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Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in 1(2)-Stellung dehydrierten
6 a-Halogen-17 a-methyl-progesteronen Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein
Verfahren zur Herstellung von -6a-Halogen-17a-methylprogesteronen sowie von deren
1(2)-Dehydroanalogen.
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Diese Verbindungen sind durch gestagene Wirkung charakterisiert und
zeigen insbesondere bei oraler Verabreichung hohe gestagene Wirkung. Uberdies sind
diese Verbindungen auch nach ihrer Injektion oder bei äußerer Anwendung wirksam.
Es wurde gefunden, daß manche dieser Verbindungen die Schwangerschaft bei Gefahr
eines vorzeitigen Fruchtabgangs aufrechterhalten. Als besonderer Vorzug dieser Verbindungen
sollte das Fehlen androgener oder virilisierender Eigenschaften beachtet werden.
Als oral wirksame gestagene Mittel können diese Verbindungen in solchen Verabreichungsformen,
wie z. B. Tabletten oder Kapseln, verabreicht werden, wobei diese mit einem pharmazeutisch
möglichen Träger, z. B. mit Lactose, Stärke, Magnesiumstearat u. dgl., vermengt
werden können. Für ihre Verabreichung in Injektionsform können diese Verbindungen
mit einer pharmazeutisch möglichen flüssigen " Trägersubstanz zubereitet werden.
Für äußere Anwendung werden sie zusammen mit den üblichen percutanen pharmazeutischen
Trägersubstanzen verwendet. Pharmazeutische Trägersubstanzen dieser Art umfassen
irgendwelche aus der Vielzahl der allgemeinen erhältlichen Salbengrundlagen.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen werden folgendermaßen
erhalten. 17a-Methylpregnenolon, hergestellt nach der von R. Deghengi und R. Gaudry
in Tetrahedron Letters, Nr. 11, S. 4$9 (1962), beschriebenen Methode, wird in Form
eines 3-Acylates, vorzugsweise des 3-Acetats (I), durch Behandlung mit einem epoxydierenden
Mittel, vorzugsweise durch Behandlung mit einer Persäure, z. B. Peressigsäure, epoxydiert
und liefert die entsprechende 5a,6a-Oxydoverbindung (II). Letztere Verbindung setzt
man dann mit einem wasserfreien Halogenwasserstof, z. B. Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff,
um, um das entsprechende Halogenhydrin (11I) zu gewinnen.
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Hydrolyse der 3-ständigen Estergruppe dieses Halogenhydrins nach üblichen
Hydrolysenmethoden, z. B. mittels wäßriger Uberchlorsäure, liefert das entsprechende
Diol (IV), das dann durch Behandlung mit den zur überfiihrung einer 3ß-Hydroxygruppe
in eine 3-Ketogruppe üblichen Oxydationsmitteln nach bekannten Methoden zur entsprechenden
3-Ketoverbindung (V) oxydiert wird. Für diese Umwandlung können sechswertige Chromionen,
z. B. Chromsäure, oder N-Bromsuccinimid vorteilhaft verwendet werden.
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Das Keton (V) wird dann durch Dehydratisierung der 4(5)-Stellung unter
gleichzeitiger Umkehr der Konfiguration am Kohlenstoffatom 6 in üblicher Weise in
das entsprechende 44-3-Keton umgewandelt. Für diese Dehydratisierung geeignete Stoffe
sind Metallhydroxyde, vorzugsweise Alkalihydroxyde,oder starke Säuren, vorzugsweise
Mineralsäuren, z. B. trockener Chlorwasserstoff. Auf diese Weise wurden 6a-Fluor-
und 6a-Chlor-17a-methylprogesterone hergestellt.
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Diese Reaktionsfolge wird in den nachstehenden Formeln gezeigt, wobei
die Verbindungen wie vorstehend numeriert sind.
In dieser schematischen Darstellung bezeichnet X ein Halogen, z. B. Fluor oder Chlor,
und Ac eine Acylgruppe, z. B. die Acetylgruppe.
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Werden die 6a-Halogen-17a-methylprogesterone (VI) mit Dichlordicyanbenzochinon
in Gegenwart eines sauren Katalysators behandelt, so wird eine 1(2)-ständige Doppelbindung
eingeführt, und es werden die entsprechenden 3-Keto-1,4-diene erhalten.
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Diese gegebenenfalls durchzuführende Reaktion kann wie folgt dargestellt
werden, wobei X, wie oben, ein Halogen, z. B. Fluor oder Chlor, bedeutet.
| CH3 CH3 |
| CO CO |
| CH3 ______ CH3 |
| Dichlordicyanbenzochinon / |
| / VI O / VII |
| X X |
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 . a) Eine Lösung von 17a-Methylpregnenolonacetat (3920g)
in 17 ml Chloroform wurde unter Rühren in ein abgekühltes Gemisch (Eis-Salz-Bad,
Temperatur zwischen -2 und +-2°C), das 400 mg wasserfreies Natriumacetat und 4m1
40o/oige Peressigsäure enthielt, eingetropft. Die Zugabe dauerte 30 Minuten. Nach
beendeter Zugabe wurde die Mischung weitere 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen
0 und-'5°C gerührt.
Extraktion mit Chloroform und hierauf folgendes
Neutralwaschen des Extraktes mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wieder Wasser
gab, nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels, einen Rückstand, der aus Methanol
in Nadeln kristallisiert wurde; Fp. 198 bis 200°C. Ein zweites Kristallisat hatte
Fp. 198 bis 200°C. Auf diese Weise wurde das kristalline Epoxyd 3ß-Acetoxy-5a,6a-oxydo-17a-methylpregnan-20-on
(II) erhalten.
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b) Zu 6,1 g flüssigem Fluorwasserstoff wurden bei -60°C 13,2 g Tetrahydrofuran
und 6 ml Chloroform und hierauf 6,1 g des Epoxyds (II), d. h. 3ß-Acetoxy-5a,6a-oxydo-17a-methylpregnan-20-on,
gelöst in 45 ml Chloroform, zugegeben. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden bei -10°C
gehalten.
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Nach dieser Zeit wurde das Gemisch in natriumbicarbonathaltiges Eiswasser
gegossen. Die Chloroformschicht wurde dann dekantiert, mit Bicarbonat und Wasser
gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei ein fester Körper zurückblieb.
Kristallisation aus Methanol gab das Fluorhydrin III, worin X = Fluor ist; Fp. 221,5°C
(Zersetzung).
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c) Ein Gemisch von 3,6 g des Fluorhydrins III, 3,6 ml 70o/oiger wäßriger
Uberchlorsäure und 150 ml Methanol wurde bis zur Lösung des gesamten festen Körpers
zum Sieden erhitzt. Dann wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Zusatz von Wasser lieferte das Diol, Verbindung IV, worin X = Fluor ist. Nach der
Kristallisation zersetzte sich die Verbindung bei 190°C.
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d) Eine Lösung von 1,96 g des Diols IV in 125 ml Aceton wurde mit
5 ml 8 n-Lösung von Chromsäure in Schwefelsäure und Wasser bei 10°C behandelt. Das
Rühren wurde weitere 2 Minuten fortgesetzt und dann die Mischung in Eiswasser gegossen.
Das entstandene Hydroxyketon, Verbindung V, worin X = Fluor ist, wurde abfiltriert
und getrocknet. So wurde ein weißer fester Körper mit einem Zersetzungspunkt von
245C erhalten.
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e) Die oben erhaltenen 1,87 g V wurden in 90 ml Essigsäure gelöst,
und es wurde trockener gasförmiger Chlorwasserstoff 1 Stunde durch die Lösung geleitet.
Dann wurde die Lösung bei Zimmertemperatur eine weitere Stunde stehengelassen. Die
Lösung wurde dann in Eiswasser gegossen und der entstandene amorphe Festkörper abfiltriert,
säurefrei gewaschen und getrocknet. So wurde 6a-Fluor-17a-methylprogesteron, Verbindung
VI.woX - Fluor ist, erhalten.
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Das rohe 6a-Fluor-17a-methylprogesteron wurde, durch Chromatographieren
an synthetischem Magnesiumsilikat und Eluieren des Steroids mit Mischungen von Benzol
und Äther gereinigt. Kristallisation der kombinierten Fraktion aus Aceton-Hexan
gab 6a-Fluor-17a-methylprogesteron, Fp. 186 bis 187°C (Zersetzung). Im UV waren
die Absorptionsmaxima bei 236 und 297 m#z, bei einem e von 18,200 bzw. 84. Beispiel
2 a) Trockener Chlorwasserstoff wurde während einer Stunde durch eine Lösung von
7,05 g 3ß-Acetoxy-5a,6a-oxydo-17a-methylpregnan-20-on (II) in 60m1 Chloroform geleitet.
Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur eine weitere Stunde stehengelassen und die
Chloroformlösung dann nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonat und wieder mit
Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Lösung wurde zur Trockene verdampft
und der trockene Rückstand aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert, wobei
3ß-Acetoxy-6ß-chlor-5a-hydroxy-17a-methylpregnan-20-on, Fp.211°C (Zersetzung), erhalten
wurde. Dies ist die Verbindung (III), worin X = Chlor bedeutet.
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b) Ein Gemisch von 4,88 g obigen Acetats, Verbindung III, in 125 ml
Methanol und 3 ml einer 70o/oigen wäßrigen Uberchlorsäurelösung wurde bis zur Lösung
des gesamten Festkörpers zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde dann über Nacht bei
Raumtemperatur stehengelassen. Es wurde Wasser hinzugefügt und der entstandene Festkörper
abfiltriert, säurefrei gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan
wurde das Diol, Verbindung IV, worin X = Chlor ist, gewonnen; Fp. 183 bis 184°C
(Zersetzung).
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c) Zu 2,95 g des Diols (IV), gelöst in 150 ml Aceton, wurden 7,5 ml
einer 8 n-Chromsäurelösung bei 10°C zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Rühren
noch 2 Minuten fortgesetzt und dann das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen.
Der entstandene Festkörper wurde abfiltriert. Die noch feuchte Verbindung wurde
in Methanol gelöst, das Methanol auf ein kleines Volumen eingeengt und Äther hinzugefügt,
wobei das kristalline Hydroxyketon (V), worin X = Chlor ist, erhalten wurde; Fp.
221'C
(Zersetzung).
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d) Chlorwasserstoff wurde 1 Stunde durch eine eiskalte Suspension
von 2,13 g des Hydroxyketons, Verbindung V, worin X = Chlor ist, in 60 ml Chloroform
hindurchgeleitet. Die Verbindung löste sich rasch auf. Das Gemisch wurde eine weitere
Stunde bei 0°C stehengelassen. Die Chloroformlösung wurde mit Natriumbicarbonat
und Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft, wobei ein blaßgelber Festkörper
gewonnen wurde, der, nach mehrfachem Umlösen aus Aceton-Hexan, 6a-Chlor-17a-methylprogesteron
ergab. Dies ist Verbindung VI, worin X = Chlor ist. Die Verbindung schmolz bei 190°C
(Zersetzung); [a], = r-57,95.
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Die Analyse bestätigte die empirische Formel C22H3302C1. Beispiel
3 Ein Gemisch von 1,32g 6a-Fluor-17a-methylprogesteron, 858 mg Dichlordicyanbenzochinon
und 33 mg p-Toluolsulfonsäure in 66 ml Benzol wurde 18- Stunden unter Rückfluß gekocht.
Die kalte Lösung wurde filtriert und das Filtrat mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
bis kein färbender Stoff mehr entfernt wurde. Die organische Lösung wurde dann mit
Wasser bis zur Alkalifreiheit gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand wurde aus Aceton-Hexan kristallisiert und lieferte reines 1-Dehydro-6a-fluor-17a-methylprogesteron,
Fp. 239°C (Zersetzung). Sein UV-Spektrum zeigte Maxima bei 244 und 296 m#L, e =
19,100 und 376.
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Es wurde gefunden, daß das erfindungsgemäß herstellbare 6a - Fluor
- 17a - methylprogesteron bei oraler Verabreichung zumindest die doppelte gestagene
Wirksamkeit aufweist wie das bekannte 6a-Fluorprogesteron. Es ist auch bei subcutaner
Injektion deutlich wirksamer als die bekannte Verbindung.
Schließlich
erzeugte 6a-Fluor-17a-methylprogesteron in einer Dosierung von 2 mg täglich keine
androgenen Nebenwirkungen, während bei der genannten bekannten Verbindung bei der
gleichen Dosierung androgene Wirkungen beobachtet wurden.
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Das erfindungsgemäß herstellbare 1-Dehydro-6a - fluor - 17a - methylprogesteron
war sowohl bei oraler Verabreichung als auch bei subcutaner Injektion deutlich wirksamer
als das bekannte 1-Dehydro-6a-fluorprogesteron.
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Das erfindungsgemäß herstellbare 6a-Chlor- 17a-methylprogesteron erwies
sich bei subcutaner Injektion als zumindest ebenso wirksam wie die entsprechende
6a - Fluorverbindung, 6a - Fluor - 17a - methylprogesteron. Seine Wirksamkeit konnte
jedoch nicht der Wirksamkeit des bekannten 6a-Chlorprogesterons gegenübergestellt
werden, da letzteres verhältnismäßig unbeständig ist.
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Für die Wirkung von durch verschiedene Halogenatome in 6a-Stellung
substituierten Progesteronverbindungen sind gewisse empirische Gesetzmäßigkeiten
bekannt (s. F i e s e r & F i e s e r, Steroide, 1959, S. 565, Tabelle). Bei
der Untersuchung der oralen gestagenen Wirksamkeit von 6a-Halogen-17a - acetoxyprogesteronverbindungen
und :91-Dehydro - 6a - halogen - 17a - acetoxyprogesteronverbindungen im Clauberg-Test
wurde gefunden, daß die 6a-Brom- und 6a-Fluorverbindungen in einer Reihe von Verbindungen
bei oraler Verabreichung etwa die gleiche gestagene Wirksamkeit aufweisen, während
die 6a-Chlorverbindungen eine etwas höher gestagene Aktivität zeigen. Danach ist
auch für die erfindungsgemäß herstellbaren 6a-Bromverbindungen eine etwa gleiche
Wirkung wie für die entsprechenden 6a-Fluorverbindungen anzunehmen, während gegenüber
den entsprechenden, in 17a-Stellung nicht methylierten 6a-Bromverbindungen eine
überlegene Wirkung zu erwarten ist.