DD160418A1 - Verfahren zur herstellung von 17alpha-substituierten gona-4,9-dienen - Google Patents

Abstract

Es wird die Herstellung von 17 Alpha-substituierten Gona-4,9-dienen der allgemeinen Formel I beschrieben, die auf Grund ihrer hormonellen und antihormonellen Wirkungen, insbesondere ihrer sehr starken progestagenen Aktivitaet zur Behandlung von Endokrinopathien und zur Fertilitaetskontrolle geeignet sind. Das neue Verfahren, das wesentliche Nachteile des bekannten Verfahrens vermeidet, geht aus von 3-Methoxy-13 Betta-R-gona-2,5(10)-dien-17 Betta-clen, die nach Ueberfuehrung in die Dimethylketale mit Pyridiniumchlorochromat in 17-Stellung zum Keton oxydiert werden. Diese werden in die 17 Betta-Spirooxirane ueberfuehrt, welche durch Spaltung mit nucleophilen Reagenzien und anschliessender Hydrolyse 17 Alpha-substituierte 17 Betta-Hydroxy-13 Betta-R-gon-5(10)-en-3-one geben die durch Bromierung/Dehydrobromierung in die Verbindungen I ueberfuehrt werden.

Description

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Prof. Dr. Kurt Pönsold

Dr. Bernd Menzeribach !

Dr. Michael Hübner j

Dr. Michael Oettel

Dr. Kurt Baraikol-Oettler j

Chem.-Ing. Gerhard Teichmüller

Titel der Erfindung j

Verfahren zur Herstellung von 17Λ-substituierten Gona-4_f ^

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17«£ substituierten Gona-4-,9-dienen der allgemeinen Formel Γ

in der R ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar-

stellt und X für Cl, Br, P, Nw, SCIT, CN, OH, OR (R a Alkyl), |

HH₂, eine substituierte Aminogruppe oder einen stickstoffhal- i

tigen Heterocyclus steht, welche auf Grund ihrer wertvollen bio- j

logischen Eigenschaften, insbesondre ihrer hormoneilen und i

antihormonellen Wirkungen vorteilhaft in pharmazeutischen Zube- ;

reitungen zur Behandlung von Endokrinopathien und zur Repro- |

duktionslenkung beim Menschen und bei landwirtschaftlichen Nutz- ''

tieren verwendet werden können. j

Charakteristik der bekannten techniscli'm Lösungen

Die nach dem vorliegenden Verfahren herstellbaren Verbindungen : sind bekannt und wurden zugleich mit einem Verfahren zu ihrer \ Herstellung erstmalig in der DD-PS 193 348 offenbart· Dieses j Verfahren geht von 3-Methoxy-13ß-R-gona-2,5(10)-dien-17ß«-spiro** ! 1,2-oxiranen II aus die nach folgendem Schema in die Verbin—

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düngen I überführt werden:

CHA

Die bei diesem Verfahren als Ausgangsprodukte dienenden Spirooxirane II werden in an sich bekannter Weise aus den totalsynthetisch leicht zugänglichen 3-Methoxy-13ß-R-gona-2,5(^/10)-dien?- 17ß"Olen V durch Oppenauer-Oxydation und nachfolgende XSmBBtzvv?. der so erhaltenen 17-Ketoverbindungen VI mit Dimethylsulfoniummethylid entsprechend DD-PS 80 023 hergestellt·

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Dieser Verfahrensweise haften verschiedene Nachteile an, die sich besonders ungünstig auswirken» wenn das Verfahren im technischen Maßstab durchgeführt wird. Die Verbindungen II, III, V und VI" enthalten im Ring A eine ungesättigte Bnoläthergruppierung, die nicht nur äußerst säureempfindlich, sondern auch sehr leicht oxydabel ist, wobei Produkte mit einem aromatischen A Ring ent* stehen· Man ist daher gezwungen, bei allen Reaktionen mit diesen Verbindungen, ebenso bei ihrer Lagerung» besondere Vorsichtsmaßnahmen zu berücksichtigen, um die Bildung unerwünschter Hydrolyse- und Oxydationsprodukte möglichst gering zu halten· Häufig ist es nötig, zusätzliche Reinigungsoperationen durchzuführen, damit der Gehalt an Nebenprodukten vor der weiteren Umsetzung vermindert wird·

Bin weiterer Nachteil des Verfahrens besteht in der Tatsache, daß zur Oxydation von V zu VI die in der Technik allgemein übliche Chromsäure oaydation infolge der genannten Instabilität der Enolethergruppierung nicht in Betracht kommt und deshalb eine Oppenauer-Oxydation (Lit. s R· Gros, Z. Chem· 8, 108 (1968)) durchgeführt werden muß· Das bedingt aber bekanntlich einen erheblichen Aufwand an apparativer Ausrüstung und an z. T. teuren Hilfestoffen· Desweiteren führt das hier erforderliche Arbeiten bei erhöhter Temperatur und die nach erfolgter Umsetzung notwendige mehrstündige Wasserdampfdestillation zu einem erheblichen Verbrauch an Energie·

Die lange thermische Belastung der empfindlichen Einsatz- und Endprodukte wirkt sich nachteilig auf die !Produktreinheit aus· Hinzu kommt, daß das bei der Oppenauer-Oxydation verwendete Aluminlumalkanolat die Aldolkondensation des im Überschuß vorliegenden Cyclohexanone zu schwer entfernbaren Nebenprodukten katalysiert (Lit·: J. Amer· chem· Soc. 62, 3401 (194O)₉ Chem· Ber. 21t 384 (194-2))·

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung von hormonen bzw· antihormonen wirkenden 174 -substituierten Gona-4,9-dienen der oben angegebenen allgemeinen Formel I nach einem neuen, technologisch

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und ökonomisch günstigen Verfahren.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 17^ -substituierten Gona-4-,°/-dienen der allgemeinen Formel I anzugeben, das wesentliche Nachteile der bekannten Verfahrensweise, insbesondere die Durchführung einer Oppe·» nauer-Oxyd ation und das Arbeiten mit den sehr oxydationsemp*· findlichen Zwischenprodukten mit einer Enoläthergruppierung im Ring Δ, vermeidet.

Erfindungsgemaß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man 3-Metho3jy^13ß-R^<-gona~2_>5(10)-dien-17ß-»ole V in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit Methanol in Gegenwart katalytischer Mengen von p-Toluolsulfonsäure in die Dimethylketale VH überführt und diese anschließend in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform oder Methylenchlorid mit Pyri·* diniumchlorochromat in Gegenwart eines geeigneten Puffers, vorzugsweise eines Alkaliacetats bei Temperaturen zwischen O und - 20 ⁰C zu den entsprechenden 3,3-Dimethoxy-13ß-R-goni-5(10)-· en-*17*»onen VIII oxydiert. Diese werden nach erfolgter Isolierung und Reindarstöllimg in Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit Dimethylsulfoniummethylid in die 17ß-Spiro-1,2-OxLrane IZ überführt, die anschließend mit nuoleophilen Agenzien unter neutralen oder alkalischen Bedingungen In organischen !lösungsmitteln bei normaler oder erhöhter Temperatur zu 17o£ -<JH₂X-substitu3.erten 3»3-Dimethoxy-13ß-R-gon-5(iO)-en~ 17£~olen X umgesetzt werden. Durch Behandeln mit verdünnten Säuren in wässrig-organischen Lösungsmitteln werden sie zu den entsprechenden 17<X. -substituierten 17ß-*[ydroxy-13R-gon-5(10)-en-3-onen IV hydrolysiert1 die durch Bromierung und Dehydrobromierung la an sich bekannter Weise in die genannten 17<^ ** substituierten Gona~4-,9-diene der allgemeinen Formel I über·- führt werden·

Die einzelnen Reaktionsscbxitte des erfindungsgemäßen Verfahrens werden durch das folgende Schema weiter erläutert:

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OH

Vif/.

Q-CH₃.

OH

..4 CffJ.Λ

Bas erfindungsgemäße Verfahren wird -vorteilhaft wie folgt ausgeführt:

Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden 3-Methoxy-13ß«R-gona-2_l5(10)-dien-17ß-^liOle V gehören zum Stand der Technik und können nach an sich bekannten Verfahren durch Behandeln mit Methanol in Gegenwart von p-foluolsulf on*- säure in die Dimethylketale VII überführt werden«

Diese löst man in einem halogenierten Kohlenwasserstoff! vorzugsweise in Chloroform oder Methylenchlorid und tropft diese Lösung langsam zu einer auf Temperaturen zwischen 0 und - 20 ⁰C abgekühlten Suspension von Pyridiniu^-chlorochromat im gleichen Lösungsmittel, der eine geeignete Puffersubstanz, vorzugsweise Natriumacetat oder Bikarbonat zugesetzt wurde· Das Oxydationsmittel wird dabei im Überschuß von etwa 1,2 bis 2,0 molar ange-

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wendet. Die Suspension wird im genannten Temperaturbereich so lange geröhrt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist, was etwa bis 6 Stunden in Anspruch nimmt. Die Aufarbeitung führt man im allgemeinen so durch, daß man Äther in die Reaktionsmischttng tropft, den Niederschlag abfiltriert und durch Einengen des Filtrats die 3,3-Dimethoxy 13ß-R~gon~5(10)-en-17^<~one VIIX gewinnt· Bs ist jedoch auch möglich, überschüssiges Oxydationsmittel und reduzierten Chrom— säurekomplex: durch Zugabe von Kieselgel zu binden und nach Filtration die 17-Ke tone VIIr durch Einengen wie oben angegeben zu gewinnen. Die Überführung der so gewonnenen 17-Ketone VIII in die Spirooxlrane IX erfolgt mit überschüssigem Dimethyl sulfoniummethylid in Dimethylformamid, wobei man vorzugsweise so verfährt, daß man zu einer Suspension von Dimethylsulfoniumjodid und Steroidketon in diesem Lösungsmittel Kalium-tert·- butylat bei Raumtemperatur zufügt. Nach beendeter Zugabe wird noch kurze Zeit weiter gerührt, dann wird der Ansatz in Eiswasser eingetragen und das gebildete Oxiran mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid oder Äther extrahiert. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels anfallende R?odukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt·

Als nucleophile Agenzien zur Spaltung der Spiroosirane IX zu den 17oC -CHgX-sub stituierten 3,3-Dimethoxy-gon-5 (10>-en-17ßolen kommen u· a. in Betracht: Natriumazid, Alkalicyanide, Alkali alkohol ate, Alkalihydroxide, .Ammoniak, primäre und sekundäre Amine sowie stickstoffhaltige Heterocyclen. Die Wahl des Lösungemittels hängt ab von den Löslichkeiten des verwendeten Spirooxirans und des verwendeten nucleophilen Agens und kann in weiten Grenzen variiert werden. Gut geeignet sind z. B· Ether, Dimethylsulfoxid, Ethylenglykol, Dimethylformamid sowie einfache Alkohole, gegebenenfalls unter Zusatz von geringen Mengen Wasser. Die Temperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt wird, kann in weiten Grenzen variiert werden und liegt im allgemeinen im Bereich zwischen 20 und 100 ⁰C.

Die Hydrolyse der so erhaltenen 17«i-CHpX-substituierten Ketale X erfolgt im allgemeinen so, daß man die Verbindungen in einem

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mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, insbesondere Methanol, Ethanol, Dioxan oder Aceton löst oder suspendiert und eine wässerig© Lösung einer Säure zufügt· Als Säuren werden vor allem organische Karbonsäuren wie Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Bernsteinsäure verwendet, doch sind auch verdünnte Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure geeignet· Die Isolierung und Reindarstellung der auf diese Weise erhaltenen 17«t -CH^-substituierten 17ß-Hydroxy-gon-5(10)-en-3-one IV erfolgt nach den in der Chemie üblichen Verfahren. Ihre Überführung in die Verbindungen vom Typ I gehört zum Stand der Technik.

Dem erfindungsgemäßen Verfahren liegt die überraschende Feststellung zugrunde, daß die leicht zugänglichen 3»>-Dimethoxy— 13ß~R-gon-5(10)-en-17ß-ole durch Pyridiniumchlorochromat schnell und einheitlich in 17-Stellung oxydiert werden» ohne daß dabei, sofern bestimmte Reaktionsbedingungen eingehalten werden, weder eine zusätzliche Oxydation des A—Rings zu aromatischen Produkten, noch die Hydrolyse der Ketalgruppierung erfolgt·

Dadurch wird es möglich ein neues Verfahren zur Herstellung von 17cC —substituierten Gona-4,9-dienen der allgemeinen Formel Γ anzugeben, das gegenüber dem bisherigen Stand der Technik wesentliche Vorteile aufweist· Das betrifft insbesondere den Wegfall der bisher durchgeführten apparativ und energetisch aufwendigen Oppenauer-Oxydation, bei der trotz sorgfältigem Arbeiten die Ergebnisse hinsichtlich Ausbeute und Reinheit nicht immer reproduzierbar sind. Desweiteren wird durch das erfindungsgemäße Verfahren das Arbeiten mit Zwischenprodukten vermieden, die eine sehr hydrolyse- und oxydationsempfindliche ungesättigte 3-Enolethergruppierung im Ring A aufweisen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfah·* ren näher erläutern, ohne es in irgendeiner Weise einzuschränken:

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Beispiel 1

17(£ -Cyanomethyl-^ß-hydroxy-i 3ß-methyl-gona-4, 9(1O)-dien>~3«.on

A) 28,8 g (0,1 Mol) 3-Metho:^13ß-methyl-gona~2_t5(10)-dien-17ß-· ol Zierden in 500 ml abs· Methanol suspendiert und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Man rührt bei Haumtemperatur bis eine klare Lösung entstanden ist und versetzt dann den Reaktionsansatz mit Bikarbonatlösung· Das ausgefällte Rohprodukt wird mit Ether extrahiert und die etherische Lösung gründlich mit Wasser gewaschen und über Nacht getrocknet. Abdestillation gibt ein praktisch farbloses Rohprodukt, das aus Ether/n-Hexan umkristallisiert wird. Man erhält 25»0 g (79 % d. Th·) 3 > 3-Dimethoxy-13ß-methyl-gon-5(10)-en*17-ol vom Pp. 110 bis 112 ⁰G, [ck] ψ + 130⁰·

B) 11,5 g (0,04 Mol) des unter A) dargestellten Produkts werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und diese Lösung innerhalb von ca. 45 Min. zu einer gerührten und auf ca· -*15 ⁰C abgekühlten Suspension von 17»2 g (0,08 Mol) Pyridiniumchlorochromat und 7»0 g wasserfreiem Natriumacetat in I50 ml Methylenchlorid zugetropft· Nach erfolgter Zugabe rührt man noch etwa 4 bis 6 Stunden weiter und tropft anschließend Ether zu, wobei die Temperatur zwischen ~3 ⁰O und -10 ⁰C. gehalten wird· Nachdem der Ansatz sich auf etwa Raumtemperatur erwärmt hat, wird der entstandene Niedersohlag abfiltriert und nochmals gründlich mit Ether gewaschen. Abde still ation des Lösungsmittels gibt 10,3 g (90 % d. Th,) 3|3~D~ ^hoxy*· 13ß-me thyl-gon-5 (1O>-en-i7-on· Umkri st alii sation aus Methanol gibt ein Produkt vom Pp. 1T4 bis 116 °0, [oCj ψ +209°.

0) 32,Og (0_r1 Mol) des in der voranstehenden Stufe gewonnenen 3,3-Dimethoxy-13ß-methyl-gon-5(iO)-en-17~on und 41,0 g (0,2 Mol) Trimethylsulfoniumjodid werden in 200 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei Raumtemperatur werden unter Rühren innerhalb von ca. 15 bis 20 Minuten 45,0 (0,4 Mol) Kalium-tert.-butylat zugegeben. Die Temperatur der Rdaktionslösung wird bei 20 bis 25 ⁰O gehalten. Man läßt anschließend noch 20 Minuten weiterrühren, gießt dann den

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satz in Eiswasser und gewinnt das gebildete Spirooxiran durch Extraktion mit Ether oder Methylenchlorid· Umkristallisation aus Methanol gibt reines 3,3-Dimethoxy-13ß~methyl-gon-5(iO)-en-17ß-spiro-r,2-oxiran vom Fp. 81 bis 83 ⁰C, [£] ψ +116°, Ausbeute: 29 bis 32 g (90 bis 100 % d· Th.)·

D) 40,0 g JO|12 Mol) 3>>Dimethoxy-13ß-methyl-6on-5(10)-enf-17ßspiro-1,2«-o3±ran werden in 300 ml Ethanol gelöst und 30,0 g (0,6 Mol) Natriumcyanid hinzugegeben· Man rührt den Ansatz2 Tage bei Raumtemperatur und verfolgt den Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch· Ist kein unumgesetzte s Aus«· gangsprodukt mehr nachweisbar, wird die Reaktionsmischung in Siswasser eingegossen und das entstandene 3,3-7Hraethosy~ 17«£ -cyanomethyl-13ß-meth7l-gon-5(10)-en-i7ß-ol durch Extraktion mit Methylenchlorid oder Ether gewonnen· Nach Verdampfen des gewaschenen und getrockneten Lösungsmittels verbleibt ein schwach gelbliches öl, Ausbeute 39 bis 4-3 g (90 bis 100 % d· Th.), das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.

E) 12,0 g (Oj033 Mol) 3,3-Dimethos3r-17<^-cyanomethyl-»13ß-methylgon 5(1O)-en-17ß~öl aus der vorausgegangenen Stufe werden unter Rühren bei 30 bis 35 ⁰O Badtemperatur in 200 ml 80%igem Aceton gelöst· Dann gibt man 8 ml acetonische Schwefelsäure, die durch Vermischen von 1 ml konzentrierter Schwefelsäure, 3 ml Wasser und SO ml 80%igem Aceton bereitet wurde, zur Lösung. Bei konstanter Badtemperatur wird der Ansatz ca« 30 Minuten gerührt, dann in einem Eisbad abgekühlt und unter ständigem Rühren 800 ml verdünnte Natriumhydrogenkarbonatlösung zugetropft. Der entstandene Fiederschlag wird abgesaugt, mehrmals mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Die Rohausbeute beträgt 9,6 bis 10,0 g (9Λ bis97 % d· Th*)· ümkristallisation aus Essigester gibt 17oC-Cyanomethyl-17ß-hydroxy»-13ß-.methyl-gon-5(10)*-en-3-on vom Fp. 172 bis 175 ⁰C, Λ* J ψ +161°, Ausbeute 7,5 bis 8,0 g (73 bis 78 % d. Th.)·

P) 31,3_: e (0*1 Mol) des in der vorstehenden Stufe erhaltenen

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werden in 300 ml Pyridin gelöst, auf -10 ⁰C abgekühlt und einer Lösung von 38_tO g Pyridiniumperbromid In 300 ml Fyrtdin unter kräftigem Rühren langsam zugetropft· Man rührt anschließend noch 30 Min. bei 0 bis -5 ⁰G, sodann 4 Stunden bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird nach Ablauf dieser Zelt in 3 1 eisgekühlte 2n HCl öder HgSO^ eingerührt, wobei das Produkt in farbloser, feinkristalliner Form ausfällt» Man saugt ab, wäscht grundlich mit Wasser und kristallisiert noch feucht aus Methanol um· Man erhält 15,0 g (48 % d· Th·)

g 3-*on vom Pp· 209 bis 214 ⁰O, [<A] ψ -306°·

Beispiel 2

17oC -Assidome thyl-17ß-hydroxy-13ß-*iethyl-gone-»4,9(10)-dien-3-on

A) 5t2 g COfOIJ Mol) 3t>Dimethoxyw>i3ß«_m0thyl-gon-5(1O)-ej*- 17ß*»spiro-1,2-ortran, die entspreehend dem voranstehenden Beispiel 1 (A — C) hergestellt wurden, werden in 200 ml Ethylenglykol suspendiert und nach Zugabe von 5»0 g Natri·* umazid 6 Stunden unter ständigem Eühren auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Man kühlt danach den Ansatz auf Raumtemperatur ab und gießt ihn in 1,5 1 Eiswasser· Das ausgefällte 3,3-Dimetho3cy-17_<jC-»azidomethyl-13ß-methyl-gon-5(1O)~ en-»1?ß-ol wird durch Extraktion mit Ether oder Methylenchlorid gewonnen· Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein leicht gelbliches, zähes 01, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird« Ausbeute 3,4 g (61 % d- Th.)*

B) 3fO g (0,008 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts werden in 100 ml 80$igem Aceton gelöst und mit 2 ml einer 5%igen wässrig-acetonischen Schwefelsäure versetzt. Man rührt bei 30 ⁰C etwa 30 Minuten bis im DO kein Ausgangsprodukt mehr nachzuweisen ist· Das gebildete 3-Ke— ton wird durch Zugabe von Bikarbonatlösung ausgefällt, abgesaugt und gründlich mit Wasser gewaschen, ümkristallisation aus Isopropylether gibt reines 17oC«-Azidomethyl-17ß-hydro3>-13ß-methyl-goi>-5(iO)-en-3-on vom Pp· 104 bis

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106 ⁰C, f<*J ψ +119°» Ausbeuter 2,1 g (80 % d. Th. )♦

β) 1>32 g (0,004 BIoI) der in der vorangehenden Stufe hergestellten Verbindung werden in 10 ml Pyridin gelöst, auf -5 bie -10 ⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 1,5 g Pyridiniumperbromld in 12 ml Pyridin versetzt. Man rührt zunächst 30 Minuten bei dieser Temperatur, anschließend 2 bis 4 Stunden bei Baumtemperatur und gießt schließlich den Ansatz in 100 ml 2 η Salzsäure ein. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und noch feucht aus Methanol umkristallisiert· ^oC-Azido-methyl-^J^aydroxy-* 13ß-methyl-gona-4,9(1O)~dien-3«-on bildet farblose !Tadeln vom Fp· 204 bis 206 ⁰C, f<*J |⁵ -250° (c a 0,5; CHCl₃), Ausbeute: 0,48 g (30 % d. Th.)*

Beispiel 3

A) 15»1 g (0,05 Mol) 3-Methoxy-13ß^ethyl-gona^2_f5(10)-dien-I7B-0I werden in 500 ml abs. Methanol suspendiert und dazu 100 mg p*-Toluolßulfonsäure zugegeben. Man rührt bei Raum-· temperatur bis eine klare Lösung entstanden ist und versetzt dann den Reaktionsansatz mit Bikarbonatlösung· Das farblose, flockige Rohprodukt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 16,0 g (95 % d* Th.). Es wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt*

B) 5,7 β (0,02 Mol) des in der voranstehenden Stufe gewonnenen Produkts werden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und zu einer auf etwa -15 ⁰C abgekühlten, kräftig gerührten Suspension von 8,6 g (0,04 Mol) Pyridiniumohlorochromat und 4,0 g wasserfreiem Natrlumacetat In 100 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach beendeter Zugabe rührt man noch etwa 6 Stunden weiter und fügt anschließend Ether zu, wobei die Temperatur zwischen -O ⁰C und -10 ⁰C gehalten wird. Nach dem sich der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmt hat, wird der entstandene Niederschlag abfiltriert und gründlich mit Ether gewaschen· Abdestillation des Lösungsmittels gibt 5,2 g (78 % d. Th·) eines farblosen, langsam kristallisierenden Öls. Umkristallisation aus Hexan gibt Nadeln vom Fp· 83 bis 87 °σ,Cd]ψ

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+163° (c s 0,5; GHCl₃), Ausbeute: 4,5 g (69 % d.

C) 3»3 g (0,01 MoI) des in der voranstellenden Stufe gewonnenen 3>3-Dimethoxy^13ß~€thyl~gon-5(10)-en-17-on und 4_t1 g (0,02 Mol) Trimethylsulfonium;)odid werden in 200 ml Dimethylformamid suspendiert. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur ^t? g (0,04 Mol) Kalium-tert.-butylat zugegeben« Man läßt anschließend noch 20 Minunten weiterrühren, gießt dann den Ansatz in Eiswasser und extrahiert das gebildete Spiroepoxld durch Extraktion mit Methylenchlorid· Nach der üblichen Aufarbeitung der Extrakte wird ein farbloses öl erhalten, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden kann. Ausbeute: 3,0 g (90 % d. Th. )·

D) 3»5 g (0,01 Mol) 3,>Dimethoxy-13B-ethyl-gon-5(10)-en-17ßspiro~1,2-oxirans aus der vorangegangenen Stufe werden in 100 ml Ethylenglykol suspendiert und nach Zugabe von 4,0 g Natriumazid unter Rühren auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, bis im Dunixschichtchromatogramm Ausgangsprodukt nicht mehr nachzuweisen ist» Man läßt den Ansatz sodann auf Raumtemperatur abkühlen und gießt ihn in ca. 1 1 Eiswasser· Das ausgefällte. 3, 3«Dimetho:xy-17«l~azidomethyl~13ß-ethyl**gon?· 5(iO)-en~17ß~ol wird durch Extraktion mit Methylenchlorid gewonnen· Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein fast farbloses, langsam kristallisierendes öl, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird. Ausbeute: 3,0 g (76,5 % d. Th.)♦

E) 3*0 g (0*0075 Mol) des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen rohen 3,3-Dimethoxy~17el— azidomethyl-13ß-ethyl<-gon·· 5(10)-en~17ß-»ols werden in 100 ml 80%lgem Aceton gelöst und 2 ml einer 5%igen wäßrig-ace tonischen Schwefelsäure ztigefügt. Man rührt bei Raumtemperatur so lange, bis im Dünnschichtchromatogramm Ausgangsprodukt nicht mehr nachweisbar ist, was etwa 30 bis 120 Minuten in Anspruch nimmt. Man rührt den Ansatz in verdünnte Natriumbikarbonatlösung eiii| saugt das farblose, flockige Rohprodukt ab und wäscht es gründlich, mit Wasser* Durch Umkristaliisation aus Acetonitril erhält man 17c< -Azidomethyl-^ß-^ydroxy-^ß-ethyl-

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gon-5(10)-en-3-on in Form farbloser Prismen vom Pp. 120 bie 122 ⁰C, i<k1 ψ +115°. Ausbeute: 1,9 g (73 % d. Th.).

3|1 g (Q_tOO9 Mol) des vorstehend beschriebenen 17^6—Azidomethyl«-17ß-hydrox7**13ß^thyl—gon-5(10)-en""3-ons «erden in 50 ml Pyridin gelöst und auf 0 ⁰C abgekühlt. Zu dieser Lo-* sung tropft man langsam 1,58 g Brom zu, das in 10 ml Methanol gelöst ist. Man rührt 30 Minuten bei 0 ⁰C", danach «eitere 3 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur und gießt schließlich den Ansatz in ca. 1000 ml eiskalte 2n Sale säure. Das farblose, flockige Rohprodukt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man löst es in wenig Chloroform in der Siedehitze, filtriert und setzt nach dem Abkühlen die gleich bis doppelte Menge Methanol zu. 17«C-Azidomethyl-17ß-hydroxy-13ß-ethyl-gona-4,9(10)«-dien-3-^n kristallisieaet in kleinen Prismen vom Fp. 223 bis 226 ⁰C, [<*»] ψ •224° (c =s 0,5 Fyridin). Ausbeute $ 2,26 g (73 % d. Th. )·

Claims (3)

213049 Erfindungsansprüohe

1· Verfahren zur Herstellung von 17dC-substituierten Gona-4,9-dienen der allgemeinen Formel I

in der H ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und X für Cl, Br, F, N₃, SCN, CN, OH^ OR^#(B*-= Alkyl), NH₂, eine substituierte Aminogruppe oder einen stickstoffhaltigen Heterocyclus steht, gekennzeichnet dadurch, daß man 3-Metho33r-13ß-R-gona-2,5(10)-dien-17ß-ole in an sich bekannter Weise in die 3,3-Dimethylketale überführt, diese in einen geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Puffersubstanz mit Pyridiniumchlorochromat zu den 3,3-Dimethoa£y~13ß~R-gon·*5(10)-en-17-onen oxydiert, diese mit Dimethylsulfoniummethylid in die 17ß-Spiro-1,2-0ad.rane überführt, diese mit nucleophilen Agenzien in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei normaler oder erhöhter Temperatur zu den 17^ -substituierten 3»3-Dimethoxy~13ß**H-gon-5(10)-en-17ß-olen umsetzt, diese anschließend durch Behandeln mit verdünnten Säuren in wäßrig-organischen Lösungsmitteln zu den 17<*. «-substituierten 17ß-Hydrozy-13ß-E-gon-5(10)-en-3-onen hydrolysiert und diese in an sich bekannter Weise durch Bromierung und Dehydrobromierung in die 17d. -substituierten Gona-4,9-diene der allgemeinen Formel I überführt·

2· Verfahren zur Herstellung von 17<?(-substituierten Gona-4,9·* dienen gekennzeichnet dadurch, daß die Oxydation der 3i3-Di-· methyl-13ß-R-gon-5(10)-en-17-ole mit Pyridiniumchlorochromat in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform oder Methylenchlorid in Anwesenheit einer Puffer— substanz, vorzugsweise Natriumacetat oder Natriumbikarbonat bei Temperaturen zwischen O ⁰C und **2G ⁰C durchgeführt wird·

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3· Verfahren zur Herstellung von ^«^substituierten Gona-4,9-· dienen, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung der 3i3-Dimethozy-13ß-R-gon-5(1O)-en-17-^>ne zu den einsprechenden 17ß-»Spiroepoxiden mit Dimethylsulfoniunmethylid in Dimethyl·· formamid erfolgt.

')·· Verfahren zur Herstellung von i7flC-substituierten Gona~4|9-dienen, gekennzeichnet dadurch, daß die Spaltung der 3,3-Dimethoay-13ß-E-*gon-5(iO)-en-17ß«spiro-1,2-03d.rane mit huclee*· philen Agenzien unter neutralen oder alkalischen Bedingungen durchgeführt und als Lösungsmittel vorzugsweise ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel verwendet wird»

j* Verfahren zur Herstellung von 17cC -substituierten Gona-4,9-dienen, gekennzeichnet dadurch, daß man die Hydrolyse der 17öC -substituierten 3»3-Dimethoxy-i3ß-R-gon-5(10)-en-*17ßole in einem wasserhaltigem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise aliphatischen Alkoholen, Dioxan, Aceton oder Dimethylformamid durchführt und als Säuren organische Karbon*· säuren wie z· B. Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Bernsteinsäure oder eine verdünnte Mineralsäure wie Salzsäure, Brom/wasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure verwendet·