DE2301317C2 - Alkylierte 3,20-Diketo-Δ↑4↑-steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

bedeutet, wobei mindestens einer der Substituenten R₄ und R₅ eine Alkylgruppe ist und die Bindungen C)-C₂ und C₆-C₇ gesättigt oder ungesättigt sein können.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₄ und R₅ jeweils eine Methylgruppe bedeuten, die Bindung C₁-C₂ eine Doppelbindung und die Bindung C₆-C₇ eine Einfachbindung sind.

3.11.0-Hydroxy-16a,17a,21-trunethyl-.4^M-pregnadien-3,20-dion.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 20-Keto-verbindungen der Pregnanreihe mit der Teilformel

CH₂R₄
C = O

in der R₄ = H.OH,OAlkyl,OAcyloderCH₃;R₅ - H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei mindestens einer der Substituenten R₄ und R₅ eine Alkylgruppe ist, und R₆ ein Wasserstoffatom ist, in 21-Stellung mono- oder dialkyliert durch Reaktion mit einem Alkalimetall, einem Alkalimetallamid oder einer metallorganischen Verbindung, das entstehende /I²⁰-Enolat mit einem Alkyl-(l-2 C)-halogenid behandelt und die in den Endprodukten gewünschten Substituenten, so weit sie noch nicht vorhanden sind, nach an sich bekannten Verfahren einführt oder modifiziert. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Trityllithium oder ein Grignard-Reagenz als metallorganische Verbindung verwendet, wobei in der Teilformel R₆ auch ein Halogenatom sein kann, wenn das Grignard-Reagenz verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Lithiurn-di-isopropylamid als Alkalimetallamid verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die dialkylierte Verbindung durch Behandlung einer 21-mono-alkylierten 20-Keto-Verbindung herstellt.

15 Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen näher gekennzeichneten Verbindungen und ejp Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen starke entzündungshemmende Eigenschaften, wear, sic loka! angewandt werden und führen nur zu geringen oder keinen systemischen, thymolytischen, adrenolytischen und salzzurückhaltenden Wirkungen. Folglich sind sie sehr geeignet zur Behandlung entzündlicher Zustände, besonders von solchen, die mit der Haut und allergischen Reaktionen zusammenhängen. Die Verbindungen können topisch, d. h. lokat in Form von Salben, Cremes, Lotions oder Sprays und Suppositorien oder durch Injektion z. B. intraartikuläre Injektion zur lokalen Behandlung von Entzündungen möglicherweise in Kombination mit anderen wirksamen Bestandteilen verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch 21-Mono- oder 21,21-Dialkylierung von 20-Ketoverbindungen der Pregnanreihe der Teilformel

CH₂-R₆

C = O
-R₄

50 in der

R₄ = H, OH, OAlkyl, OAcyl oder CH₃,
R₅ = H oder eine A !kylgruppe mit 1 -4 Kohlenstoffatomen und

mindestens einer der Substituenten R₄ und R₅ eine Alkylgruppe ist und R₆ ein Wasserstoffatom, außer wenn mit einem Grignard-Reagenz das Enolation gebildet worden ist, wobei R₆ ein Wasserstoff oder Halogenatom sein kann.

Andere in der Formel für die Endprodukte angegebene Substituenten können anschließend nach an sich bekannten Verfahren eingeführt werden.
Die 21-Monoalkylierung eines 20-Ketopregnans wurde über die Mannich-Reaktion durchgeführt durch Behandlung eines 20-Ketopregnans mit dem Salz eines Amins, vorzugsweise eines niederen Alkylamins in Gegenwart von Formaldehyd und Umwandlung der so gebildeten 21-Aminomethylverbindung in ein quaternäres Ammoniumderivat, das durch Behandlung mit einer Base in eine 21-Methylenverbindung umgewandelt wird und das 21-Methylenderivat wird entweder katalytisch zu der gewünschten 21-Methylver-

bindung reduziert oder durch eine 1,4-Grignard-Reaktion in ein 21-Alkylderivat umgewandelt Die Nachteile dieses Verfahrens bestehen darin, daß die Ausbeuten gering sind und die Reaktionsfolge nicht zur Einführung einer zweiten Alkylgruppe an dem C-21-Atom angewandt werden kann.

Es hat sich nun gezeigt, daß bekannten Verfahren zur Alkylierung einfacher Ketone z. B. die Herstellung des Enolatsalzes mit Trityllithium oder mit Lithiumdialkylamid wie Lithiumdiäthylamid und vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid und anschließende Behandlung mit einem Alkylhalogenid auch auf 20-Ketopregnane angewandt werden können, um ausschließlich die 21-Monoalkylderivate in hoher Ausbeute herzustellen.

Ein Alteraatiwerfahren für die 21-Monoalkylierung besteht darin, ein 20-Ketopregnan, wie oben definiert, mit einem Grignard-Reagenz zu behandeln wobei in diesem Falle anstatt der erwarteten üblichen Grignard-Reaktion an der 20-Ketogruppe das 20-Enolatsalz des Grignard-Komplcies gebildet wird und dieses kann durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Alkyljodid, an dem C-21-Atom alkyliert werden. Bei diesem Verfahren ist, wenn R₄ ein Wasserstoffatom ist, R₆ vorzugsweise ein Halogenatom.

Die gleichen Methoden können angewandt werden zur Einführung einer zweiten Alkylgruppe in das 21 -Monoalky lderi vat.

Es ist auch möglich, die 21-Mono- und 21,21-Dialkylderivate aus 20-Ketopregnanen, wie oben definiert, herzustellen oder ein 21-Monoalkylderivat in das entsprechende 21,21-Di?'kylderivat umzuwandeln durch Umsetzung mit einem Alkalimetall, wie Natrium, oder einem Alkaliamid, wie Natriumamiu, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie flüssigem Ammoniak, und anschließende Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Alkyljodid. Dieses Verfahren ist jedoch besser geeignet zur Herstellung von 21,21-Dialkylderivaten, wobei in diesem Falle ein Überschuß des Reagenzes angewandt werden kann. Wenn ungefähr 1 Äquivalent Alkalimetall oder Alkaliamid verwendet wird, ist das Produkt ein Gemisch, aus dem das 21-Monoalkylderivat als Hauptprodukt abgetrennt werden kann.

Bei diesen Alkylierungsverfahren kann wenn die Ausgangssubstanz wie oben definiert eine freie Hydroxylgruppe an dem C-17-Atom enthält, diese während der Reaktionsfolge ebenfalls alkyliert werden. Es kann jedoch ein Endprodukt mit einer freien 17-HydroxyI-gruppe erhalten werden, indem man die 21 -Alkylierung an einem 17-AcyIoxyderivat durchführt und die Estergruppe unter sorgfältig geregelten basischen Bedingungen nach Abschluß der gewünschten 21-Alkylierung hydrolysiert.

Die Ausgangssubstanzen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind 20-Ketopregnane der Formel

CH₃-R,

in der R₁, R* und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, A eine geschützte Hydroxyl- oder Ketogruppe, B ein Wasserstoffatom oder eine geschützte a- oder ^•Hydroxylgruppe, R₇ = R₆ oder R₂, wie oben definiert, ist und C₃-C₄, C₅-C₆ und C₉-C₁, gesättigte oder ungesättigte Bindungen sein können.

Während der Alkylierung ist es vorzuziehen, die Sauerstoffunktion an dem C-3-Atom, falls eine solche vorhanden isi, zu schützen durch eine reversible Ätherbildung, wie die Bildung des Tetrahydropyranyl;.ihers im Falle einer 3-HydroxyIgruppe oder eines 4"-EnOläthers im Falle einer 4⁴-3-Ketogruppe oder durch Bildung eines Ketals, wie des Dimethylketals im Falle einer 3-Ketogruppe, um unerwünschte Alkylierungsreaktionen wie eine O-Alk/lierung zu vermeiden, die gleichzeitig mit der 2!-Alkylierung stattfinden wiürde, wenn die Ausgangssubstanz eine freie 3-Hydroxylgruppe oder eine 3-Acyloxygruppe enthielte oder eine unerwünschte C-Alkylierungsreaktion zu verhindern, die in «r-Stellung zu einer freien 3-Ketogruppe stattfinden würde, wenn eine solche vorhanden wäre. Es hat sich gezeigt, daß die 3-O-alkylierten Produkte, die gebildet werden, wenn eine freie 3-HydroxyIgruppe oder deren Acy lderi vat während der Alkylierungsreaktion vorhanden ist, sehr schwer zu der gewünschten 3-Hydroxylgruppe zurückhydrolysiert werden können, die eine notwendige Vorstufe ist zur oxidativen Umwandlung in die 3-Ketogrbape in den erfindungsgemäßen Endprodukten.

Ähnlich ist es erforderlich, einen 11-Hydroxylsubstituenten zu schützen, wenn ein solcher in dem Ausgangsmaterial vorhanden ist, bevor das Alkylierungsverfahren durchgeführt wird, um die gleichzeitige Bildung eines 11-O-alkylierten Derivats zu verhindern, das

« nicht leicht in die freie Hydroxylgruppe zurückverwandelt werden kann. Wenn eine 1 Ια-Hydroxylgruppe vorhanden ist, ist es vorzuziehen, diese durch reversible Ätherbildung wie die Bildung eines Tetrahydropyranvläthers zu schützen. Wenn jedoch ein 1 ljS-Hydroxyüsubstituent vorhanden ist, ist es aufgrund seiner stark sterisch gehinderten Stellung in dem Steroidmolekül ausreichend, ihn als Ester wie als Acetat im schützen, wobei in diesem Falle die Acylgruppe selbst alkyliert werden kann.

Nach der Einführung der 21-Mono- oder 21,21-Dialkylsubstituenten durch die beschriebenen Verfahren können andere schön in den Ausgangssubstanzen vorhandene Gruppen modifiziert und neue Gruppen oder Funktionen nach an sich bekannten Verfahren einge-

>o führt werden, um die gewünschten erfindungsgemäßen Endprodukte herzustellen.

Eine 3-Hydroxylgruppe kann nach der Hydrolyse der schützenden Äthergruppe, 1. B. durch Oppenauer-Oxidation, im Falle eines Δ '-Steroids oxidiert werden, um ein J⁴-3-Ketosteroid herzustellen oder mit Chromsäure im Falle entweder eines Sa- oder 5^-3-Hydroxyderivats, um das entsprechende gesättigte 3-Keton zu erhalten.

Wenn eine 3-Ketogruppe in dem Ausgangsmaterial

durch Bildung des Ketalderivats geschützt worden ist

oder im Falle eines J⁴-3-Ketons als Enoläther für die Alkylierungsreaktion, ist es nur notwendig, diese zu hydrolysieren, um die Ketogruppe wieder herzustellen. In Verbindungen, die eine J⁴-3-Ketognippierung enthalten, können zusätzliche Doppelbindungen in den Stellungen Ci-C₂ und/oder C₆-C₇ durch bekannte chemische Verfahren eingeführt werden, wie durch Umsetzung mit geeigneten Chinonderivaten, oder mikrobiologisch mit einem entsprechenden Mikro-

Organismus.

Ein 3-Keto-5fl^steroid kann in ein .4^1>4-3-Ketosteroid umgewandelt werden mit Hilfe von Selendioxid oder durch Umsetzung mit einem Chinon, wie Dichlordicyanobenzochinon oder durch Halogenierung in den Stellungen 2 und 4 und anschließende Dehydrohalogenierung nach an sich bekannten Verfahren.

Ein 3-Keto-5/S-stero>d kann in eine 4⁴-3-Ketosteroid umgewandelt werden mit Hilfe von Selendioxid oder durch Monobromiemng in 4-Stellung und anschließende Dehydrobromierung und das so gebildete 2l⁴-3-Keton kann in das 4^K4-3-Keton durch weitere Umsetzung mit Setendioxid oder Dichlordicyanobenzochinon umgewandelt werden. Wahlweise kann ein 3-Keto-5jS-steroid direkt in ein ü'^-S-Keton umgewandelt werden durch die Umsetzung mit Selendioxid oder mit einem geeigneten Chinon, wie Dichlordicyanobenzochinon, oder durch Dihalogenierung, z. B. Dibromierung, in den Stellungen 2 und 4 und anschließende Dehydrohalogenierung nach an sich bekannten Verfahren.

Ein /l⁴-3-Ketosteroid kann in das entsprechende Δ°- Derivat umgewandelt werden durch Umsetzung mit einem geeigneten Chinon, wie Chloranil, und die so gebildete .d⁴-⁶-3-Ketoverbindung kann dann in das entsprechende 4^1A6-3-Ketoderivat umgewandelt werden durch Umsetzung mit einem entsprechenden Chinon, wie Dichlordicyanobenzochinon.

Die mikrobiologische Einführung einer Doppelbindung in der C|-C₂-Stellung kann durchgeführt werden durch Inkubation mit einem 1,2-dehydrierendem Mikroorganismus, z. B. Corynbacterium Siirplex, Bacillus sphaericus oder Bacillus subtilis.

Die Einführung eines Substituenten in 6-StelIung, sofern er nicht schon vorhanden ist, kann gegebenenfalls durchgeführt werden durch Umwandlung eines 3-Hydroxy- Δ ⁵-steroids in das 5a,6a-Epoxid und Behandlung der zuletzt genannten Verbindung mit Methylmagnesiumhalogenid, einer Halogensäure, Bortriflucid oder Fluorborsäure, wobei in jedem Falle das entsprechende 5ur-Hydroxy-6jS-substituierte Derivat entsteht, das dann in die entsprechende ,d⁴-3-Keto-6./?- substituierte Verbindung umgewandelt werden kann durch Oxidation der 3-Hydroxygruppe mit z. B. Chromsäure und Dehydrierung der 5-Hydroxylgruppe, je nachdem unter sauren odet basischen Bedingungen. Die Isomerisierung des 6jB-Substituenten kann durch Behandlung mit Säure oder Base erreicht werden.

Eine Δ⁹¹'''-Doppelbindung kann, sofern sie vorhanden ist, in die 9r-Brom-llj5-hydroxyvcrbindung oder einen Ester davon nach an sich bekannten Verfahren umgewandelt werden und dann unter basischen Bedingungen in ein 9#,1 l^Ö-Epoxid, das anschließend mit einer Halogensäure geöffnet werden kann, um das ent sprechende 9 α-Halogen-lljS-hydroxyderivat zu erhalten, das dann zu dem entsprechenden 9<x-Halogen-11-keton oxidiert werden kann.

Die Einführung einer 11-Hydroxylgruppe kann mikrobiologisch durchgeführt weiden, z. B. durch Inkubation mit einem in 11-Stellung hydroxylierenden Mikroorganismus, wie Curvularia öder einem Rhizöpus, woraufhin die 11-Hydroxylgruppe zu einer 11-Ketogruppe oxidiert, acyliert oder dehydriert werden kann, um eine ^'""-Doppelbindung zu erhalten.

Eine Δ ""-Doppelbindung kann umgewandelt werden in ein 9,11-Dihalogenderivat, wie ein Dichlorid, durch Addition eines Halogens, wie Chlor.

Nach der Bildung der ^^M-3-Ketogruppe kann eine

11/8-Acyloxygruppe, sofern eine solche vorhanden ist, zu dem entsprechenden 1 l/?~Hydrexyderivat unter verhältnismäßig milden Bedingungen mit alkohoHschem Alkali hydrolysiert werden und die so gebildete 1 ljS-Hydroxygnippe kann dann gegebenenfalls zu der entsprechenden 11-Ketognippe oxydiert werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Herstellung der Ausgangssubstanzen A)3jS-Hydroxy-16ff,17ff^l-trimethyl-_J!l⁵-pregxien-20-on

a) Ein Gemisch von 25 g 3j8-Hydroxy-16a,17ff-dimethyl-^l⁵-pregnen-20-on, 50 g Dimethylaminhydrochlorid, 15 g Paraformaldehyd und 1,5 cm³ 2 n-Salzsäure wurde in 500 cm³ Isoamylalkohol 2,25 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend wurden weitere 15 g Paraformaldehyd zugegeben. Nacn einer weiteren Stunden wurde die abgekühlte Lösung mit Wasser geschüttelt und der so erhaltene kristalline Feststoff abfiltriert, mit Wasser und dann mit Äther g. waschen und getrocknet Man erhielt 8,0 g 3j3-Hydroxy-ifc.i,17«-dimethyi-2i-dimethylaminomethykd ⁵-pregnen-20-on-hydrochlorid. Das Filtrat wurde mit Salzlösung bis zur Neutralität gewaschen und die Waschlösungen wieder mit Isoamiylilkohol extrahiert. Die organische Phase wurde auf ein geringes Volumen eingeengt, mit Äther/Methylenchlorid verdünnt und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Nach dem Filtrieren wurde der Feststoff mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, wobei man einen weiteren Anteil des Aminhydrochlorids von 1,0 g erhielt.

8,9 g S^-Hydroxy-loa.ne-dimethyl^l-dimethylaminomethykd -pregnen-20-on-hydrochlorid wurden in

450 cm³ 1,0 n-Kaliumhydroxidlösung suspendiert und mit 900 cm³ Äther und 150 τη³ Methylenchlorid einige Minuten geschüttelt. Die c "ganische Schicht wurde dann mit Wasser neutraigewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man das fteie Aniin <Js kristallinen Feststoff erhielt. Dieses wurde in 90 cm^J Methylenchlorid und 18cm^J Äthylbromid gelöst. Die Lösung wurde über Nacht stehen gelassen uit dann das quaternäre Bromid (8,9 g) abfiltriert und W Methylenchiorid gewaschen.

Das quaternäre Bromid wurde in 1900 cm³ 25% Isopropanol in Wasser gelöst und 115 cm³ einer gesättigten Kaliumbicarbonatlösung zugegeben. Der sich bildende feine Niederschlag wurde in 500 cm³ Äther extrahiert und dieser Auszug mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 6,4 g eines Feststoffes erhielt. Dieser wurde in 320 cm³ Isopropanol gelöst und mit 0,7 g 10% Palladium auf Kohle 30 min hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die lösung mit Wasser verdünnt, wobei man einen feinen Feststoff erhielt, der in 500 cm⁵ Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingedampft wurde, wobei man 6,0 g eines gummiartigen Feststoffs erhielt. Beim Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhielt man das reine 3/?-Hydroxy-16cr,l 7a,21 -trimethyl- Δ '-pregnen-20-on, Fp 174-177°C.

Das oben beschriebene Verfahren wurde durchgeführt mit 3>Hydroxy-16a,17c-dimf.th>M⁹⁽¹"-5a-pregnen-20-on und 3>Hydroxy-16/J,17ff-dimethy!-J⁹""-5ff-pregnen-20-on, wobei man 3jS-Hydroxy-16a,17a.21-

trimethyl-2l⁹""-5a-pregnen-20-on (Fp 156-157⁰C) bzw. 3j?-Hydroxy. 16ß, 17a,21 -trimethyl- Δ "'' '-5a-pregnen-20-on (Fp 133-134⁰C) erhielt.

b) Zu einer Lösung von 1 g 3/?-Hydroxy-16a,17i7-di-

23 Ol

methyl-.d⁵-pregnen-20-on in 25 cm' über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von Trityllithium in über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran zugegeben, bis die rote Farbe des Trityllithiums gerade *> bestehen blieb. Dann wurden 5 cm^J Methyljodid schnell unter heftigem Rühren zugegeben. Nach 30 min wurde die Lösung unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, der ein 3-Methyläther war, wurde in 10 cm³ Äther und 40 cm³ Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung auf 0⁰C abgekühlt. Es wurden 7 cm^J Brotrifluoriddiäthylätherat, die vorher auf 0⁰C abgekühlt worden waren, zugegeben und die Lösung über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das gummiartige Produkt (nun das 3-Acetat) wurde mit Kaliumcarbonat in Methanol hydrolysiert, über eine Siliciumdioxidsäule gereinigt und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 0.6 e 3/?-Hydroxy-16cr.l7a,21-trimethyl-.d⁵-pregnen-20-on,Fp~174-178°C. *>

c) 1 g 3>Hydroxy-16ff,17e-dimethyl-J^s-pregnen-20-on-3-benzoat wurde mit Trityllithium und Methyljodid, wie in Beispiel 2 beschrieben, behandelt. Die Hydrolyse mit Kaliumhydroxid in Methanol ergab ein Gemisch des 3-Alkohols und 3-Methyläthers, der entsprechend :5 Beispiel 2 in den 3-Alkohol umgewandelt wurde. Nach Reinigung und Umkristallisieren erhielt man 0,7 g 3^-Hydroxy-16a,17ff,21-trimethyl-zl⁵-pregnen-20-on, das mit dem unter a) hergestellten identisch war.

d) 1,45 g 3j8-Hydroxy-16fl\17cr-dimethyl-J'-pregnen- so 20-on-3-tetrahydropyranyläther wurde, wie unter b) beschrieben, mit Trityllithium und Methyljodid behandelt. Das rohe Produkt wurde in 25 cm³ 80%iger Essigsäure gelöst und 30 min erwärmt. Der bei Zugabe von Wasser entstehende Feststoff wurde abnitriert, getrocknet und umkristallisiert. Man erhielt 0,85 g 3^-Hydroxy-16ff,17flr,21-trimethyl-^l⁵-pregnen-20-on, das mit dem entsprechend a) hergestellten identisch war.

Nach dem gleichen Verfahren erhielt man, ausgehend von 3.0,1 lur-Dihydroxy-16a,17e-dimethykd⁵-pregnen-20-on-bistetrahydropyranyläther und 16ur,21-Dimethyl- ^*""-5ff-pregnen-3,20-dion-3-dimethylketal, Ιβ,ΙΙα-Dihydroxy-16e,17a,21-trimethyl-.d⁵-pregnen-20-on (amorpher Feststoff) bzw. 16e,21,21-Trimethyl-^⁹""-5ff-pregnen-3,20-dion (Fp 156-159°C).

e) Zu einer Lösung von 10 g 3/J-Hydroxy-16ur,17adimethyl - 21 - brom - Δ' - pregnen - 20 - on - 3 - acetat in 250 cm³ über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurden unter Rühren und Stickstoffatmosphäre 35 cm^J einer 1,0 n-Methylmagriesiumchloridlösung in Tetra- so hydrofuran zugetropft. Nach 5 min wurden 50 cm³ trockenes Methyljodid zugegeben und die Lösung über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Methyljodid wurde abgedampft und der gekühlte Rückstand in eine Ammoniumchloridlösung gegossen. Das Produkt war nach der Hydrolyse mit Kaliumhydroxid in Methanol ein Gemisch von S^-Hydroxy-lo^ntt-dimethyl-^l³-pregnen-20-on, 3j8-Hydroxy-16a,17e_r21-trimethyl-^⁵-pregnen-20-on und 3j(?-Hydroxy-16ff,17a41^1-tetramethyk4^s-pregnen-20-on. Beim Chromatographieren über Siliciumdioxid erhielt man ein Gemisch der Trimethyl- und Tetramethylderivate, das durch Kristallisation auch Aceton/Hexan gereinigt wurde, wobei man 2,0 g 3^-Hydroxy- 16a,l7a£l -trimethyl-4⁵-pregnen-20-on (Fp 174- 177°C) erhielt, das mit dem unter a) hergestellten Produkt identisch war.

f) Zu 400 cm³ unter einem Drikold-Kühler am Rückfluß siedenden Ammoniak wurden 3,3 g Natrium in kleinen Stücken zugegeben. Nachdem die blaue Farbe der Natriumlösung verschwunden war (das kann durch Zugabe eines Eisen-III-Salzes katalysiert werden), wurden 10 g 3j3-Hydroxy-16a,17a-dimethy3-/i⁵-pregnen-20-on in 200 cm³ über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach l,75stündigem Rühren wurden 50 cm³ trockenes Methyljodid, verdünnt mit 200 cm³ Tetrahydrofuran, zugetropft. Die Lösung wurde dann über Nacht gerührt, wobei der Ammoniak verdampfte. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 6,0 g Ammoniumchlorid in 200 cm³ Wasser behandelt und das Gemisch mit 500 cm³ Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde erneut mit 2 x 250 cm⁵ Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Auszüge wurde mit verdünnter Salzsäure, Natriumthiosulfatlösung und Wasser zur Neutralität gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Bortrifluorid/Essigsäureanhydrid behandelt und dann, wie unter b) beschrieben, zu dem 3-Alkohol hydrolysiert. Das Produkt war ein Gemisch aus dem Ausgangsmaterial, 3y?-Hydroxy-16uf,17ff,21-trimethyl-J⁵-pregnen-20-on und einer kleinen Menge 3j3-Hydroxy-16ar,17a,21,21-tetramethyl-J⁵-pregnen-20-on, aus dem 3,5 g 3j3-Hydroxy-16ur,17tf,21-trimethyl-.d^s-pregnen-20-on (Fp 174-177⁰C) nach dem unter e) beschriebenen Verfahren isoliert wurden. Es zeigte sich, daß diese Substanz mit einer Probe entsprechend a) identisch war.

B) 3>Hydroxy-16ar,17a,21-trimethyl-Λ* '"-Sa-pregnen-20-on

Eine Lösung von Trityllithium in trockenem THF wurde unter Rühren zu einer Lösung von 7 g 3j8-Hydroxy-16a,17flf-dimethyI-/l^9<l"-pregnen-20-on-3-tetrahydropyranyläther in 125 cm³ trockenem THF unter Stickstoff bei 0⁰C zugegeben bis ein geringer Überschuß vorhanden war. Dann wurden 25 cm^J trockenes und nach 30 min die Lösung unter Vakuum zur Trokkene eingedampft. Der Rückstand wurde in 60 cm³ 80%iger Essigsäure 30 min auf einem Dampfbad hydrolysiert, abgekühlt, das Produkt mit Wasser ausgefällt und über Äther/Methylenchlorid isoliert. Der gewaschene und getrocknete Auszug wurde eingedampft und das rohe Produkt über eine Siliciumoxidsäule gereinigt und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 4,2 g S^-Hydroxy-loe.na^l-trimethyl-^*¹"- 5a- pregnen-20-on, Fp 156-157°C.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren, ausgehend

16a,17a-Dimethyl-.4^9(lll-5a-pregnen-3,20-dion-

3-dimethylketal,

16e-Methyl-^^9(II)-5e-pregnen-3,20-dion-

3-dimethylketal,

16ar-Methyl-17a-hydroxy-^ "'' '-Se-pregnen-

3,20-dion-3-dimethylketal-17-acetat,

16ff-Methyl-17c-hydroxy-^^9<"^>-5e-pregnan-

3,20-dion-3-dimethylketal,

16j?,17ar-Dimethyl-^l^9(I1>-5e-pregnen-3^0-dion-

3-dimethylketal,

16ur,17ar^l-Trimethyl-J^9(1I)-5ff-pregnen-

3,20-dion-3-dimethylketal,

16«, 17e,21 -TrimethyUd^{90 n}-5>pregnen-

3_r20-dion-3-dimethylketal,

16e,17e-Dimethyl-^'^(I!)-5>pregnen-3^0-dion-

3-diaiethylketal und

6-Fluor-16a,17ff-dimethyl-^⁵-pregnen-3,20-dion-

3-äthylenketal,

erhielt man

16e,17a,21-Trimethyl-zl⁹⁽"⁾-5a-pregnen-

3,20-dion(Fp 173-176⁰C),

\6a,l !-Dimethyl-^" '"-Sa-pregnen

(Fp I57-159°C),

16ff,21-Dimethyl-17a-hydroxy-^⁹⁽¹"-5a-pregnen-3,20-dion-17-acetat (Fp 198-204⁰C),

16ff,21-Dimethyl-17e-hydroxy-^⁹⁽¹¹¹-5a-pregnen-3,20-dion-17-methyläther (Fp 189-194⁰C),

16>17a,21-Trimethyl-^^9(lt)-5e-pregnen-

3,20-dion(Fp 170-172⁰C),

16a, 17a,21,21 -Tetramethyl-Λ⁹·'' '-5a-pregnen-

3,20-dion(Fp 126-133°C),

16a,17a,21,21-Tetramethykd^9(l"-5j8-pregnen-

3,20-dion(Fp 113-116°C),

16a, 17a,21 -Trimethyl-id⁹''' '-5>pregnen-

3,20-dion (Fp 185-189°C) bzw.

6e-Fluor-16a, 17ar,21 -trimethyl-^-pregnen-

3,20-dion (Fp !93,5-!97,5⁰C).

C)

Dihydroxy-16a,17ar,21-trimethyl-5ff-pregnan-20-on-l 1-acetat

Eine Lösung von 2 ε 3j?,ll./B-Dihydroxy-16a,17adimethyl-Sa-pregnan^O-onO-tetrahydropyranyläther-11-acetat in 20 cm³ trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 1,1 Moläquivalent Lithiumdiisopropylamid in 20 cm³ Tetrahydrofuran bei -25°C unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 30 min wurde die Lösung auf-5°C erwärmt und es wurden 10 cm³ Methyljodid zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 80%iger Essigsäure gelöst und über Nacht stehen gelassen. Bei Zugabe von Wasser erhielt man einen kristallinen Feststoff, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und umkristallisiert wurde. Es war 3jS.lU?-Dihydroxy-16ff,17ar,21-trimethyl-5e-pregnan-20-on-l 1-acetat (Fp 178-181°C).

Wiederholung des oben beschriebenen Verfahrens, ausgehend von lljS-Hydroxy-loar.na-dimethyl-5ff-pregnan-3,20-dion-3-dimethylketal-l 1-acetat, ergab

dion-11-acetat (Fp 158-163⁰C).

D) 3σ,1 l>Dihydroxy-16e,17a,21-trimethyl-

5^-pregnan-20-on-l 1-propionat und

3a, 1 l>Dihydroxy-l 6a, 1 TaJ. l-trimethyl-

5j8-pregnan-20-on-l 1-isobutyrat

Eine Lösung von 2 g 3a,llj8-Dihydroxy-16a,17adimethyl-S^-pregnan^O-onO-tetrahydropyranyläther-11-acetat in 20 cm³ trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 2,2 Moläquivalent Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran unter Stickstoff bsi -25°C zugegeben. Die Temperatur wurde auf -5°C erhöht und es wurden 10 cm³ Methyljodid zugegeben. Das Produkt wurde, wie unter C beschrieben, hydrolysiert und aufgearbeitet und über Methylenchlorid isoliert, wobei man ein nicht kristallines Gemisch von 3a,lL9-Dihydro)iy-16tf,17ar^l-trimethyl-5j?-pregnan-20-on-l 1-propionat und 3or,l Ij8-Dihydroxy- 16a, 1 TaJ. 1 -trimethyl-SjS-pregnan^O-on-11 -isobutyrat (5 : 1) erhielt.

Das gleiche Verfahren ergab, ausgehend von 1 IjS-Hy-

thylketal-11-acetat, ein nicht kristallines Gemisch von Hj°-Hydroxy-16a,17ff,21-trirnethyl-5j8-pregnan-3,20-dion-11-propionat und 1 l/-Hydroxy-16a,17ür,21-trimethyl-5/J-pregnan-3,20-dion-l 1-isobutyrat.

E) 3y?-Hydroxy-16ir,17o-,21-tetramethyI-/l⁵-pregnen-20-on

a) Zu 40 cm³ flüssigem Ammoniak, der unter einem
Drikold-Kühler unter Rückfluß siedete, wurde unter
Rühren 1 g Natrium in kleinen Stücken zugegeben.
Wenn die blaue Farbe der Natriumlösung verschwand

ίο (das kann durch Zugabe eines Eisen-IIl-Salzes katalysiert werden), wurde 1 g 3j8-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-/i⁵-pregnen-20-on in 20 cm³ über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran langsam zugegeben. Nach 1,5 h
wurden 5 cm³ trockenes Methyljodid in 20 cm³ Tetra-

hydrofuran zugetropft. Nach Rühren über Nacht, wobei
der Ammoniak verdampfte, wurde eine Lösung von
0,6 g Ammoniumchlorid in 20 cm³ Wasser zugegeben
und das entstehende Gemisch mit 50 cm³ Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde erneut mit 2 X 25 cm³

Äther ex'rahiert und die vereinigten Ätherauszüge wur- |

den mit verdünnter Salzsäure, Natriumthiosulfatlösung !*·

und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, &

wobei man das Produkt als gummiartigen Feststoff [>.

erhielt. Dieser 3-Methyläther wurde in 15 cm³ Äther |

gelöst und mit 7 cm³ Bortrifluoriddiäthylätherat und &

40 cm³ Essigsäureanhydrid bei O⁰C über Nacht behan- ?^:

delt und auf Eis gegossen. Dieses Produkt wurde abfil- :

triert, mit Kaliumcarbonat in Methanol hydrolysiert ■*

und aus Aceton/'Äther umkristallisiert. Man erhielt ,}f.

0,7 g 3>Hydroxy-16ff,17ff,21,21-tetramethyl-zl⁵-pre- g

gnen-20-on, Fp 151-166⁰C. f

b) 1,4 g 3jS-Hydroxy-16ff,17ir-dimethyl-^l⁵-pregnen- | 20-on-3-tetrahydropyranyläther wurden mit 1 g "f. Natrium in 40 cm³ Ammoniak und 5 cm³ Methyljodid, £

wie in Beispiel 10 beschrieben, behandelt. Das rohe |

Produkt wurde in 12 cn^] 8Woiger Essigsäure gelöst und t:

30 min erwärmt. Der sich υ i Zugabe von Wasser bil- ;,

dende Feststoff wurde abfiltnert, getrocknet und aus j\

Aceton/Äther umkristallisKrt. Man erhielt 0,85 g i

3./? - Hydroxy-16ff_r17a,21,21 -tetramethyl-/l⁵-pregnen- ί

20-on, das mit dem entsprechend a) hergestellten iden- >

tisch war. |.

Das oben angegebene Verfahren -;rgab, ausgehend ^

von 16a,17a-dimethyl-J⁹⁽ⁱ"-^<;(r-pregnen-3,20-dion- £

3-dimethylketal 16a,17ff,21,2l-Tetramethyl-J^Q""-5ff- |

pregnen-3,20-dion, Fp 126-133°C. |

c) Zu einer Lösung von 2 g 3/(-Hydroxy-16a,17(T,21- £ trimethyl-^l^s-pregnen-20-on und 0,1 g Kupfer-II-acetat ' in 100 cm³ über Natrium getrocknetem Tetrahydrofu- /

ran wurden unter Rühren und unter Stickstoffatmo- t-

Sphäre bei Raumtemperatur langsam 60 cm³ einer 5.

1,0 η-Lösung von Magnesiumbromid in Tetrahydrofu- fc

ran zugegeben. Die Lösung wurde 3 h gerührt, dann |.

wurden 20 cm³ trockenes Methyljodid zugegeben und s|

das Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das j|

Methyljodid wurde dann abgedampft und die abge- ||

kühlte Lösung in 300 cm³ Wasser gegossen, enthaltend §

10 g Ammoniumchlorid und 5 g Natriumthiosulfat. Das ]|

feste Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen fi

und getrocknet. |J

Das Produkt wurde erneut nach dem gleichen Verfah- j|

ren behandelt und die Reaktion wurde insgesamt fünf- S

mal wiederholt, wobei jedesmal das gründlich getrock- ύ

nete Produkt aus der vorhergebenden Reaktion verwen- s

det wurde. S

Das Endprodukt wurde über Siliciumdioxid chroma- g

tographiert und aus Aceton/Äther umkristallisiert. Man 1

erhielt 0,5 g 3j&-Hydroxy-16ff,17ff,2K21-tetramethyl- j

Il

zT-pregnen-20-on, das mit dem unter a) hergestellten identisch war.

F) 16α, 17α,21 -Trimethyl-Λ'*'' '-5a-pregnen-3,20-dion

a) Eine Lösung von 5,2 g 3jß-Hydroxy-16e,17a,21-trimethyl-^⁹⁽'"-5ar-preenen-20-on in 50 cm³ Aceton wurde mit 7 cm³ einer 8 n-Chromsäurelösung 10 min lang unter äußerer Xühlung behandelt. Überschüssiges Reagenz wurde mit Isopropanol zerstört und das Gemisch filtriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4,9 g 16<r,17«,21-Trimethyi-j'⁽¹"-5ar-pregnen-3,20-dion, Fp 173-176°C.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren, ausgehend von 3>Hydroxy-16/U7a,21-trimethyl-.d⁹⁽¹"-pregnen-20-on und 3/?,lLÖ-Dihydroxy-16a,17a,21-trimethyl-Sa-pregnan^O-on-ll-acetat, erhielt man \Sß, 17a,21 -Trimethyl-Λ⁹¹'''-5a-pregnen-3,20-dion (Fp 170-171,5⁰C) bzw. 1 l/?-Hydroxy-16a,17fl\21-trimethyl-5a-pregnan-3,2Q-dion-! 1-acetal (Fp 158-16^°^)

b) Eine Lösung von 2 g 16a,17a-Dimethyl-/l^9(l"-5a-pregnen-3,20-dion-3-dimethylketal in 50 cm³ über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung von 1,5 Moläquivalent Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus 1,23 cm³ Diisopropylamin) in 8 cm³ Tetrahydrofuran bei 0⁰C unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde 30 min gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und dann erneut auf 0⁰C abgekühlt und 10 cm³ Methyljodid unter heftigem Rühren schnell zugegeben. Das Kühlbad wurde erneut entfernt und nach 30 min langem Rühren wurde die Lösung unter Vakuum zur Entfernung des Methyljodids eingeengt. Es wurden 25 cm³ 80%iger Essigsäure zugegeben und die Lösung über Nacht stehen gelassen. Das Produkt wurde als kristalliner Feststoff durch langsame Zugabe von Wasser ausgefällt Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,8 g 16a,17a,21-Trimethyl-^"ⁿⁱ-5apregnen-3,20-dion, Fp 173-176⁰C.

c) Eine Lösung von Ig 16a,17a-DimethyI-J⁹⁽¹"-5e-pregnen-3,20-dion-3-dimethylketal in 25 cm³ über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung von 1,5 Moläquivalent Lithiumdiäthylamid (hergestellt aus 0,45 cm³ Diäthylamin) in 4 cm³ Tetrahydrofuran bei OC unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Es wurden 5 cm³ trockenes Methyljodid anschließend zugegeben und die Reaktion entsprechend Beispiel 14 durchgeführt und das Produkt ebenso aufgearbeitet. Man erhielt 0,9 g 16a,17a,21-TrimethyM'ⁿ"-5ff-pregnen-3,20-dion, identisch mit einer Probe entsprechend b).

■»■>

G) 3-Äthoxy-16a,17a,21-dimethyl- ^³-⁵-5ff-pregnadien-20-on

5 g 16a,17a-Dimethyl-J⁴-5ff-pregnen-3,20-dion wurden in 50 cm³ trockenem Dioxin suspendiert und es wurden 5 cm³ Äthylorthoformiat und 250 mg p-ToIuolsulfonsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 2V₂ h bei Raumtemperatur gerührt und ein weiterer Anteil von 5 cm³ Äthylorthoformiat zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 2 cm³ Pyridin und anschließend 10 cm³ einer 5%igen Kaliumcarbonatlösung und anschließend Wasser aufgearbeitet Der gelbe kristalline Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen, getrocknet und über eine Säule mit Aluminiumoxid gereinigt Man erhielt 4,13 g 3-Äthoxy-l Sa, 17a-dimethyl-.d -pregnadien-20-on.

H) 16a,17ff,21-TrimethyI-2i¹-⁴*^<lll-pregnatrien-3,20-dion

a) Zu einer Lösung von 30 g 16tf,17ff,21-Trimethyl- ^'^(ll)-5>pregnen-3,20-dion in 300 cm³Chloroform und 15 cm³ Essigsäure wurden bei 0°C unter Rühren 6 cm³ Bromwasserstoff in Essigsäure zugegeben. 9,3 cm³ Brom als 10%ige Lösung in Chloroform wurden zugetropft und anschließend eine 10%ige Natriumacetatlösung, bis die Reaktionslösung gegenüber Kongorot nicht mehr sauer war.

Die organische Schicht wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser zur Neutralität gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 45 g 2^,4/-Dibrom-16a,17e,21-trimethyl-/l^9t"⁾-5>pregnen-3,20-dion. Dieses gesamte Produkt wurde unter Rühren zu einer Suspension von 45 g Calciumcarbonat und 22,5 g Lithiumbrotnid in 900 cm³ Dimethylacetamid unter Stickstoff zugegeben, 10 min zum Sieden erhitzt, abgekühlt und unter Rühren zu 5000 cm³ Wasser und 90 cm³ Essigsäure gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Benzol gelöst und über Natriumsulfat getrocknet und die getrocknete Lösung durch eine Aluminiumoxidsäule gegeben. Die Säule wurde mit Äther gewaschen und die vereinigten Eluate zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde über eine Siliciumdioxidsäule gereinigt und aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhielt 9 g 16e,17a,21-Trimethyl- ^'•⁴-^9(l"-pregnatrien-3,20-dion(Fp 170-175⁰C).

b) 5,2 g 16e,17a,21-Trimethyl-J*""-5ir-pregnen-3.2qdion in 70 cm³ Toluol wurden 18 h unter Rückfluß mit 7,6 g Dichlordicyanobenzochinon erhitzt Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser und Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine kurze Aluminiumoxidsäule gegeben. Das Eluat und die Waschflüssigkeiten wurden zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 30 cm³ Äthanol, enthaltend i0% Essigsäure, gelöst Diese Lösung wurde 2 h mit 1 g Girards-Reagenz P unter Rückfluß erhitzt, dann in verdünnte Natriumhydroxidlösung gegossen und in Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und aus Aceton/Äther umkristallisiert. Man erhielt 2 g 16a,17a,21-Trimethylj'-⁴-⁹<^lll-pregnatrien-3,20-dion (Fp 170-175⁰C).

Wenn man entsprechend dem oben angegebenen Verfahren arbeitete und ausging von

16e,17e,21-Trimethyl-J^9(ll)-5>pregnen-3,20-dion,

16«, 17c,212 l-Tetramethyl-Λ⁹*'' '-5a-pregnen-3,20-dion,

16ff, 1 TaJ. 1,2 l-Tetramethyl-Λ *' "-5>pregnen-3,20-dion,

16c^l-Dimethyl-J^9<I"-5<r-pregnen-3,20-dion,
u^9<"^>

u^ypg
16Äl7ff,21-Trimethyl-J^9(ll>-5<r-pregnen-3,20-dion und

16a,17or-Dimethyl-21-äthykd^9<I1)-5a-pregnen-3,20-dion,
erhielt man

.^y
3,20-dion (Fp 17O-175°Q,
16a,17a^l_r21-Tetramethyl-J¹-^4SUU-pregnatrien-3,20-dion (Fp 148-151°Q,
1 Sa, I TaJ. 1,21 -Tetrame thykd^{! Λ9(!!} '-pregnatrien-3,20-dion(Fp 148-151°C),

16a,21 -Dimethyl-^' ^λΜ '' '-pregnatrien-3,20-dion (Fp 142-14o°C),

16aJ. 1,21 -Trime thy 1-A'^Λ9(" '-pregnatrieii-3,20-dion(Fp 158-161°C),

16)8,17aai-Trimethyl-/l^l-⁴-^9;ll)-precnatrien-3 J0-dion (Fp 205-207⁰C) bzw. 16a, 17c-Dimethyl-21 -äthy \-A' ^Λ9('' '-pregnatrien-3,20-dion(Fp 129-132°C).

3,20-dion

Eine Lösung von 2 g 16e,17ur,21-Trimethyl-J'·⁴·⁹¹¹"-pregnatrien-3 JO-dion in 24 cm³ DMF, enthaltend 0,4 cm³ Perchlorsäure, wurde bei Raumtemperatur 2 h mit \,5j g N-Bromsuccinimid unter Ausschluß von Licht gerührt. Überschüssiges Reagenz wurde mit Natriumbisulfitlösung zerstört und das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 2.6 g 9a-Brom-llj?- hydroKr-l6a,17ff,21-trimethyl-.d^M-pregnadienibrrniat. 2,6 ,:. des Bromformiats wurden in 30 cm³ Methanol suspendiert und unter Stickstoff mit 6 cm³ einer 1,1 n-Natriummethoxidlösung in Methanol 0,5 h gerührt. Die Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert und mit Wasser verdünnt. Das gummiartige Produkt wurde in Äther extrahiert, zur Neutralität gewaschen, getrocknet und über eine kurze Säule von Aluminiumoxid gereinigt und schließlich aus Äther umkristallisiert. Man erhielt 1,5 g 9jB,ll>Epoxy-16a,17a,21-trimethykd^M-pregnadien-3,20-dion (Fp 125-131°C). Bei Wiederholung des Verfahrens, ausgehend von 6a, 16a, 17a,21 -Tetramethyl-J' ^AM '' '-pregnatrien-3,20-dion,

16a, 17a,21,21 -Tetramethy \-A' ^AM '' '-pregnatrien-3,20-dion,

όβ-Fluor-l 6a, 17<r,21 -trimethyl- A^lAM '' »-pregnatrien-3,20-dion,

loa,21-Dimethyi-.d'"⁴~''^l!-pregnatrien-

3,20-dion,
' 16aJ. 1,21 -Trimethy UA ^1Λ9('' '-pregnatrien-3,20-dion,

16jS,17a,21-Trimethyl-2l¹-⁴-^9<"^l-pregnatrien-3,20-dion und

16a, 17ff-Dimcthy 1-21 -äthyl-Λ '·⁴·⁹''' '-pregnatrien-

3,20-dion,
erhielt man

6a,16e,17ff,21-Tetramethyl-9j?,ll>epoxy-

A ^1>4-pregnadien-3,20-dion,

9>llj8-Epoxy-16ur,17e,21,21-tetramethyl-

^^M-pregnadien-3,20-dion (Fp 146-153°C), 6flr-Fluor-9/, 1 Ij8-epoxy-l 6a, 17e,21 -trimethyl-

/l^M-pregnadien-3,20-dion (Fp 18O-182°C),

9j8,l lj8-Epoxy-16a,21-dimethykd ^M-pregnadien-3,20-dion (Fp 153-158°C),

9j?,l l>Epoxy-16ff^l^l-trimethyl-yl ^M-pregnadien-3^0-dion (Fp 135-142°C), 9jS,l l>Epoxy-16j8,l7e^l-trimethyl-il ^L4-pregnadien-3^0-dion (Fp 138-140⁰C) bzw. 9j8,l l>S-Epoxy-16ff,17fl-dimethyl-21 äthyl-

2i^I4-pregnadien-3^0-dion (nicht kristallin).

K) 6a,16a,17a,21-Tetramethykd^1A9(1I)-pregnatrien-3^0-dion

g 3JS,llöΓ-Dihydroxy-5,6α-epoxy-16β,17flr,21-trimethyl-Sff-pregnan-IO-on-diacetat in 100 cm³ über Natrium getrocknetem Benzol gelöst wurden innerhalb von 15 min unter Rühren zu einer Lösung von Methylmagnesiumbromid (hergestellt aus 2 g Magnesium) in 85 cm³ Äther unter Stickstoff zugegeben. Während der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch erhitzt, so daß der Äther langsam destillierte und nach vollständiger Zugabe wurde weiteres über Natrium getrocknetes Benzol zugegeben und unter Destillation erhitzt, bis die Dampftemperatur 80⁰C erreichte. Das keaktionsgemisch wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt.

Das abgekühlte Gemisch wurde in Eiswasser, enthaltend 25 cm³ 5 n-Schwefp.Isäure, zugegeben un<i die

ίο organische Phase abgetrennt, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde reacetyliert mit Pyridin/ Essigsäureanhydrid auf die übliche Weise und gereinigt über eine Säule mit Siliciumdioxid. Man erhielt 4.9 g 3.>8,5ff,lla-Trihydroxy-6./?,16fl',17<z,21 -tetramethyl-Sapregnan-20-on-3,l l-diacetat als unbehandelbaren Gummi.

Dieses Produkt wurde nach der gleichen Reaktionsfolge wie in den Baispielen 15c- 18b beschrieben umge- wandelt. Man erhielt 6ff,16ar,17a,21-Tetramethyl-4^M-'*^lll-pregnatrien-3,20-dion (Fp 160-165cm³).

L) 16a,17a-Dimethyl-21-äthyl-^*'"-5ff-pregnen-3,20-dion

Eine Lösung von 2 g 16ar,17ff-Dimethyl-J⁹⁽¹"-5a-pregnen-3,20-dion-3-dimethyIketal in 50 cm³ über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung von 1,5 Moläquivalent Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus 1,23 cm³ Diisopropylamin) in 8 cm³ Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 0⁰C zugegeben. Die Lösung wurde 30 min gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und dann erneut auf 0⁰C abgekühlt. Es wurden 12 cm³ Äthyljodid schnell unter heftigem Rühren zugegeben. Das Kühlbad wurde erneut entfernt und nach weiteren 30 min die Lösung zur Trockene einedampft. Der Rückstand wurde in 25 cm³ 80%iger Essigsäure gelöst und nach 3Ö min auf dem Dampfbad wurde das Produkt durch langsame Zugabe von Wasser ausgefällt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallis^;ert. Man erhielt 1,8 g 16ff,17a-Dimethyl-21-äthyl- :^9(ll)-5ff-pregnen-3,20-dion(Fp 156-160⁰C).

M) a) off-Fluor-lla-hydroxy-ioa.nar^l-trimethyl-
^'•⁴-pregnadien-3,20-dion-ll-mesylat

1,4 g

1,4 g oir-Fluor-llff-hydroxy-lo^nÄ^l-trimethyl-A^u -pregnadien-3,20-dion wurden in 10cm³ Pyridin gelöst, auf 0⁰C abgekühlt und mit 0,8 cm³ Methansulfoso nylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wb J: 16 h bei 0°C stehen gelassen, dann auf Eis gegossen und das Produkt abfiUriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 6a-Fluor-l la-hydroxy-loa.niz^l-trimethyl- -d'-⁴-pregnadien-3,20-dion-ll-mesylat, das nicht weiter gereinigt wurde.

b) 6a-Fluor-16a,17a,21-trimethyl-.d^1A9(11)-pregnatrien-3,20-dion

1,75 g rohes 6ff-Fluor-lla-hydroxy-16ff,17ff,21-trimethyl-^'^-pregnadien-S^O-dion-ll-mesylat wurden in 30 cm³ Dimethylformamid, enthaltend 1,5 g wasserfreies Natriumacetat, gelöst und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in 500 cm³ Wasser gegossen und das rohe Produkt abfiltriert, gewaschen und in Methylenchlorid gelöst Die Lösung wurde getrocknet, zur Trockene eingedampft und das Produkt über eine kurze Säule mit Aluminiumoxid gereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Man

erhielt 0,82 g 6a-Fluor-16a,17a^l-trimethyk4^MÄU)-pregnatrien-3,20-dion (Fp 192-202⁰C).

Beispiel 1 16a,17a,21-Triinethyl-4⁴-pregnen-3,20-dion

Eine Lösung von 10 g 3ß-Hydroxy-16e,17a^l-trimethykd^s-pregnen-2Q-on in 100 cm³ trockenem Toluol und 50 cm³ Cyclohexanon wurde mit einer Lowing von 5 g Aluminiumisopropoxid in 50 cm³ Toluol behandelt Das Gemisch wurde 45 min unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit einer Lösung von 20 g Rochelle-Salz in 50 cm³ Wasser behandelt Das Gemisch wurde mit Dampf destilliert, bis das Destillat klar war und das Produkt wurde filtriert, getrocknet und über Aluminiumoxid gereinigt Maa erhielt 7,72 g 16ar,17a,21-Tnmethyl-/i⁴-pregnen-3,2r>dion (Fp 165-170°C).

16a, 17

Beispiel 2 -Trimethyf-2r-pregnen-3,2G-dion ciumdioxid gereinigt Man erhielt 11.0-Hydroxypropiooat (Fp 152-r54°C) und ll>Hydroxy-

Eine Lösung von 1 g 3-Äthoxy-16a,17o-dime.*Jiyl- -d^-pregnadien-^O-on in 25 cm³ trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 1,5 Moläquivalent Lithiumdiisopropylamid in 10 cm³ trokkenem Tetrahydrofuran bei 0⁰C unter Stickstoff zugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt Dann wurden 5 cm³ Methyljodid zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 30 min gerührt. Überschüssiges Methyljodid wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in eine Natriumsulfitlösung gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und in wäßriger Essigsäure gelöst und 30 min tuf dem Dampfbad erwärmt. Der beim Verdünnen mit Wasser entstehende Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen, getrocknet und über Siliciumdioxid gereinigt. Man erhielt 16a,17a,21-Trimethyl-.4⁴-pregnen-3,20-dion(Fp 166-170⁰C).

Beispiel 3 16a,17a,21-Trimethyl-.a^M-pregnadien-3,20-dion

Eine Lösung von 1 g 16a,17a-Dimethyl-/l^M-pregnadien-3,20-dion in 20 cm³ trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 2,5 Moläquivalent Lithiumdiisopropylamid in 20 cm³ Tetrahydrofuran bei 0⁰C unter Stickstoff zugegeben. Die Lösung wurde innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur erwärmt und es wurden 10 cm³ Methyljodid zugegeben. Nach weiteren 30 min wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, das Produkt abfiltriert, gewaschen, getrocknet und über eine Aluminiumoxidsäule gereinigt Man erhielt 16flr,17a,21-Trimethykd^M-pregnadien-3,20-dion (Fp 164-165°C).

Beispiel 4

lij8-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-J^l4-pfegnadien-

3,20-dion-11-propional und

H>Hydroxy-16a,17a,2l4rime4hyhd^M-pfepiadien-

3,20-dion-l 1-isobulyrat

1,9 g des Gemisches aus 1 IjJ-Hydroxy- 16<r, 17o,21-trimethyl - Sß - pregnan - 3,20 - dion -11 - propionat und 11,0-Hydroxy-16α,17α,21-trimethyl-S./i-pregnan-S.JO-dion-l 1-isobutyrat (hergestellt entsprechend D wurden genau wie unter H b) beschrieben dehydriert. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographieren über Sili

butyrat (Fp 189-197°C).

Ebenso erhielt nun aus ll>Hvdroxy-16<r,17a,21-trimethyi-5ff-pregean-3^e-dkm-ll-acetet 110-Hydroxy-16o,17o£l -trimethyl- J^M-pregn*Ken -3,20-Äon-11-acetat (Fp 203-205⁰Q.

Beispiel 5

9a-Fluor-llji-hydroxy-16e,17e^l-trimethyl- A ^w-pregnadien-3,20-dion

Gasförmiger Fluorwasserstoff wurde in Gemisch von cm³ äthanolfreiem trockenem Chloroform und 5 cm³ Tetrahydrofuran bei -40⁰C eingeleitet, bis 3 g absorbiert waren. 1,2 g 9j8,ll>Epoxy-16e,17«,21-triiaethyl· ,4^M-pregnadien-3,20-dion in 6 cm¹ trockenem Chloroform wurden zu einer Lösung von 3 g Fluorwasserstoff in 2 cm³ Chloroform und 5 cm³ Tetrahydrofuran bei -40°C zugegeben und mit weiteren 7 cm³ Chloroform eingespült. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h im Eisbad stehen gelassen und dann vorsichtig in Eiswasser, enthaltend 20 g Kaliumcarbonat, gegossen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der entstehende Feststoff abfiltriert, gewaschen und getrocknet Das rohe Produkt wurde gereinigt über eine Siliciumdioxidsäule und umkristallisiert aus Aceton/Äther. Man erhielt 660 mg 9a-Fluor-ll>ff-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-<4^M-pregn*dien-3,20-dion (Fy 226-241⁰C). Nach dem gleichen Verfahren, ausgehend von 6a,16a,17a^l-Tetramcthyl-9Al Lß-epoxy- A ^M-pregnadieo-3,20-dion,
9Al ll-Epoxy-löa.na^Ul-tetramethyl-

A' -⁴-pregnadien-3,20-dion,
6a-Fluor-9ji-l l^epoxy-16a, 17a,21 -trimethyl-A' -⁴-pregnadien-3^0-dion,
9ß,\ l^-Epoxy-laa^l-dimethyl-^l' ⁴-pregnadien-3,20-dion,

ß, jpy
A' ⁴-pregrudien-

J ^l4-pregnadien-3,20-dion und

9Al l>Epoxy-16a,17a-dimethyl-21-äthyl-

A' ⁴-pregnadien-3,20-dion,
erhielt man

6α, 16α, 17αJ1 -Tetramethy l-9a-fluor-1 lJMiydroxy- A' ⁴-pregnadien-3,20-dion,

so 9a-Fluor-l l>hy droxy-16a, 17a,21,21-tetramethy I-J ^l4-pregnadicn-3,20-dion (Fp238-244°C),

6a,9a-Difluor-l l>hydroxy-16a,17a^ 1-lrimethylii^l4-pregnadien-3,20^1ion (Fp 252-2<i5^oC),

9a-Fluor-l l/-hydroxy-16aj]-dimethyl-

A^{1 4}-pregnadien-3JO-dion (Fp 247-248°Q, 9o-Fluor-11^-hydroxy-16a j 1 J. 1 -trimethyl-J^l4-pregnadien-3,20-dion (Fp 235-237°C), 9o-Fluor-UA-hydroxy-16A17aJ1-trimethy I-

4^M-pregmdien-3.20-dion (Fp 2OO-2O1°C) bzw. 9a-Fluor-ll>hydröxy-16a,17a-dimethy1-21-äthyl- ^'•'.pregnedienO^O-dion (Fp 212-221°C).

Beispiel 6

9«-Chlor-l l>hydroxy-14a,17a^Urimethyi- A '^-pregnadienOJO-dion

mg 16a,17a,21-Trimethyl-^^l4-^9<l"-pregnatrien-

3,20-dion wurden in 20 cm³ 10%igem wäßrigen Dioxan gelöst, auf 10°C abgekühlt und 0,1 cm³ 72%ige Perchlorsäure zugegeben und anschließend 0,3 g N-Chlorsuccinimid und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Das Produkt wurde durch Wasser ausgefällt, abfiltriert, getrocknet und aus Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhielt 350 mg 9<r-Chlor-ll>hydroxy-16a,17a3-trimethyl-4^M-pregnadien-3,20-dioa (Fp 257-259°C).

Beispiel 7

9a,ll>DicWor-16a,17a,21-trimethyl-2f¹-⁴-pregnadien-3,20-dion

850 mg 16a,17ff,21-Trimethyl-4^M*¹¹⁾-pregBatrien-3,20-dion wurden in einem Gemisch aus 45 cm³ Chloroform und 5 cm³ Pyridin gelöst Es wurde 45 s lang trockenes Chlor in die Lösung geleitet und das Reaktionsgemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Chlor wurde durch Zugabe einer Näiriumsuliiuöäüüg zerstört und das Gemisch zur Entfernung des Schwefels nitriert Die organische Phase wurde nach ond nach mit 2 n-HCl, Wasser, gesättigter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser zur Neutralität gewaschen. Der getrocknete Auszug wurde zur Trokkene eingedampft und der Rückstand über eine SiIiciumdioxidsäule gereinigt und aus Methanol umkristallisiert Man erhielt 500 mg 9a,ll>Dichlor-16a,17a,21-trimethykd^M-pregnadien-3,20-dion (Fp 200-21⁰C). Wiederholung des Verfahrens, ausgehend von

6e-Fluor-16a,l 7a,2 1 -trimethyI-4 ^M*'' '-pregnatrien-3,20-dion,

6a, 16a, 1 7a»2 1 -Tetramethy X-A' ·^4Λ'' •-prcgna-

trien-3,20-dion und

\6ß,\ TaJ. 1-Trimethykd ^tAM ' "-pregnatrien-

3,20-dion,
ergab

6a-Ruor-9e, 1 ljWichlor-16<z,l 7a,21-trimethyl-

A^{1 4}-pregnadien-3,20-dion (Fp 225-240⁰C Zers.),

6a. 16a, 1 TaJ 1 -TetramethyWar, 1 l>dichlor-

/i^l4-pregnadien-3,20-dion (Fp 218-234°C Zers.) bzw.

9a, 1 ijS-Dichlor-16ß, 17a,21 -trimethy 1-

4^l4-pregnadien-3,20-dion (Fp 165-166°C).

ίο

Beispiel 8

9a-Fluor-16a. 17σ,21-trimethy
3,11.20-trion

' ⁴

-pregnadien-

Zu einer Lösung von 500 mg 9a-Fluor-l 1/Miydroxy-16α,17α.21 -trimethyl-/l^M-pregnadien-3,20-dion in 30 cm^J Aceton wurde bei Raumtemperatur unter Rühren langsam 1 cm³ 7,9 η-Jones Chromsäurereagenz zugegeben. Nach 10 min wurde Isopropanol zugegeben, um überschüssiges Reagenz zu zerstören und das Produkt durch langsame Zugabe von Wasser ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Eine Lösung des Feststoffs in Methylenchlorid wurde durch eine kurze Kolonne mit Aluminiumoxid geleitet, zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Acc lon/Hexan umkristailisiert. Man erhielt 440 mg 9a-Fluor-16a,17a,21-trimethyl-J^M-pregnadien-3,ll,20-trion (Fp 190-215⁰C).
Nach dem gleichen Verfahren ausgehend von

9ff-Chlor-lι.0-hydroxy-16α,17α,21-trimethyl-

Δ ^M-pregnadien-3,20-dion,

9a-F1uor-ll_J/8-hydroxy-16<r,17a,21,21-tetra-

methyl-^¹⁴-pregn»dien-3,20-dion,

1 le-Hydroxy-loa.nflr^l-trimethyl-'⁴

9ff-Fluor-llj⁰-hydroxy-16y»,17e^l-trimethyl- A '^-p

4'-⁵-pregnadien-3J!0-dion und oc-Fluor-lla-hydroxy-löa.naJl-trimethyl- A '^-pregnadienO^O-dioa,
erhielt man

9ff-Chlor-16a,17a^l-trimethyl-^l^I''-pregnadien-3,lU0-trion (Fp 242-245°Q, 9a-Fluor-16a,17a^l^l-tetramethyl-^¹-⁴-pregnadien-3,lU0-trion(Fp 167-171°C), 16a,17e^l-Trimethyl-^'-⁴-pregnadien-3,lU0-trion (Fp 247-249°Q,

9ff-Fluor-16/J,17a^l-trimethyl-2l^l-'^t-pregnadien-3,1 U0-trion(Fp 154-155°C), 16j8,l''i^l-TrimethyI-J^l-⁴-pregnat.ien-3,11^0-trion (Fp 181-182°O bzw. 6a-Fluor-16a,17ff^l-trimethyI-^l^l''-pregnadien-3,11,20-trion (Fp 218-228°C).

Beispiel 9

9a-Chlor-ll>fiuor-16a,17a,21-trimetfiyl- A '-⁴-pregnadien-3,20-dion

Eine Lösung von 2 g 16a,17a^l-Trimethyl-id¹·⁴·⁹'¹"-pregnatrien-3,20-dion in 50 cm³ Chloroform und 12 cm³ Pyridin wurde mit einer Lösung von 3 g Fluiorwasser-

stoff in 8 cm^J Tetrahydrofuran und 4 cm³ Chloroform behandelt und anschließend mit I g N-Chlorsuccinimid. Nach einer Woche bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in einen Überschuß von 10%iger Natriumacetatlösung gegossen und das Produkt über Methylenchtorid isoliert. Das rohe Produkt wurde über eine Silicalgelsäure gereinigt und aus Äther umkristallisiert. Man erhielt U g 9ff-chlor-lljj-fluor-l<)a,17ur,21-trimethyl-/l^I4-pregnadien-3J0-dion (Fp 208-211⁰Q.

Beispiel 10

1 l>Hydroxy-16a,l 7a,21 -trimethy \-Δ ^M-pre|5nadien-3,20-dion

Eine Lösung von 22 g UjffHyylo^^

thyl-4^M-pregnadien-3,20-dion-il-acetat in 460 cm³ Methanol wurde durch Zugabe von Kaliumhydroxidlösung bei Raumtemperatur hydrolysiert. Überschüssiges Alkali wurde mit Essigsäure neutralisiert und das Produkt mit Wasser ausgefällt, abfiltriert, gewaschen,

so getrocknet und über eine Siliciumdioxidsäulc gereinigt und aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert.

Man erhielt lljJ-Hydroxy-loff.na^l-trimethyl-^¹·⁴-

pregnadien-3,20-dion (Fp 230-273⁰C).

Nach dem oben beschriebenen Verfahren, ausgehend

von einem Gemisch aus HjS-Hydroxy-loa.^a^l-trimethyl-Λ ¹⁴-pregnadien-3,20-dion-11 -propionat und -11-isobutyrat und llj8-Hydroxy-16e,17a,21-trimethylyl'-⁴-⁶-pregnatrien-3,20-dion-ll-propionat, erlhielt man 1 lji-Hydroxy - 16a,l 7a,21 - trimethyl - Λ ^M - pregnadien-

3,20-dion (Fp 230-273⁰C) bzw. ll^Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-J ^U6-pregnatrien-3,2Ö-dion (Fp 226-233°C).

Beispiel 11

1 l>Hydroxy-16«,17a,21-trimethykd '-'-pregnadien-3,20-dion

Eine Lösung von 2,5 g lo.^y pregnatrien-3,20-dion in 50 cm³ Tetrahydrofuran, ent-

haltend Perchlorsäure, wurde 1 h bei Raumtemperatur mit 1,32 g N-Bromsuccinimid gerührt. Überschüssiges Reagenz wurde mit Natriumbisulfitlösung zerstört und das Reaktionsgemische in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet Man erhielt 3,15 g 9a-Brom-1 l>8-hydroxy- 16a,17a£l -trimethyl-.il ^M-pregnadien-3,20-dion.

Die 3,15 g Bromhydrin in 80 cm³ Dimethylsulfoxid wurden zu einer Lösung von 4,7 cm³ N-Butanthiol und 94 g Chromacetat in 42 cm³ Dimethylsulfoxid unter Rühren zugegeben, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in eine Natriumchloridlösung gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert Man erhielt 1 l>Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-.<!l^M-pregnadien-3,20-dion (Fp 230-269⁰Q.

Nach dem gleichen Verfahren, ausgehend von 6a,16a,17a,21-TeUarDetoyl-4^M>3i:il)-pregnatrien-3,20-dion,

3,20-dion,

16tf^l-Dimethyl-/l^I-⁴-^9(lll-pregnatrien-3,20-dion,

16a, 1 7a,2 1,21 -Tetramethyl-A'^4Λ' "-pregnatrien-3,20-dion,

16aJUl-Trimethyl-^'-⁴-^9<l"-pregnatrien-3,20-dion und

16a,17tf-Dimethyl-21-äthyl-/i¹-⁴-^9(Ul-pregnatrien-3,20-dion,
erhielt man

6α,16α,17α,21 Tetramethyl-1 l>hydroxy-

A' -⁴-pregnadien-3,20-dion,

1 ljff-Hydroxy-16ß, 1 TaJ. 1 -trimfcihykd ^M-pregnadien-3,20-dion (Fp 232-240⁰C),

1 l/?-Hydroxy-16a,21-dimethyl-/i '-pregnadien-3,20-dion (Fp 201-204⁰Q,

1 ie-Hydroxy-16a,17a,21,21-tetramethyl·

.d^r-⁴-pregnadien-3,20-dion (Fp 235-239°C),

ll>Hydroxy-16a,21,21-trimethyl-.d^M-pregnadien-3,20-dion (Fp 208-214⁰Q bzw.

yy^yy ^^r-⁴-pregnadien-3,20-dion (Fp 22I-227°Q.

Beispiel 12

1 l>Hydroxy-l 6a, 17a,21 -trimethyl-J⁴-pregnen-3,20-dion

Eine Lösung von 10 g /yy₁^ methyl-.d^M-pregnadien-3,20-dion-ll-acettt in 100 cm³ Essigsäure wurde mit 2,73 cm³ einer 10%igen Lösung von Brom in Essigsäure behandelt Nach vollständiger Reaktion wurde Natriumacetatldsung zugegeben und der entstehende Feststoff abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei man 12 g des rohen Produktes erbitlt

Das rohe monobromierte Produkt wurde unter Röhren zu einem heißen Gemisch aus 100 cm³ Dimethylformamid, 2,5 g Lithiumbromid und 5 g Calciuracarbonat unter Stickstoff zugegeben. Nach 10 min wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, in wäßrige Essigsäure gegossen und das Produkt filtriert, gewaschen und getrocknet.

9,2 g des rohen Produktes wurden 8 h mit methanolischem Kaliumhydroxid unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Chromatographieren über Silicagel gereinigt Man erhielt 11^-HydroKy-16a.l7a,21-trimethyl-^⁴-pregnen-3,20-dion (Fp 200-202⁰Q und ll>Hydroxy-16«,17a21-trimetnyl-4¹- 5«- pregnen-3,20-dioe (Fp 235-243°C).

Nach dem oben beschriebenen Verfahren, ausgehend von lljS-Hydroxy-iea.na^l-trimethyl-SjS-pregnan-3,20-dion-n-propionat, erhielt man ein Gemisch von ^rihl⁴

dion (Fp 200-202⁰Q und Uß-üyaioxy-l6a,na2l-tnmethyl-./i^I-5>pregnen-3,20-dion (Fp 252-265°C).

Beispiel 13

lljS-Hydroxy-16a,17a^l-trimethyl-4⁴-⁶-pregnadien-3,20-dion-l 1-propionat

3 g lljS-Hydroxy-16a,17i^21-öimethyl-2l⁴~pregnen-3,20-dion-l 1-propionat und 1,94 g DicbJordicyanochinon wurden in 50 cm³ Dioxan gelöst Es wurde Chlorwasserstoff durch die Lösung geleitet, bis sich ein Niederschlag zu bilden begann und das Reaktionsgemisch weitere 20 min stehen gelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat in wäßrige Natriumcarbonat-Iösung gegossen. Das Produkt wurde über Äther isoliert und durch Chromatographieren über Silicage! gereinigt. Man erhielt 2 g 1 l£-Hydroxy-16a,17a£l-trimethyl-^⁴⁶-pregnadien-3^0-dion-l 1-propionat als amorphen Feststoff.

Beispiel 14

1 l>Hydroxy-16a,17aJl-trimethyl-^l '^'-pregnatrien-J₀ 3,20-dion-l 1-propionat

Eine Lösung von 1,8 g ll>Hydroxy-16e,17a^l-trimethyl-J⁴-⁶-pregnadieo-3_v20-dion-l 1-propionat in 40 cm³ Dioxan, enthaltend 13 B Dichlordicyanochinon wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt Das abgekühlte Reaktionsgemiscb wurde entsprechend Beispiel 21 aufgearbeitet Man erhielt ll>HydH>xy-16a,17a£ltrimethykd ^M<i-pregnatrien-3,20-dion-l 1-propionat (Fp 18O-189°Q.

Beispiel 15

6a-Fluor-

a) 3ß-\ le-Dihydroxy-5a,6a^epoxy-16a;17a_l2I-trimethyi-Sa-pregnan^O-on-diacetat

Eine Lösung von 22 g rohem 3^-1 lo-Dthydroxy-16a,17a^l-trimethyl-^l⁵-pregnen-20-on entsprechend A d) in 220 cm³ Chloroform wurde mit 22 cm³ Peressigsäure und 2,2 g Natiiumacetat 1 h gerührt, anschlie-Send überschüssige Peressigsäure durch vorsichtige Zugabe von Natriumsulfiüösuog zerstört Die organische Phase wurde neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der gummiartige Rückstand wurde acetyliert und zuerst dutch Chromatographieren über Siliciumdioxid und dann durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Man erhielt 10,5 g 3ß,l l>Dihydroxy-5«^a-epoxy-16a,17a,21-trimethyl-5a-pregnan-20-on-diaceUt (Fp 179-183⁰C).

b) 3ߣa_t\ le-Trihydroxy-ö^fluor-loajna^l-tri-

methyl-5o-pregnan-20-on-3,l 1-diacetat

5 g3ji,l lc-Dihydroxy-Sa.oa-epoxy-löo.na^l-trimethyl-5o-pregnan-20-on-diacetat wurden in 50 cm³ Diäthylenglykoldimethyläther gelöst und mit 5 cm³ Bortrifiuoridätherai und 4 cm³ einer 9 η-Lösung von Fluorwasserstoff in Diäthylenglykol-dimethyläther behandelt Nach 5 min wurde das Reaktionsgemisch in

23 Ol

500 cm³ Wasser, enthaltend 5 g Natriumacetat, gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet Man . erhielt 5,2 g 3jS,5e,l la-Trihydjoxy-6jG-fIuor-16e,17a£ltrimethyl-5e-pregnan-20-on-3,l 1-diacetat als amorphen Feststoff; der nicht kristallisiert werden konnte.

c) 3>9,5λ,1 lß-Trihydroxy-ojS-fluor-loa.nar^l-trimethyl-5ff-pregnan-20-on-l 1-acetat

5,2 g 3ߣa,lla-Tiihydroxy-6ß-ü\iOT-l6a,na2l-\nmethyl-5flT-pregnan-20-on-3,l 1-diacetat wurden in 50 cm³ Methanol und 5 cm³ 70%iger Perchlorsäure gelöst Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumacetat gtpuffert, eingeengt und in 250 cm³ Wasser gegossen. Das Produkt wurde in Äther extrahiert, neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft Das rohe Produkt wurde durch Chromatographieren über eine Siliciumdioxidsäule gereinigt Man erhielt 4 g 3A5a,llur-Trihydroxy-6.,8-fluor-16a,17ff,21-trimethyl-5a-pregnan-20-on-l 1-acetat als klare gummiartige Substanz, die nicht kristallisiert werden konnte.

d) 5a, 11 <r-Dihydroxy-6j&-fluor-16a, 1 ?c,2 1 -trimethyl-5 <r-pregnan-20-dion-l 1-acetat

Eine Lösung von 3ߣa,\ la-Trihydroxy-ojS-fluor-16a,17a,21-trimethyl-5a-pregnan-20-on-l 1-acetat in 20 cm³ Aceton wurde mit 3 cm³ 8 n-Chromsäuxelösung durch tropfenweise Zugabe unter Rühren und äußerem Kühlen behandelt Nach vollständiger Oxidation wurde Methanol zugegeben, um überschüssiges Reagenz zu zerstören, und das Reaktionsgemisch mit 200 cn.³ Wasser verdünnt wobei man ein gummiartiges Produkt erhielt das in Methylenchlorid/Ather extrahiert wurde. Der gewaschene und getrocknet Auszug wurde zur Trockene eingedampft. Man erhielt 3,8 g 5a,lle-Dihy-

40

dion-11-acetat als unbehandelbaren Gummi.

e; 6a-Fluor-

J⁴-pregnen-3,20-dion-acetat

3,8 g 5ar,l lar-Dihydroxy-6jS-fluor-16e,17a^l-trimethyl-5ar-pregnan-3,20-dion-l 1-acetat wurden in 20 cm³ Essigsäure gelöst und es wurde 10 min lang Chlorwasse'stoff in die Lösung gcleket Nach 15stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung in 250 cm³ Wasser gegossen und das Produkt in Methylenchlorid/ Äther extrahiert. Der Auszug wurde neutral gewaschen, getrocknet und 3ur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wurde über eine kurze Säule von Aluminiumoxid gereinigt und aus Aceton/Äther umkristallisiert. Man erhielt 2,8 j;6ff-Fluor-l la-hydroxy-loa.nff^l-trimethyl-i4⁴-pregnen-3,20-dion-acetat (Fp 174-178°C).

55 Beispiel 16

oar-Fluor-11 a-hy droxy-16a, 1 TaJ. 1 -trimethy 1-A' ⁴-pregnadien-3,20-iion-acetat

2,7 g 6a-Fluor-llff-hydroxy-16e,17ff,21-trimethyl-J⁴-pregnen-3,2Ö-dion-acetat in 3Ö cm¹ Benzol wurden 15 h mit 1,7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Drs rohe Produkt wurde über eine kurze Säule mit Aluminiumoxid gereinigt und umkristallisier». Man erhielt 1,75 g öi *Fluor-lla-hydroxy-16a,17ff,21-trimethyl-^'-⁴-pregnadien-3,20-dion-acetat (Fp 136-144°C).

Beispiel 17

6a-Fluor-lla-hydroxy-16ar,i7a^l-trimtthyl-4^M-pregnadien-3,20-dion

16 g 6ff-Fluor-lla-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl- ^'•⁴-pregnadien-3,2Q-dion-acetat wurden in 30 cm³ Methanol gelöst und mit 0,5 g Kaliumcarbonat 1 h auf Rückflußtemperatur erhitzt Die Lösung wurde abgekühlt, angesäuert, in Wasser gegossen und der Feststoff abfiltriert gewaschen und getrocknet Man erhielt 1,4 g

ri¹⁴

gnadien-3^0-dion (Fp 175-182°Q.

Beispiel 18

6<r,16<z,17<r,21-Tetramethyl-.d⁴-pregnen-3,20-dion
a)

pregnan-20-on-3-acetat

Eine Lösung von 20 g 3^-Hydroxy-16o,17e^l-trimethyl-^⁵-pregnen-20-on in 2«> cm' Chloroform bei 0⁰C wurde mit 20 cm³ Peressigsäiue, enthaltend 2 g Natriumacetat behandelt. Die Lösung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt und nach 1,5 h auf 5^CC abgekühlt und mit Natriumsulfitlösung behandelt Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft

Der gummiartige Rückstand wurde acetyliert und aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhielt 3jJ-Hydroxy-5a,6ar-epoxy-i6a,17ff^l-trimethyl-5ar-pregnan-20-on-3-acetat (Fp 180-186⁰C).

b) 6ar,16a,17or,21-Tetramethykd⁴-pregnen-3,20-dion

15 g S./J-Hydroxy-Sa.off-epoxy-loff.nff^l-trimethyl-5ar-pregnen-20-on-2-acetat wurden mit Methylmagnesiumbromid, genau wie unter K beschrieben, behandelt.

Das abgekühlte Gemisch wurde auf die übliche Weise aufgearbeitet Man erhielt 3jß,5(r-Dihydroxy- 6ß, 16ar, 17ar,21 -tetramethyl-fa-pregnan^O-on.

14,5 g rohes 3j8,5a-Diol in 450 cm³ Aceton wurden mit einer 8 n-Chromsäurelösung nach dem in Beispiel 12 d) beschriebenen Verfahren oxidiert. Man erhielt 5a- Hydroxy - 6ß, 16<r,l 7a,21 - tetrame'Jiyl - Sa- pregnan-3,20-dion.

13,9 g rohes Sa-Hydroxy-oßlöa.na^l-tetramethyl-5a-pregnan-3,20-dion wurden über Nacht in 200 cm³ Essigsäure, enthaltend Chlorwasserstoff, bei Raumtemperatur gerührt und aufgearbeitet Man erhielt 6ff,16a,17a,21-Tetramethyl-/J⁴-pregnen-3,20-dion (Fp 162-166°O.

Beispiel 19

oor-Fluor-16<z, 17ff,21-irimethyM ^M-pregnadien-3,20-dion

Eine Lösung von 3,35 g 6ar-Fluor-16ar,17a,2i-trimethyl-.d⁴-pregnen-3,20-dion und 2,44 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanon-^Kenzochinon in 50 cm³ Benzol wurde unter Rühren über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und das Hydrochinon äbfiltriert. Das Filtrat wurde mit Benzol Verdünnt, mit Wasser, Kaliumbicarbonatlösung und dann mit Salzlösung zur Neutralität gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eil geengt und durch eine Säule mit Aluminiumoxid gegeben und mit Äther gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Methyicnchlorid/Methanol umkristallisiert. Man

23 Ol 317

erhielt 2,35 g 6a-Fiuor-16a,17a,21-trimethyl-J^M-pregnadien-3,20-dion (Fp 190-193⁰C).

Nach dem oben angegebenen Verfahren, ausgehend von 6a,16a,17«,21-Tetrainethyl-.4'^l-prcgnen-3.20-dion, erhielt man 6a,16e,17a,21-Tetramethyl-/i^l^-pregnadicn-3,20-dion (Fp 149-156°C) und ausgehend von 16a,17a,21-Trimethykd⁴-pregnen-3,20-<iion, erhielt man 16a, 17a,2 Ί -Trimethyl-zl ^M-pregnadicn-3,20-dion.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Alkylierte 3,20-Diketo-.4⁴-steroide derPregnan-Reihe der allgemeinen Formel s

IO

X = H, F oder Cl,

Y = H₂, H(OH), H(OAcyl), O oder H (F, Cl),
R₁ = H, CH₃, F oder Cl,
R₂ = CH₃ oder C₂H₅,
R₃ = H oder CH₃,

R₄ = H (außer wenn Y = H₂), OAcyl oder CH₃,
R₅ = H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen