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Verfahren zur Herstellung von 21-Acyloxyderivaten von in 9,11-Stellung
gesättigten 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe In Patent 1 133 725 ist ein Verfahren
zur 21-Acyloxylierung von 9(11)-Dehydro-2-ketosteroiden der Pregnan- und Allopregnanreihe
beschrieben, bei dem man Jod in Gegenwart von Calciumchlorid und Calciumoxyd auf
ein in 9(11)-Stellung ungesättigtes 20-Ketosteroid der Pregnan- oder Allopregnanreihe,
das noch weitere funktionelle Gruppen enthalten kann, in Methanol bei einer Temperatur
von 26 bis 28'C einwirken läßt, die gebildete 21-Dijodverbindung isoliert und in
einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkaliacylat umsetzt.
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Diese 21-Dijodsteroide zeigen zum Unterschied von 21-Dibromverbindungen
die bemerkenswerte Eigenschaft, bei der Acyloxylierung nur das 21-Monoacyloxyderivat
zu liefern, während die 21-Dibromverbindungen 21-Diacyloxyverbindungen ergeben.
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Es wurde nun gefunden, daß man auch von 20-Ketosteroiden, die keine
9(11)-ständigen Doppelbindung aufweisen, entsprechende 21-Dijodverbindungen erhält,
wenn letztere im Reaktionsmilieu unlöslich oder durch Zugabe eines weiteren Lösungs-
bzw. Solvatationsmittels zur Bildung eines unlöslichen Solvats befähigt sind.
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Die Herstellung von 21-Acyloxyderivaten von in 9,11 -Stellung gesättigten
20-Ketosteroiden über 21-Dijodketosteroide besitzt großes Interesse für die chemische
Synthese von llß-Hydroxyverbindungen aus 3,11,20-Triketosteroiden. Nach den üblichen
Verfahren wird zunächst eine 21-Acyloxygruppe eingeführt. Dadurch wird jedoch die
20-Ketogruppe sterisch behindert, und das Molekül wird instabiler. Wenn man daher
anschließend bei der Reduktion der 11-Ketogruppe die beiden 3- und 20-Ketofunktionen
in Form des Diketals oder Disemicarbazons schützen will, ist die Reaktion oft unvollständig,
oder es treten auch Verluste bei der Regenerierung der beiden Ketofunktionen in
3- und 20-Stellung auf, die auf die Instabilität des Moleküls infolge der Anwesenheit
der 20,21-Ketolgruppe zurückzuführen sind.
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Demgegenüber kann man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, das über
die 21-Dijodderivate verläuft und eine Umkehrung der erwähnten Reaktionsfolge ermöglicht,
mit einem 21-Desoxy-20-keton, arbeiten, statt ein 20,21-Ketol zu verwenden, und
kann dann über das Zwischenprodukt des Dijodderivats die 21-Acyloxyfunktion einführen.
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Aus der Literaturstelle Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 80 (1958), S. 4001
ff., ist die 21-Acetoxylierung von 9(11)-Allopregnen-3ß,17x-diol-20-on bekannt.
Die Autoren erzielten hier eine Ausbeute von 730/0. Demgegenüber wird bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren gemäß Beispiel l eine Gesamtausbeute von 88 °/o, gemäß Beispiel 2 von
95 °/o, gemäß Beispiel 3 von 77 °/o und gemäß Beispiel 4 von 76 °/o erzielt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft die Herstellung von 21-Acyloxyderivaten
von in 9,11 -Stellung gesättigten 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe und besteht
darin, daß man etwa 2 Moläquivalente Jod in Gegenwart von Calciumchlorid und Calciumoxyd
bzw. Calciumhydroxyd auf ein in 9,11-Stellung gesättigtes 20-Ketosteroid der Pregnanreihe,
mit Ausnahme von 16x,17x-Methylen-3a-hydroxy-pregnan-11,20-dion, in Methanol bei
einer Temperatur zwischen 0 und 40°C, erforderlichenfalls unter Zusatz eines Lösungs-
bzw. Solvatationsmittels, insbesondere von Tetrachlorkohlenstoff, einwirken läßt,
das gebildete unlösliche 21-Dijodderivat bzw. dessen unlösliches Solvat isoliert
und mit einem Alkaliacylat in
einem inerten organischen Lösungsmittel,
gegebenenfalls in Gegenwart von Essigsäure, umsetzt.
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Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
gibt man das 21-Desoxy-20-ketosteroid in eine Lösung von Calciumchlorid in Methanol,
versetzt anschließend zunächst mit gebranntem oder gelöschtem Kalk, dann mit etwa
2 Moläquivalenten Jod, das in einer Lösung von Calciumchlorid in Methanol aufgelöst
ist, wobei man zwischen 10 und 40°C arbeitet, man kann auch in einem Gemisch des
Ausgangslösungsmittels mit einem zusätzlichen Lösungsmittel, welches es ermöglicht,
das Dijodderivat von seiner Bildung ab unlöslich zu machen, arbeiten. Nach der Bildung
des Dijodderivats kann man entweder das Kalk-Dijodderivat-Gemisch absaugen und das
Dejodderivat dadurch isolieren, daß man in Wasser aufnimmt, das mit einer Säure
angesäuert worden ist, die ein in Wasser lösliches Calciumsalz ergibt, oder man
kann das Reaktionsgemisch direkt in angesäuertes Wasser schütten. Anschließend läßt
man ein Alkaliacylat in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und von
Essigsäure einwirken.
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Zur Umsetzung mit den 21-Dijodderivaten geeignete Alkaliacylate leiten
sich von oragnischen Säuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ab, z. B. von Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, tert.-Butylessigsäure, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure,
Cyclopentylpropionsäure, Hexahydroterephthalsäure Bernsteinsäure oder Phenylessigsäure.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 Herstellung von Dexamethasonacetat Unter mechanischem Rühren
und im Stickstoffstrom versetzt man 56 ccm Methanol mittels einer Bromampulle zunächst
mit 14 ccm Methanol, das 10 °/o Calciumchlorid enthält, dann mit 14 g 11ß,17a-Dihydroxy-9a-fluoro-16a-methyl-d
h 4-pregnadien-3,20-dion, das in Patent 1 121
611 beschrieben wurde, rührt
einige Minuten bei 25 bis 27°C und versetzt dann mit 7 g gebranntem Kalk. Man hält
die Temperatur zwischen 26 und 28'C und versetzt, ohne das Rühren oder den Stickstoffstrom
zu unterbrechen, im Dunkeln im Laufe von etwa 3/4 Stunden mit einer Lösung von 18,8
g Jod in der Mischung von 42 ccm Methanol, das
100/, Calciumchlorid enthält,
und 28 ccm reinem Methanol, wobei das Jod jeweils erst dann zugesetzt wird, wenn
die auf die vorhergehende Zugabe zurückzuführende Färbung verschwunden ist. Wenn
die gesamte Jodlösung zugegeben worden ist, erhält man eine gelbliche Suspension,
die man noch einige Minuten bei der gleichen Temperatur rührt; dann senkt man die
Temperatur der Reaktionsmischung durch Kühlung von außen auf -10 bis -12°C und hält
1 Stunde bei dieser Temperatur. Man saugt das Gemisch von Kalk und Dijodderivat
ab, wäscht mit eiskaltem Methanol, saugt ab, trocknet bei Zimmertemperatur und gibt
dann zu dem Gemisch 280 ccm Eiswasser hinzu, das mit 21 ccm Essigsäure angesäuert
worden ist, und rührt 1/z Stunde etwa bei 0° C. Man saugt das gebildete 1 lß,17a-Dihydroxy-9x-fluoro-16x-methyl-21-dijod-41,4-pregnadien-3,20-dion
ab, wäscht mit Wasser, bis die Waschwässer jodfrei sind, saugt ab und trocknet.
Man erhält 20,6 g Dijodderivat, was einer Ausbeute von 89 °/a entspricht. Die Verbindung
enthält 39,2°/o Jod und kann direkt zur Acetoxylierung verwendet werden. Zur Analyse
kristallisiert man sie aus wäßrigem Dimethylformamid um. Sie ist löslich in Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid, wenig löslich in Methanol und unlöslich in Benzol, Äther, Chloroform
und Wasser. Die Substanz zersetzt sich bei etwa 280°C unter Freisetzung von Jod.
| [a] ö = -r 130' (c = 10/, in Tetrahydrofuran). |
Analyse: C"H"04 FJz = 628,28.
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Berechnet ... C 42,05, H 4,33,J 40,4°/0; gefunden
... C 42, 1, H 4,7,J 40,9 °/o. Diese Verbindung ist bisher nicht in
der Literatur beschrieben. Zur Acetoxylierung versetzt man eine Mischung von 200
ccm Aceton, das 10/, Wasser enthält, 2 ccm Essigsäure und 20 g Kaliumacetat
mit 20 g des erhaltenen Dijodderivats, das 39,2"/, Jod enthält, wobei im Stickstoffstrom
im Dunkeln gerührt wird, und erhitzt dann 11/2 Stunden unter Rückfluß, ohne das
Rühren und den Stickstoffstrom zu unterbrechen. Die Reaktionsmischung wird anfangs
orangegelb, dann dunkelrot, wobei sich das Dijodderivat auflöst, und wird schließlich
Maßgelb. Man kühlt auf 30 bis 40°C ab, versetzt mit Wasser, um das Kaliumacetat
aufzulösen, und gießt in Eiswasser, wobei 1 Stunde gerührt wird, saugt ab und trocknet.
Man erhält 13,8 g Dexamethasonacetat, was einer 99°/oigen Ausbeute, bezogen auf
das Dijodderivat und einer Gesamtausbeute von 88,20/0, bezogen auf das Ausgangsmethylketon,
entspricht. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Methyläthylketon erhält man äußerst
reines Dexamethasonacetat, das mit dem in der Literatur beschriebenen Produkt identisch
ist.
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Beispiel 2 Herstellung von Hydrocortisonacetat Unter mechanischem
Rühren und im Stickstoffstrom vermischt man reines Methanol . . . . . . . . . .
. . . . . . . . 90 ccm Methanol, das 100/, Calciumchlorid enthält . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 ccm Tetrachlorkohlenstoff . . . . . .
. . . . . . . . 180 ccm versetzt dann mit 30 g 11ß,17a-DihydroXy-44-pregnen-3,20-dion,
hält einige Minuten bei 20 bis 25°C, ohne das Rühren oder den Stickstoffstrom zu
unterbrechen, und versetzt dann mit einer Suspension von 30 g gebranntem Kalk. Nach
gutem Homogenisieren bringt man die Mischung auf 27 bis 28'C und versetzt im Laufe
von 45 Minuten im Dunkeln mit gleichen Anteilen einer Lösung von 42,6 g Jod in einer
Mischung aus Methanol, das 100/, Calciumehlorid enthält .. . ... ... . ..
..... ...... 67,5 ccm und reinem Methanol . . . . . . . . . . . . 30 ccm Man regelt
die Zugabe der Jodlösung so, daß vor jeder neuen Zugabe die Reaktionsmischung entfärbt
ist, und kühlt derart ab, daß die Innentemperatur zwischen 26 und 28'C gehalten
wird. Nach der Zugabe der gesamten Jodmenge erhält man eine gelbe Suspension, die
infolge der Bildung von 21-Dijodllß,17a-dihydroxy-44-pregnen-3,20-dion erheblich
dicker
ist als am Anfang. Man kühlt dann auf etwa -10°C ab, saugt nach etwa 2stündigem
Stehenlassen das Gemisch aus Kalk und solvatisiertem Dijodderivat ab, wäscht durch
Verreiben mit einer Mischung aus 2 Teilen Tetrachlorkohlenstoff und 1 Teil Methanol,
die ebenfalls auf etwa -10'C abgekühlt wurde. Man saugt ab und trocknet bei Zimmertemperatur.
Das trockene Produkt wird in kleinen Anteilen, ohne daß die Innentemperatur -I-5
bis ;-6'C übersteigt, zu einer Mischung von 300 ccm Eiswasser und 90 ccm Essigsäure
unter starkem Rühren zugegeben. Nach beendeter Zugabe rührt man noch einige Zeit
bei der gleichen Temperatur, saugt ab und wäscht das Dijodderivat durch Verreiben
mit Wasser. Man erhält 56,6 g solvatisiertes Dijodderivat, was einer Ausbeute von
87 °/a entspricht. Das solvatisierte Dijodderivat enthält 1 Molekül Solvattetrachlorkohlenstoff
und kann direkt zur Acetoxylierung verwendet werden. Um es zur Analyse zu reinigen,
löst man es in Methanol auf und versetzt mit Tetrachlorkohlenstoff. (c = 0,5°/o
in Chloroform).
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Die Verbindung desolvatisiert bei etwa 170°C und schmilzt unter Zersetzung
und Freisetzung von Jod bei etwa 200 bis 210°C. Die Substanz ist wenig löslich in
Alkohol und Benzol; sie desolvatisiert durch Aufnehmen in Aceton und Äther, und
selbst die methanolische Lösung ist wenig stabil.
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Analyse: C2IHZ104J2, CC14 = 752,11. Berechnet ... C 35,13,
H 3,75, Cl 18,85, J 33,75 °/o; gefunden ... C 35,3, H 3,6, Cl 19,0, J 33,8
°/o.
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Die Verbindung ist bisher nicht in der Literatur beschrieben. Sie
liefert durch Desolvatisieren das reine Dijodderivat vom [a]D = -;-158' =1 (c =
0,5°/o in Chloroform).
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Gemäß einer anderen Ausführungsform des Verfahrens kann man das bei
der Dijodierung erhaltene Reaktionsgemisch direkt in Essigwasser ausfällen, statt
vorher Kalk-Dijodderivatgemisch abzusaugen. Man erhält das gleiche Produkt mit einer
Ausbeute von 96 °/o.
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Zur Umwandlung dieses Dijodderivats in Hydrocortisonacetat, versetzt
man die Mischung aus 1000 ccm Aceton, das 10/0 Wasser enthält, und 5 ccm
Essigsäure unter mechanischem Rühren und im Stickstoffstrom zunächst mit 75 g Kaliumacetat
und anschließend mit 62,5 g des vorstehend beschriebenen solvatisierten Dijodderivats
(21-Dijod-llß,17x-dihydroxy-d4-pregnen-3,20-dion). Unter weiterem Rühren und im
Stickstoffstrom erhitzt man im Dunkeln auf Rückflußtemperatur. Das Dijodderivat
löst sich rasch auf, und die Lösung wird gelborange, dann rotbraun und schließlich
blaßgelb. Nach 11/2 Stunden versetzt man die siedende Lösung mit 100 ccm heißem
Wasser, engt durch Verdampfen des Acetons im Vakuum ein, versetzt dann mit 500 ccm
heißem Wasser und entfernt das Aceton durch Verdampfen im Vakuum. Das Hydrocortisonacetat
kristallisiert bei der Zugabe von Wasser. Nach der Entfernung des größten Teils
des Acetons erhält man 33,6 g Hydrocortisonacetat, entsprechend einer Ausbeute von
99 °/o, bezogen auf das Dijodderivat. Nach üblicher Reinigung erhält man eine Hvdrocortisonacetatprobe
vom F. 222 bis 224'C und
(c = 10/, in Dioxan). Beispiel 3 Herstellung des 21-Acetats von 11ß,17,x,21-Trihydroxy-3,20-diketo-41.4-pregnadien
(d 1-Hydrocortisonacetat) A. Herstellung von 21-Dijod-llß,17a-dihydroxy-3,20-diketo-41,
4-pregnadien Man stellt unter mechanischem Rühren eine Suspension aus folgenden
Substanzen her: Methanol ....................... 75 ccm l1ß,17oc-Dihydroxy-3,20-diketo-41.4-pregnadien
. . . . . . . . . . . . . . . 25 g gebrannter Kalk ................. 5 g gelöschter
Kalk . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 g Methanol, das 100/, Calciumchlorid
enthält ....................... 2,5 ccm und versetzt dann unter mäßigem Rühren und
unter Durchsprudeln von Stickstoff zwischen 0 und +5'C im Dunkeln langsam mit einer
Lösung von 36,86 g Jod in 100 ccm Methanol, das 501, Caliumchlorid enthält.
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Nach der Zugabe erhält man eine schwach gelbe Suspension. Man stellt
die Abwesenheit von freiem Jod fest und versetzt auf einmal mit einer Lösung von
0,37 g Jod in 1 ccm Methanol, das 5 °/o Calciumchlorid enthält.
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Man setzt die Zugabe einer 1 °/oigen Jodlösung im gleichen Lösungsmittel
unter den gleichen Bedingungen fort, bis 15 Minuten nach der Zugabe ein Überschuß
bestehen bleibt.
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Schließlich gießt man die Suspension in Eiswasser . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . 1800 ccm und Essigsäure ................... 75 ccm
saugt dann ab und verreibt den Niederschlag mit Wasser bis zum Verschwinden von
Halogenid in dem Wasser, mit dem man verrieben hat. Die Kristalle werden dann getrocknet.
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Man erhält 43,64 g 21-Dijodderivat als Rohprodukt vom F. etwa 240°C
(unter Zersetzung) und
= +136' ±2 (c = 0,20/, in Chloroform), J = 42,7 bis 42,9 °/o (Theorie = 42,57
°/o).
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Das Produkt wird direkt für die folgende Stufe verwendet.
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Die Verbindung ist bisher nicht in der Literatur beschrieben.
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Die Ausgangsverbindung wurde nach dem in der belgischen Patentschrift
540 478 beschriebenen Verfahren hergestellt.
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B. Herstellung des 21-Acetats von llß,17x,21-Trihydroxy - 3,20 - diketo
- d 1,4- pregnadien (A' - Hydrocortisonacetat) Folgende, auf
Rückflußtemperatur erhitzte Mischung aus Aceton, das 10/, Wasser enthält ..
160 ccm Dimethylformamid . . . . . . . . . . . . . . 40 ccm Essigsäure .....................
10 ccm wird unter Rühren mit 50 g Kaliumacetat und 40 g der 21-Dijodverbindung,
die gemäß Stufe A hergestellt wurde, versetzt.
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Die Reaktionsmischung wird unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann das Aceton abdestilliert.
Der
erhaltene Brei wird mit 50 ccm Wasser versetzt und auf 0 bis +5°C abgekühlt. Man
saugt ab und wäscht mit Wasser. Das Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus
einer Mischung von Aceton und Wasser gereinigt.
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Man erhält 20,73 m d 1-Hvdrocortisonacetat vom F. 246 bis 247'C und
(C = 10/0
in Dioxan). Beispiel 4 Wenn man die vorstehend beschriebene Verfahrensweise
auf 17x-Hydroxy-3,11,20-triketo-41,4-pregnadien anwendet, erhält man aus 25 g dieser
Verbindung 44g 21-Dijod-17x-hydroxy-3,11,20-triketo-dl>4-pregnadien, das sich bei
etwa 160°C zersetzt. J = 42,5 bis 42,8 °/a. Man verwendet die Verbindung ohne weitere
Reinigung für die folgende Verfahrensstufe. Das Produkt vom [x] ö = 184° (c = 0,5
°/p in Chloroform) liefert 20,29 g 21-Acetat von 17x,21-Dihydroxy-3,11,20-triketo-41,4-pregnadien
vom F. = 222 bis 223'C, dann 234 bis 235'C und
(c = 1 °/o in Dioxan).
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Die Ausgangsverbindung wurde nach dem in dem Patent 1040 546
beschriebenen Verfahren hergestellt. In den obigen Beispielen 3 und 4 kann man ein
zusätzliches Lösungsmittel verwenden, das unlösliche Solvate liefert. So kann man
das Solvat von 3,11,20-Triketo-17x-hydroxy-21-dijod-41,4-pregnadien mit Tetrachlorkohlenstoff
bilden und isolieren, indem man das ; Reaktionsgemisch mit Tetrachlorkohlenstoff
versetzt. Gleichermaßen isoliert man das Solvat von 21-Dijod-3,20-diketo-llß,17x-dihydroxy-41.4-pregnadien
durch Zugabe von Tetrachlorkohlenstoff zum Reaktionsgemisch. Die Durchführung der
Beispiele 3 und 4 unter Verwendung eines Solvatationsmittels liefert Gesamtausbeuten
von 84 bzw. 840/,. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch ausgeführt werden, indem
man z. B. von 17x-Hydroxyd 4-pregnen-3,11,20-trion ausgeht.