomethylenpregna-3,5-dien-20-on
16a, 17a - Cyclomethylenpregna - 4 - en - 3,20 - dion (J. A. C. S., 1951, 73, 2383)
(7 g) in Dioxan (35 ml) wurde bei Zimmertemperatur mit Methylorthoformiat (7 ml)
und p-Toluolsulfonsäure (0,7 g) gerührt. Nach 15 Minuten kristallisierte das Produkt
aus. Pyridin wurde hinzugefügt, ebenso wie Wasser, und das Produkt durch Filtration
gesammelt. Kristallisation aus Methanol, das Pyridin enthielt, ergab 3 -Methoxy-16a,17a-cyclomethylenpregna
-3,5-dien-20-on; Schmelzpunkt 201 bis 202°C;
(c 1,04 in Dioxan);
(e = 19 680). 21-Acetoxy-6-fonnyl-17a-hydroxy-3-methoxypregna-3,5-dien-11,20-dion
Das Vilsmeier-Reagenz wurde bei 0°C aus Dimethylformanüd (25 ml) in wasserfreiem
Methylenchlorid (50m1) und Phosgen (16g) in Methylenchlorid (160m1) hergestellt.
Cortisonacetat-3-enolmethyläther (25 g) in Methylenchlorid (250 ml), das Pyridin
enthielt (0,5 ml), wurde hinzugefügt und die Mischung 2 Stunden gerührt, bis sich
ein orangeroter Niederschlag abtrennte. Natriumacetat (30 g) in Wasser (100 ml)
und Methanol (100 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung 20 Minuten gerührt, darauf
mit Wasser und Äther verdünnt (600 ml). Die organische Schicht wurde mit Wasser
gewaschen, bis das Waschmaterial farblos war, getrocknet (Na2S04), mit entfärbender
Tierkohle umgerührt, gefiltert und die Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt.
Das von wäßrigem Methanol, gereinigte Produkt ergab 2i-Acetoxy-6-formyl-17a-hydroxy-3-methoxypregna-3,5-dien-i
1,20dion, blättchenförmig; Schmelzpunkt 200 bis 204°C;
(c 0,97 in Chloroform); 1m." = 218 (e = 10 890) und 322 m#t (e = 14 980); y..x (in
CH2C6) =
1750, 1731, 1705,
1655 und 1583 crn-1.
| Beispiel 26 |
| 6-Formylcortison-17,21-acetonid-3-enoimethyläther |
Cortison (15 g), Dimethylformamid (30 ml), 2,2-Dimethoxypropan (120m1) und p-Toluolsulfonsäure
(75 mg) wurden unter langsamem Destillieren 6 Stunden erhitzt, währenddessen 40
ml Destillat gesammelt wurden. Die Mischung wurde abgekühlt auf 25 bis 30°C und
mit Methylorthoformiat (15 ml) und Methanol (5 ml) 10 Minuten behandelt; dann wurde
Pyridin (2 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter verringertem Druck auf ein'
Volumen von 45 ml destilliert, dann wurde Wasser hinzugefügt, bis die Kristallisation
begann. Reinigung aus Äthanol und l%Pyridin ergabCortison-17,21-acetonid-3-enolmethyläther,
prismenförmig; Schmelzpunkt
188 bis 196°C;
(c 0,83 in Dioxan); A.ax = 238 m#t (e = 20 190) in Äthanol.
Die
Formylierung gemäß Beispiel 44 ergab das 6-Formylderivat, Nadeln aus Methylenchlorid-Methanol;
Schmelzpunkt 195 bis 199'C;
-40° (c 0,90 in Chloroform); Amax = 219 (a = 12 830) und 320 m#t (er = 15 220) in
Äthanol; ymax (in CH2C12) = 1719, 1703, 1654, 1613 und 1583 cm-'.
-
Beispiel 27
21-Acetoxy-6-formyl-3-methoxypregna-3,5,17(20)-trien-11-on
21-Acetoxy-3-methoxypregna-3,5,17(20)-trien-11-on wurde aus 21-Acetoxypregna-4,17(20)-dien-3,11-dion
(H o g g et a1., J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 4436) durch Reaktion mit Methylorthoformiat
und p-Toluolsulfonsäure in Dioxan hergestellt. Die 3-Methoxyverbindung. trennte
sich in wäßrigem Methanol nadelförmig ab; Schmelzpunkt 141 bis 145°C; 6-Formylierung
mit dem Verfahren nach Beispiel 25
(c 0,78 in Dioxan). ergab das 6-Formylderivat, solvatisierte Prismen aus wäßrigem
Methanol; Schmelzpunkt 80 bis 91°C; = unter 220 und 320 m#t (s = 14 000).
(c 0,98 in Chloroform); Am"" Beispiel 28
6-ForTnyl-16a,17a-epoxy-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on
16a,17a-Epoxyprogesteron wurde mit Methylorthoformiat und p-Toluolsulfonsäure in
Dioxan behandelt und ergab den 3-Enohnethyläther; Schmelzpunkt 194 bis 195°C (aus
Methanol).
-
Der Enoläther (20g) wurde dem aus Dimethylformamid (20m1) und Phosgen
(10g) in Methylenchlorid (200 ml) hergestellten Komplex hinzugefügt. Nach einer
Stunde wurde Natriumacetat (20 g) in Wasser (200 ml) hinzugegeben, die Mischung
20 Minuten gerührt, Äther (400 ml) hinzugegeben und die organische Schicht gewaschen,
bis die gewaschenen Substanzen farblos waren, getrocknet (Na2S04) und die Lösungsmittel.
bei 30 bis 35'C unter verringertem Druck entfernt. Kaliumhydroxyd (5 g) in
Methanol (100 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung 1/2 Stunde gerührt, um alles
16,17-Chlorhydrin in das Epoxid zurückzuverwandeln. Dann wurden Wasser und Äther
zugegeben, die Ätherschicht gewaschen, getrocknet und abgedampft und der Rest von
Äthanol gereinigt. Es ergab sich 6-Formyl-16a,17a-epoxy-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on
in Prismen; Schmelzpunkt 173 bis .176°C;
_ -88° (c 0,93 in Dioxan); Amax = 216,5 m#t (e = 12 080) und 320 m#t (e = 16 635)
in Äthanol. Beispiel 29
21-Acetoxy-6-formyl-1 lß,17a-dihydroxy-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on
Hydrocortisonacetat (20 g), wasserfreies Methanol (40 ml) Methylorthoformiat (40
ml), Tetrahydrofuran (200 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,4 g) werden zusammen bei
28 bis 30°C gerührt, bis sich eine klare Lösung ergab (1 Stunde). Pyridin (2 ml)
wurde dazugegeben und die Mischung in Äther und Wasser gegossen. Die Ätherschicht
wurde gewaschen und die Lösungsmittel bei 100'C/0,5 mm entfernt. -Die restliche
gummiartige Substanz wurde aus wäßrigem Methanol + 1% Pyridin gereinigt. Es ergab
sich Hydrocortisonacetat - 3 - enolmethyläther, prismenförmig; Schmelzpunkt 170
bis 180°C;
(c 1,11 in Dioxan); Amax = 239,5 m#t (e = 19 540); ymax = 1751, 1731,
1658 und 1630 cm-' (in CH2C12). Der Enoläther (5 g) wurde dem Reagenz hinzugefügt,
das bei 0°C durch Zugabe von Phosgen (2,5 g) in Methylenchlorid (25 ml) zu Dimethylformamid
(4 ml) in Methylenchlorid (20 ml) hergestellt war. Nach 1/2stündigem Rühren bei
0°C wurde die Lösung in Wasser, welches Natriumacetat (5 g) enthielt, gegossen und
10 Minuten gerührt. Dann wurde das Produkt mit Äther extrahiert. Die Athanollösung
wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04), und-die Lösungsmittel wurden entfernt.
Der Rest wurde in Methylenchlorid auf Kieselsäure (100 g) chromatographiert. Eine
Aufschlämmung mit Methylenchlorid + 2% Aceton und Kristallisation des Produktes
aus Aceton-Hexan ergab 21- Acetoxy - 6 - formyl -11 ß,17a - dihydroxy-3-methoxypregna-3,5-dien-20-ori;
Schmelzpunkt 206 bis 209°C;
(c 0,77 in Dioxan); Amax = 218 m#t (e = 10 630) und 322,5 m#t (e = 15 090);
ymax = 1750, 1718, 1652, 1614 und 1585 cm-' (in CH2C@).
-
Die folgenden 3-Enoläther von 6-Formyl-3-oxo-44-steroiden wurden ebenfalls
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt. Sie sind nachstehend aufgeführt:
| Ausgangsmaterial 6-Formylderivate |
| 17ß-Acetoxy-3-benzyloxyandrosta-3,5-dien 17ß-Acetoxy-3-benzyloxy-6-formylandrosta-3,5-dien; |
| Schmelzpunkt 199 bis 201'C; [a] ö5 = 143' (c 1,18 |
| in CHC13); A m X°OH = 322 mp. (e = 16 285) |
| Fortsetzung |
| Ausgangsmaterial 6-Formylderivate |
| 17a-Acetoxy-16-äthyliden-3-methoxypregna-3,5-dien- 17a-Acetoxy-16-äthyliden-6-formyl-3-methoxypregna- |
| 20-on; Schmelzpunkt 205 bis 208°C; [a] 21 = -231
° 3,5-dien-20-on; Schmelzpunkt 203 bis 204°C; |
| (c 0,7 in CHC13) [a]D = -255° (c 0,7 in CHCI3); j mäx50H
= 213 m#L |
| [flach] (,- = 11750) und 320 mi. (E = 15 290) |
| 3-Äthylenoläther des Pregna-4,17(20)-dien-3-on- 3-Äthylenoläther
des 6-Formylpregna-4,17(20)-dien- |
| 21-säure-äthylesters (Pate 1, P e t r o w , R o y e r 3-on-21-säure-äthylesters
; @max = 222 bis 223 m#t |
| und S t u a r t - W e b b , J. C. S., 1952, 161) (s
= 26 565) und 323 m#L (,- = 14 750) (in A.thanol); |
| ymax (in CCl4) = 1715, 1662 und 1619 cm-' |
| 21-Acetoxy-17a-hydroxy-3,3-äthylendioxypregn- 21-Acetoxy-6-formyl-17a-hydroxy-3-(2'-hydroxy- |
| 5-en-11,20-dion äthoxy) - pregna - 3,5 -dien -11,20 - dion
; Schmelz- |
| punkt 146 bis 150°C;Amax = 219 ml. (s = 10 300) |
| und 321 m#i (E = 13 900); [a]D = -2° (c 0,41
in |
| Dioxan) |
| 3 -Äthoxy-17ß-propionoxy-17a-(prop-1'-ynyl)-an- 3 - Äthoxy
- 6 - formyl -17ß - propionoxy -17a - (prop- |
| drosta-3,5-dien; Schmelzpunkt 106 bis 107°C; 1'-yny1)-androsta-3,5-dien;
y Najo1 = 1730, 1650, |
| [a] D = -192° (c 103 in Chloroform), hergestellt 1620
und 1580 cm-' Max |
| aus 17ß-Hydroxy-17a-(prop-l'-ynyl)-androst-4-en- |
| 3-on (Barton-Burn, Cooley, Ellis |
| und P e t r o w , J. C. S., 1959, 1957) |
| 3-Methoxy-21-methylpregna-3,5-dien-20-on, her- 6-Formyl-3-methoxy-21-methylpregna-3,5-dien-20-on; |
| gestellt aus 21-Methylprogesteron (Helv. Chim. @m @'OH=
219 bis 221 und 318 bis 321 m@. |
| Acta, 1940, 23, 1371) |
| 17ß-Hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien, Schmelz- 17ß-Hydroxy-3-methoxy-6-formylandrosta-3,5-dien; |
| punkt 125 bis 127°C; [a]ö = -128° (c 0,93 in Schmelzpunkt
105 bis 110°C; [a]D = -144°(c1,28 |
| Dioxan); J,m @.OH = 240 m@, (E = 17 540) in CHC13);
imax = 220 mi. (E = 10 050) und |
| 322 m#t (E = 15 100) |
| 3-Äthoxy-17ß-propionoxy-17a-vinylandrosta-3,5-dien; 3-Äthoxy-6-formyl-17ß-propionoxy-17a-vinylan- |
| Schmelzpunkt 103 bis 104°C; [a] D = -96° (c 0,95 drosta-3,5-dien;
ym.x°1 = 1730, 1650, 1620 und |
| in Chloroform), hergestellt aus 17a-Vinyltesto- 1580 cm-' |
| steron |
| 20ß-Acetoxy-3-äthoxypregna-3,5-dien ; Schmelzpunkt 20ß - Acetoxy
- 3 - äthoxy - 6 - formylpregna - 3,5 - dien; |
| 126 bis 129°C; [a]ä5 = -80,6° (c 1,08 in Dioxan), Schmelzpunkt
185 bis 189°C; [a]D = -61° (c 0,97 |
| ä sOH = 241 mp. (a = 19 990) in Chloroform); A mäfx OH = 222
bis 223 m#t |
| (E = 10 820) und 322 m#t (E = 13,520) |
| 20-Hydroxy-3-methoxypregn-3,5-dien -18-säure- 6-Formyl-20-hydroxy-3-methoxypregna-3,5-dien- |
| (18-20)-lacton; ymuX.1= 1750, 1660 und 1627 cm-1, 18-säure-(18-20)-lacton;
ymuXo1 = 1752, 1660, 1620 |
| hergestellt aus 20 - Hydroxy - 3 - oxopregn - 4 - en- und 1580
cm-' |
| 18-säure-(18-20)-lacton ( L-a b 1 e r und S o r m , |
| Chem. und Ind., 1960, 935) |
| 3-Methoxy-17ß-acetoxy-oestra-2,5(10)-dien (USA: 6-Formyl-3-methoxy-17ß-acetoxy-19-nor-androsta- |
| Patentschrift 2 846 452) 3,5-dien; Am"" = 219 und 321
m#L; y rt,axC1= = 173l, |
| 1651 und 1608 cm-'; ymax = 1242, 1211, 1165, |
| 1048 und 1029 cm-'; y mal- = 1739, 1659, 1614 und |
| 1386 cm-' |
| 19 - Nor - testosteron - acetat - 3 - äthyl - enoläther 6-Formyl-3-äthoxy-17ß-acetoxy-19-nor-androsta- |
| (A. E r c o 1 i und R. G a r d i , J. A. C. S., 1960, 3,5-dien;
Ämaz = 216 bis 221 und 320 m#t; |
| cHsc1, = 1730, 1651 und 1609 cm-1; yMax cs, = 1242, |
| 82, 746) ymax |
| 1212, 1191, 1166, 1047, 1027, 954, 908, 890, 762 |
| und 723 cm -1; y"''4= 1740, 1660, 1614, 1478, |
| 1454, 1386, 1375, 1363, 1322 und 1294 cm-1 |
| y.i |
| Fortsetzung |
| Ausgangsmaterial 6-Formyklerivate |
| 21-Benzyliden-3-äthoxy-16a,17a-isopropylidendioxy- 21-Benzyliden-3-äthoxy-6-formyl-16a,17a-isopro- |
| pregna-3,5-dien-20-on; Schmelzpunkt 183 bis pylidendioxypregna-3,5-dien-20-on;
Schmelzpunkt |
| 190°C; [a]ö = -75° (c l;01 in Dioxan); Amax 161 bis
165°C; @max = 223 bis 224 m@. (e = 18 790) |
| = 230 (a = 24 330), 240 (a = 20 760) und 297,5 mtc und 298
mp. (a = 23 l90); y m$,2c'° = 1719, 1675, |
| (a = 23 577); ymäz°' = 1675, l650, 1620, 1590 und 1603 und
1575 cm-1 |
| 1650 cm-', hergestellt aus 3-Äthoxy-16a,17a-iso- |
| propylidendioxypregna=3,5-dien-20-on (Beispiel 1) |
| 17a-Chloräthynyl-17ß-hydroxy-3-methoxyandrosta- 17a-Chloräthynyl-17ß-formoxy-6-formyl-3-methoxy- |
| 3,5-dien; Schmelzpunkt 87 bis 90°C; [a]-D5= -220° androsta-3,5-dien;
y mäX°' = 1740, 1660, 1620 und |
| (c 0,96 in Chloroform); @max = 240 mp. (log a 1580 cm-' |
| = 4,26), hergestellt aus 17a-Chloräthynyltesto- |
| steron |
| 16a - Cyano - 3 - methoxypregna - 3,5 - dien - 20 - on; 16a-Cyan-6-formyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on; |
| Schmelzpunkt 167 bis 169°C; [all' = -69° (c 1,08
y mazo' = 1730, 1060, 1625 und 1580 cm-1 |
| in Chloroform); Amax = 240 mi. (log a = 4,27), |
| hergestellt aus 16a-Cyanprogesteron ( M a z u r |
| und C e 11a , Tetrahedron, 1959, 7, 130) |
| ß-[3-Äthoxy-17ß-hydroxyandrosta-3,5-dien-17a-yl]- ß-[3-Äthoxy-6-formyl-17ß-hydroxyandrosta-3,5-dien- |
| propionsäurelacton; Schmelzpunkt 174 bis 176°C; 17a-yl]-propionsäurelacton;
Schmelzpunkt 199 bis |
| [a] ö = -17I° (c 1,14 in Chloroform); ymäX°' 201°C; ymäX°'=
1750, 1650, 1620 und 1590 cm-' |
| = 1760, 1660 und 1630 cm-1, hergestellt aus |
| ß-[3-Keto-17ß-hydroxyandrost-4-en-17a-yl]-pro- |
| pionsäurelacton (C e I 1 a, B r o w n und B u r t - |
| n e r , J. Org. Chem., 1959, 24, 743) |
| Testololacton-3-enolmethyläther; Schmelzpunkt 175 6
- Formyltestololacton - 3 - enolmethyläther; Amax |
| bis 183°C; [a] ö = -194° (c 0,82 in Dioxan), = 220 mp. (e =
10 090) und 320 mt, (s = 15 260) |
| hergestellt aus Testololacton in Äthanol |
| 11 a,17ß - Diacetoxy - 3 - methoxyandrosta -
3,5 - dien; 1 I a 17ß - Diacetoxy - 6 - formyl - 3 - methoxyandrosta- |
| Amax = 240 mp. (a = 20 280) in Äthanol, herge- 3,5 -
dien; Schmelzpunkt 196 bis 199°C; [a] ö |
| stellt aus I la,l7ß-Diacetoxyandrost-4-en-3-on = -231 ° (c
1,01 in Chloroform); Rmax = 219,5 m[. |
| (Bernstein et a1., J. Org. Chem., 1953, 18, (a = 10 420) und
319,5 m#t (a = 14460) in Äthanol; |
| 1166) ymax (in CH2Cl2) = 1727,1654, I619 und 1587 cm-' |
| 15a - Acetoxy - 3 - methoxypregna - 3,5 - dien - 20 - on; I5a-Acetoxy-6-formyl-3-methoxypregna-3,5-dien- |
| Schmelzpunkt 174 bis 176°C; [a]ö = +6° (c 0,92 20-on
X..., 219,5 m@. (e = 10 600) und 320 m@. |
| in Dioxan); Amax = 240 mp. (a = 20 250) in Ätha- (a
= 14 280) in Äthanol |
| nol, hergestellt aus - 15a - Hydroxyprogesteron |
| (G u b 1 e r und T a m m , Helv., 1958, 41, 301) |
| Testosteronacetat-3-enoläthyläther 17ß-Acetoxy-3-äthoxy-6-formylandrosta-3,5-dien; |
| Schmelzpunkt 101 bis 104°C; [a]ö5 = -l40° (c0,81 |
| in Chloroform); Am= = 220 bis 221 m#t (a = 10
710) |
| und 323 m#t (a = 15 890) in Äthanol |
| Testosteronacetat-3-enol-ß-äthoxyäthyläther 17ß-Acetoxy-3-(ß-äthoxyäthoxy)-6-formyl-androst- |
| 3,5-dien; Amax = 220 m#t (a = 10 500) und 320 m#t |
| (a = 14 120) in Äthanol |
| 3-Methoxypregna-3,5-dien-I 1,20-dion;Amax = 240m. 6 - Formyl-
3 - methoxypregna-3,5-dien -11,20- dion; |
| (E = 20 200) in Äthanol, hergestellt aus 11-Oxo-
imax = 219,5 m#t (a = 10 250) und 320,5 mp. |
| progesteron (e = 14 440) in Äthanol |
| 9a - Fluorhydrocortison - acetat - 3 - methylenoläther; 21-Acetoxy-9a-fluor-6-formyl-1
lß,17a-dihydroxy- |
| Amax = 241 m#t (e = 21000) in Äthanol, herge-
3-methoxypregna-3,5-dien-20-on; @.max = 221 m[. |
| stellt aus 9a-Fluorhydrocortison-acetat (s = 12 170) und 322
m#t (s = 13 750) in Äthanol |
| Fortsetzung |
| Ausgangsmaterial 6-Formylderivate |
| 3-Methoxy-9ß,10«-pregna-3,5-dien-20-on; ymäx°' 6-Formyl-3-methoxy-9ß,l0a-pregna-3,5-dien-20-on; |
| = 1710, 1660 und 1630 cm-;, hergestellt aus Y mäx l = 1712,
1665 und 1620 cm-' |
| 9ß,10a-Progesteron (Rec. Trav. Chim., 1950, 79, |
| 771) |
| 3-Benzyloxyandrosta-3,5-dien-17-on ,-. Schmelzpunkt 3 - Benzyloxy
- 6 - formylandrosta - 3,5 - dien -17 - an ; |
| 172 bis 176°C; [a] ö = -49° (c 0,8 in Dioxan) Schmelzpunkt
213 bis 216°C; [a] 2' = -96° (c 0,77 |
| in Chloroform); Amax = 213 mFL (e = 16 540) und |
| 322 m#L (e = 16 140) |