DE961534C - Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung halogenierten 3-Ketosteroiden - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 11. APRIL 1957

INTERNAT. KLASSE C07c ■

U 2281 IVb112

sind als Erfinder genannt worden

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Umwandlung von 3-Oxysteroiden in 4-Chlor-3-ketosteroide durch Einwirkung eines organischen Hypochlorits, vorzugsweise eines Alkylhypochlorits.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden 3-Oxysteroide gleichzeitig chloriert und oxydiert, wobei neue 4-Chlor-3-Ketosteroide in hoher Ausbeute erhalten werden.

Die 4-Chlor-3-ketosteroide sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung physiologisch aktiver Steroide. So kann man z. B. Pregnan-30!, 17 a, 21-triol-11, 2O-dion-2i-acetat in einer Stufe zu der neuen Verbindung 4-Chlorpregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat chlorieren und oxydieren.

Diese Verbindung kann durch Abspaltung von Halogenwasserstoff nach bekannten Methoden in das Cortisonacetat übergeführt werden. Außerdem hat sich gezeigt, daß die 4-Chlor-3-ketosteroide sehr beständig sind und sich lange Zeit ohne merkliche Zersetzung aufbewahren lassen. Da die meisten physiologisch aktiven Hormon- und hormonartigen Steroide eine in 4-Stellung ungesättigte 3-Ketogruppierung enthalten, ist ein Verfahren zur gleichzeitigen Herstellung der 3 ständigen Ketogruppe und Einführung eines Chloratoms in 4-Ste]lung in einfacher Weise von beträchtlicher technischer Bedeutung. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber den früheren Verfahren besteht darin, daß die Chlorierung

ohne gasförmiges Chlor erfolgt, dessen Verwendung unbequem und nachteilig ist. Außerdem läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren bequem bei Zimmertemperatur, z. B. zwischen etwa 20 und 30°, in der Regel ohne äußere Wärmezufuhr oder Kühlung durchführen und wird dadurch noch bequemer, einfacher und wirtschaftlicher.

Das Verfahren weist außer den erwähnten Vorteilen Ausbeuten von häufig über 90 % der Theorie auf, wie aus Beispiel 1 hervorgeht. Das erhaltene Produkt ist für die meisten Zwecke genügend rein und erfordert in der Regel keine weitere Reinigung. Vom wirtschaftlichen Standpunkt aus ist dies besonders wichtig, da die bekannten, zweistufigen Verfahren zur Oxydation und Chlorierung von 3-Oxysteroiden gewöhnlich in beiden Stufen Isolierdngs- und Reinigungsmaßnahmen erfordern, die die Ausbeuten herabsetzen.

Bevorzugte Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens sind 3-Oxysteroide mit der normalen Konfiguration am Kohlenstoffatom 5, die in 4-Stellung nicht substituiert sind, gesättigt sind und keine unsubstituierten primären oder sekundären Hydroxylgruppen außer der 3 ständigen Oxygruppe besitzen, da Doppelbindungen und Hydroxylgruppen in anderen Stellungen, welche in der Regel ebenfalls mit organischen Hypochloriten reagieren, die Reaktion oft in unerwünschter Weise komplizieren. Steroide vom obengenannten Typ, die jedoch noch eine 11 α- (oder ß-) ständige Oxygruppe enthalten, zählen ebenfalls zu den bevorzugten Ausgangsstoffen, da die 11 α-ständige Oxygruppe gewöhnlich'von Alkylhypochloriten nicht angegriffen wird, während die ixß-stäxidige Oxygruppe bei Verwendung zweier weiterer Moläquivalente Alkylhypochlorit glatt in die 11 ständige Ketogruppe übergeführt wird. Außer den genannten bevorzugten Ausgangsverbindungen lassen sich jedoch auch andere 3-Oxysteroide in 4-Chlor-3-ketosteroide umwandeln. Falls noch weitere mit dem Alkylhypochlorit reagierende Gruppen oder ungesättigte Bindungen im Steroidmolekül vorhanden sind, kann man diese mit zusätzlichen Mengen des Hypochlorits zur Umsetzung bringen. Man kann solche Gruppen aber auch schützen und später wieder regenerieren. So kann man z. B. Doppelbindungen durch Anlagerung von 2 Bromatomen schützen und nachher durch Behandlung mit Zink wiederherstellen. Hydroxylgruppen können durch selektive Veresterung oder Verätherung geschützt und durch Hydrolyse wieder in diese zurückgeführt werden.

Als Ausgangsstoffe werden normale 3 a- (oder ß-) Oxysteroide der folgenden Formel bevorzugt

HO

in der R₁ eine α-ständige Oxy- oder eine Acyloxygruppe, wie eine Formyloxy-, Acetoxy-, Benzoyloxy-, Propionoxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Phenylacetoxy- oder Octanoyloxygruppe, speziell eine niedrigmolekulare Alkanoyloxygruppe, eine ß-ständige Oxygruppe oder Ketosauerstoff, R₂ Wasserstoff oder eine Oxygruppe, R₃ einen Acetyl-, Acyloxyacetylrest, z. B. Acetoxyacetyl-, Propionoxyacetyl-, Butyryloxyacetyl-, Octanoyloxyacetyl- oder Benzoyloxyacetylrest, besonders einen Acyloxyacetylrest, in dem die Acyloxygruppe eine niedere Alkanoyloxygruppe ist, oder einen Halogenaeetylrest, z. B. den Bromacetyl- oder Chloracetylrest, bedeutet.

Die bevorzugten, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Produkte entsprechen der Formel

O =

in der R₁ eine α-ständige Oxy- oder eine Acyloxygruppe, wie eine Formyloxy-, Acetoxy-, Benzoyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, go Phenylacetoxy- oder Octanoylgruppe, besonders eine niedrigmolekulare Alkanoyloxygruppe oder Ketosauerstoff, R₂ Wasserstoff oder eine Oxygruppe und R₃ einen Acetyl-, Acyloxyacetylrest, z. B. Acetoxyacetyl-, Propionoxyacetyl-, Butyryloxyacetyl-, Benzoyloxyacetyl- oder Octanoyloxyacetylrest, insbesondere einen Acyloxyacetylrest, in dem die Acyloxygruppe eine niedere Alkanoyloxygruppe ist, oder einen Halogenacetylrest, z. B. den Bromacetyl- oder Chloracetylrest, bedeutet und in der, wenn R₂ eine Oxygruppe ist, R₁ eine Ketogruppe und R₃ der Chlor- oder Bromacetylrest ist.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bringt man ein 3-Oxysteroid in Gegenwart von Spuren bis zu etwa 20°/₀ des Gesamtgewichtes der Reaktionsmischung Wasser mit einem organischen Hypochlorit, Vorzugsweise einem Alkylhypochlorit, zusammen. Man führt die Reaktion in der Regel in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. von tertiärem Butylalkohol, tertiärem Amylalkohol, Chloroform, Äthylendichlorid, Pentan oder Hexan, durch. Die Arbeitstemperatur kann zwischen etwa —10 und etwa 50⁰ liegen, in der Regel bei Zimmertemperatur, d. h. zwischen etwa 20 und 30⁰. Die Reaktionsdauer kann zwischen etwa 10 Minuten und etwa 24 Stunden liegen. Die zur Beendigung der Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Temperatur, dem speziellen Hypochlorit und dem Lösungsmittel sowie von andern dem Fachmann geläufigen Faktoren ab.

Obschon man erfindungsgemäß allgemein organische Hypochlorite verwenden kann, benutzt man in der iao Regel Alkylhypochlorite. Es wurde gefunden, daß die tertiären Alkylhypochlorite besonders geeignet sind, da sie recht stabil sind, und von diesen wurde das tertiäre Butylhypochlorit wiederholt mit Erfolg verwendet, weshalb dieses Hypochlorit bevorzugt wird. Die besten Ausbeuten an 4-Chlor-3-ketosteroid scheint

man zu erhalten, wenn man das Hypochlorit im molaren Verhältnis zum 3-Oxysteroid von mindestens etwa 2 : i, vorzugsweise von etwa 2,2:1 bis 2,5 :1 verwendet. Große molekulare Überschüsse an Alkylhypochlorit scheinen keinen Vorteil zu bringen und können in gewissen Fällen nachteilig sein. Wenn jedoch eine zusätzliche, mit dem Hypochlorit reagierende Gruppe vorhanden ist, wird die Menge des Alkylhypochlorits um den Betrag erhöht, der zur Reaktion mit der betreffenden Gruppe erforderlich ist.

Unter Umständen erhöht eine etwas unter Zimmertemperatur liegende Reaktionstemperatur die Ausbeute, wenn nämlich die Reaktion in unerwünschter Weise von Nebenreaktionen begleitet ist. In der Regel werden Reaktionstemperaturen, die wesentlich über Zimmertemperatur liegen, nicht angewendet.

Die Wahl des Lösungsmittels hängt von der Löslichkeit des Ausgangssteroids ab.
Die Gegenwart von Wasser ist bei der Durchführung des Verfahrens wichtig. In dem Reaktionsgemisch ist deshalb stets Wasser in Mengen von 0,5 bis etwa 20 Gewichtsprozent der Gesamtmischung enthalten. Wenn nur eine Spur Wasser zugegen ist, liegt die Ausbeute unter dem optimalen Wert; bei mehr als 20 % Wasser verläuft die Reaktion ungewöhnlich träge und erfordert zu ihrer Beendigung lange Zeit. In der Regel erhält man die besten Ausbeuten mit etwa 2 bis 6°/₀ Wasser.

Es wurde ferner gefunden, daß ein Zusatz einer starken Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, undinsbesondere von Salzsäure zum Reaktionsgemisch die Ausbeute an gewünschtem. Produkt erhöht. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens setzt man der Reaktionsmischung etwa 0,5 bis 1,5 Mol Salzsäure je Mol Steroid zu. Man kann die Reaktion in Anoder Abwesenheit von Licht durchführen.

Die Isolierung des Reaktionsproduktes erfolgt zweckmäßig durch Ab destillieren der flüchtigen Komponenten aus dem Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck, wobei das Steroid als Rückstand erhalten wird. Sehr oft kristallisiert das Reaktionsprodukt, besonders wenn man tertiären Butylalkohol als Lösungsmittel verwendet, aus der Mischung in hochreiner Form aus und braucht nicht weiter gereinigt zu werden. Eine Reinigung kann jedoch gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol, Äther, Chloroform oder Methylendichlorid, durch bekannte chromatographische Verfahren erfolgen.

Das Fortschreiten der Oxydation kann durch jodometrische Titration verfolgt werden. Sobald der Verbrauch an Alkylhypochlorit praktisch aufgehört hat oder die theoretische Menge verbraucht ist, ist die Reaktion beendigt und kann abgebrochen werden.

Eine besonders bevorzugte Durchführungsform des

Verfahrens besteht darin, das 3-Oxysteroid in einem Lösungsmittel, vorzugsweise tertiärem Butylalkohol, zu lösen und die Lösung mit etwa 2,2 bis 2,5 Moläquivalenten eines Alkylhypochlorits, vorzugsweise tertiär-Butylhypochlorits, in Anwesenheit von etwa 0,5 bis 1,5 Moläquivalenten verdünnter Salzsäure zusammenzubringen. Nach Beendigung der Reaktion, die etwa 10 Minuten bis 24 Stunden dauert, kann man das Lösungsmittel bei etwa Zimmertemperatur unter verminderten! Druck abdestillieren, wobei man das Steroidprodukt als Rückstand erhält.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Eine Lösung von 25 g Pregnan-3a, iya-diol-11, 20-dion (Sarett, Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 70, 1948, S. 1454) in 380 cm³ tertiärem Butylalkohol wird mit 5 cm³ konzentrierter Salzsäure und 12 cm³ Wasser vermischt und auf etwa 15° gekühlt. Dazu gibt man 18 cm³ (2,2 Moläquivalente) tertiär-Butylhypochlorit, wobei die Temperatur auf etwa 26° ansteigt. Die Mischung wird 4¹Z₂ Stunden gerührt, obschon die jodometrische Titration einer aliquoten Probe der Reaktionsmischung nach 2 Stunden anzeigt, daß die Reaktion praktisch beendet ist. Man destilliert die flüchtigen Komponenten unter vermindertem Druck ab und erhält 24,6 g Rückstand (Ausbeute 91% der Theorie unter Berücksichtigung der entnommenen Titrationsproben). Das 4 - Chlorpregnan -17 α - ol-3,11, 20-trion schmilzt ohne Reinigung bei 220 bis 225⁰; Mf=+ 91° (Aceton).

In der gleichen Weise wird Pregnan-3/?, i7a-diol-11, 20-dion in 4-Chlorpregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion umgewandelt, das eine stabile, leicht zu reinigende Verbindung mit gut ausgebildeter Kristallstruktur ist. Im Gegensatz zum 4-Brompregnan-i7 a-ol-3,11, 20-trion zersetzt es sich beim Stehen nicht und ist lange Zeit ohne Zersetzung lagerfähig.

Behandelt man diese Verbindung mit Semicarbazidchlorhydrat und anschließend mit Brenztraubensäure, so erhält man das bekannte Pregnen-i7a-ol-3,11, 20-trion (Kritschevsky und Mitarb., Journ. Am. Soc, Bd. 74, 1952, S. 483). Behandelt man 4-Chlorpregnan-i7<x-ol-3,11,20-trion mit Brom in Essigsäure, so erhält man 4-Chlor-2i-brompregnani7a-ol-3,11, 20-trion, das, wie im Beispiel 6 gezeigt, in zwei Stufen in das'Cortisonacetat übergeführt werden kann.

Beispiel 2

Eine Lösung von 0,86 g (2,5 Millimol) Pregnan-3<z-i7a-diol-ii, 20-dion in 50 cm³ tertiärem Butylalkohol, die i,5 cm³ Wasser und 0,2 cm³ konzentrierte Salzsäure enthält, wird mit 1,1 cm³ (10 Millimol) tertiär-Butylhypochlorit 2O^x/₂ Stunden behandelt. Das ausgefallene 4-Chlor-i7<z-ol-3,11, 20-trion wird auf dem Filter gesammelt und schmilzt unter Zersetzung bei 234 bis 235⁰. Das Infrarotspektrum entspricht der zugeschriebenen Struktur.
Analyse für C₂₁H₂₉O₄Cl:

Berechnet: Cl 9,31;

gefunden: Cl 9,24.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 0,5 g Pregnan-3<z, 17a, 21-triol-11,2O-dion-2i-acetat (Sarett, Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 70, 1948, S. 1454) in 18 cm³ tertiärem Butylalkohol gibt man 0,75 cm³ Wasser, o,i cm³ konzentrierte Salzsäure und 0,52 cm³ (0,5 g, 3,69 Millimol)

tertiär-Butylhypochlorit. Die Lösung wird mit tertiärem Butylalkohol auf 25 cm³ verdünnt und im Dunkehi etwa 22 Stunden gerührt. Der kristalline Niederschlag des 4 - Chlorpregnan -17 α, 21 - diol-3,11, 2o-trion-2i-acetats wird abfiltriert, mit wenig tertiärem Butylalkohol gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 0,325 g (60,2%); Schmelzpunkt 232 bis 236,5°; [aj_D = + 99⁰ (Aceton). Das Infrarotspektrum stimmt mit der zugeschriebenen Struktur überein. Eine weitere Menge des Produktes wird aus dem Filtrat gewonnen.

Durch Halogenwasserstoffabspaltung mit Semicarbazid-chlorhydrat und anschließende Behandlung mit Brenztraubensäure erhält man aus dem 4-Chlorpregnan-i7a, 2l-diol-3,11, 2O-trion-2i-acetat das Cortisonacetat.

Beispiel 4

In der gleichen Weise wie im Beispiel 3, jedoch unter Weglassung der Salzsäure, erhält man das 4-Chlorpregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-2i-acetat in einer Ausbeute von 48,1 °/₀. Eine weitere Menge des Produktes kann aus dem Filtrat isoliert werden.

-Beispiel 5

Man arbeitet wie im Beispiel 3, verwendet aber an Stelle der Salzsäure 50 mg p-Toluolsulfonsäure. Das 4-Chlorpregnan-i7a, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-2i-acetat fällt in einer Ausbeute von 51 % aus. Wie in den Beispielen 2 und 3 kann aus dem Filtrat eine weitere Menge des Produktes erhalten werden.

In der gleichen Weise, wie in den Beispielen 3 bis 5 gezeigt, kann man aus den entsprechenden Pregnan-3,17a, 21-triol-ii, 2O-dion-2i-acylaten andere 4-Chlorpregnan-i7<z, 2i-diol-3,11, 2O-trion-2i-acylate herstellen.

Beispiel 6

Eine Lösung von 2 g 2i-Brompregnan-3a, I7ct-diol-11, 20-dion (Kritchevsky und Mitarb., Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 74, 1952, S. 483) in 50 cm³ tertiärem Butylalkohol, die 1,5 cm³ Wasser und 0,38 cm³ konzentrierte Salzsäure enthält, wird 3¹Z₂ Stunden mit 1,12 cm³ tertiär-Butylhypochlorit behandelt, wonach das Hypochlorit vollständig verbraucht ist. Die Lösung wird dann mit doppeltem Volumen Wasser verdünnt, worauf die theoretische Menge von 2,17 g 4-ChIor-2i-brompregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion vom Schmelzpunkt 168 bis 174⁰ ausfällt. Analyse für C₂₁H₂₈ClBrO₄:

Berechnet: Gesamthalogen 25,10; gefunden: Gesamthalogen 24,42.

Das 4-Chlor-2i-brompregnan-i7a-ol-3,11, 20-trion kann in genau der gleichen Weise wie oben unter Verwendung der gleichen Reagenzien, jedoch mit tertiär-Amylhypochlorit an Stelle von tertiär-Butylhypochlorit erhalten werden.

Das 4-Chlor-brompregnan-i7a-ol-3, ii, 20-trion ist eine stabile, sich beim Stehen nicht zersetzende Verbindung. Die Anwesenheit von Halogenatomen an den Kohlenstoffatomen 4 und 21 macht die Verbindung zu einem wertvollen Zwischenprodukt zur Herstellung physiologisch aktiver bekannter Nebennierenrindenhormone. Halogenwasserstoffabspaltung mit Semicarbazid-chlorhydrat und anschließende Behandlung mit Brenztraubensäure ergibt das 2i-Brom-4-pregnen-17CC-0I-3,11, 20-trion. Nachfolgende Behandlung mit Kaliumacetat in Aceton liefert Cortisonacetat.

Beispiel 7

In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 wird eine Lösung von 350 mg Pregnan-3a, n/3, i7a-triol-2O-on in 15 cm³ tertiärem Butylalkohol in Gegenwart von Wasser und Salzsäure mit 0,22 g tertiär-Butylhypochlorit umgesetzt. Nach 10 Minuten ist alles aktive Chlor verbraucht. Das Lösungsmittel wird dann unter _kvermindertem Druck abdestilliert und die theoretische Menge (380 mg) des Rückstandes aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 4-Chlorpregnan-i7cc-ol-3,11, 20-trion, das mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch ist und mit einer authentischen Probe keine Schmelzpunktsdepression gibt. Die Ausbeute entspricht nahezu der Theorie.

In der gleichen Weise, wie oben beschrieben, wird Pregnan-3/?, 11/?, i7a-triol-2O-on in 4-Chlorpregnan-17C1-0I-3,11, 20-trion umgewandelt.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von Pregnan-3a, 11 α, I7a-triol-20-on in wäßrigem salzsäurehaltigem tertiärem Butylalkohol gibt man tertiär-Butylhypochlorit und läßt die Mischung unter gelegentlichem Schütteln bei Zimmertemperatur stehen, wie im Beispiel 3. Nachdem die theoretische Menge Hypochlorit verbraucht ist, was durch jodometrische Titration bestimmt wird, beginnt das Produkt auszufallen. Das kristalline 4-Chlorpregnan-iia, i7a-diol-3, 20-dion wird durch Filtration gewonnen, Schmelzpunkt -183 bis 185°. Den Rest des Produktes erhält man beim Verdampfen des Filtrats als festen Rückstand. Die Gesamtausbeute entspricht annähernd der Theorie.

Analyse für C₂₁H₃₁O₄Cl:

Berechnet: Cl 9,26; gefunden: Cl 9,30.

In gleicher Weise wird Pregnan-3/S, 11 α, iya-triol-20-on in 4-Chlorpregnan-iia, i7a-diol-3, 20-dion umgewandelt. _ no

Oxydiert man letzteres unter milden Bedingungen mit Chromsäure in Essigsäurelösung, so erhält man 4-Chlorpregnan-i7a-ol-3,11, 20-trion (Beispiel 1).

Beispiel 9

Pregnan-3a, 11 α, i7a-triol-2O-on-iia-acetat wird nach der Methode des Beispiels 1 in 4-Chlorpregnaniia, i7a-diol-3, 20-dion-iia-acetat umgewandelt. Die Ausbeute ist annähernd theoretisch; Schmelzpunkt 232 bis 234⁰; [a]_D= +33° (Aceton). In der gleichen Weise liefert Pregnan-3/?, na, I7a-triol-2o-on-ii-acetat das 4-Chlorpregnan-11 a, i7a-diol-3, 20-dionii-acetat.

Auf die gleiche Weise kann man andere 4-Chlor-Ha, i7a-diol-3, 20-dion-ii-acylate aus Pregnan-3a (oder ß), iia-diol-20-on-ii-acylaten herstellen.

Die^Chlorpregnan-iiet, i7a-diol-3, 20-dion-ii-acylate können in Cortisonacetat übergeführt werden indem man sie in 21-Stellung mit Brom in Essigsäure bromiert, aus den 2i-Brom-4-chlorpregnan-11 α; iy a-diol-3, 20-dion-i i-acylaten mit Pyridin Chlorwasserstoff abspaltet, die so entstandenen 21-Brom-4-pregnen-iia, i7a-diol-3, 20-dion-ii-acylate mit NaOH in wäßrigem Alkohol verseift und die 2iständige Hydroxylgruppe mit einem Äquivalent Essigsäureanhydrid in Pyridin verestert, um das Pregneniia, 17a, 2i-triol-3, 20-dion-2i-acetat herzustellen, wonach man durch milde Oxydation mit Chromsäure in Essigsäure die iiständige Oxygruppe in die iiständige Ketogruppe umwandelt.

Beispiel 10

Nach der Methode des Beispiels 7 erhält man aus 2i-Brompregnan-3a, ιτβ, i7a-triol-2O-on in praktisch quantitativer Ausbeute 4-Chlor-2i-brompregnan-17CC-0I-3,11, 20-trion; Schmelzpunkt 169 bis 174⁰. Auf die gleiche Weise erhält man aus 21-Brompregnan-3/5, ττβ, i7a-triol-2O-on das 4-Chlor-2i-brompregnani7a-ol-3,11, 20-trion, das mit dem Produkt des Beispiels 6 identisch ist und, wie dort angegeben, in das Cortisonacetat übergeführt werden kann.

Beispiel 11

Pregnan-3<z, ττβ, 17 a, 2i-tetrol-2O-on-2i-acetatwird. mit etwa 4,2 Moläquivalenten tertiär-Butylhypochlorit nach dem' Verfahren des, Beispiels 7 in nahezu theoretischer Ausbeute in das 4-Chlorpregnan-i7a,2i-dio]-3,11, ?.o-trion-2i-acetat vom Schmelzpunkt 233 bis 237⁰ übergeführt. Das gleiche Produkt erhält man in gleicher Weise aus Pregnan-3/S, ττβ, 17a, 21-tetrol-2o-on-2i-acetat.

Auf analoge Weise werden andere 4-Chlorpregnan-17a, 2i-diol-3,11, 2O-trion-2i-acylate aus den entsprechenden Pregnan-3a (oder /S), ττβ, τηά, 2i-tetrol-2o-on-2i-acylaten hergestellt.

Die 4-Chlorpregnan-i7ct, 2i-diol~3,11, 20-trion-21-acylate lassen sich in der im Beispiel beschriebenen Weise in Cortisonacylate überführen, aus denen Cortisonacetat hergestellt werden kann.

Beispiel 12

ι g Pregnan-3a-ol-2o-on in 50 cm³ tertiärem Butylalkohol gelöst, der 1,5 cm³ Wasser und 0,4 cm³ konzentrierte Salzsäure enthält, wird mit 0,85 g tertiär-Butylhypochlorit vermischt und unter gelegentlichem Schütteln bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach 2 Stunden beginnt das Produkt auszufallen und wird durch Filtration gewonnen. Ausbeute 0,4 g; Schmelzpunkt 178 bis 183°. Nach Verdampfen des Filtrats zur Trockne erhält man weitere 0,5 g 4-Chlorpregnan-3,20-dion.

In analoger Weise, wie in den Beispielen 1 bis 12 beschrieben, werden andere 3-Oxysteroide in 4-Chlor-3-ketosteroide umgewandelt, wobei man tertiär-Butyl-, tertiär-Amyl- oder andere organische Hypochlorite, wie Propylhypochlorit, Hexylhypochlorit oder Octylhypochlorit, verwendet. So hergestellte Steroide, die durch Halogenwasserstoffabspaltung, wie in den vorangehenden Beispielen gezeigt, in in 4-Stellung ungesättigte Ketosteroide übergeführt werden können, sind beispielsweise folgende:

Coprostanol oder Epicoprostanol geben 4-Chlorcoprostanon, das durch H Cl-Abspaltung in das bekannte 4-Cholesten-3-on vom Schmelzpunkt 82⁰ übergeht; Pregnan-3<z (oder ß), 21-diol-ii, 2o-dion-2i-acetat oder Pregnan-3<z (oder β), ττβ, 2i-triol-2o-on-21-acetat geben 4-Chlorpregnan-2i-ol-3,11, 20-trion-21-acetat, das durch HCl-Abspaltung das bekannte 4-Pregnen-3,11, 2O-trion-2i-acetat liefert; 3a (oder ß)-Oxy-17-isoäthiocholansäure gibt 4-Chlor-3-keto-i7-isoäthiocholansäure, die bei HCl-Abspaltung die bekannte 3-Keto-i7-iso-4-äthiocholensäure liefert; Pregnan-3a (oder/S)-Ol-Ii, 20-dion gibt 4-Chlorpregnan-3,11, 20-trion, das durch HCl-Abspaltung das bekannte 4-Pregnen-3,11, 20-trion liefert; Pregnan-3a (oder/3), ii/S-diol-20-on gibt ebenfalls 4-Chlorpregnan-3,11, 20-trion.

Claims (8)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung halogenierten 3-Ketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man in 4-Stellung unsubstituierte 3-Oxysteroide in Gegenwart von Wasser mit einem organischen Hypochlorit behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkylhypochlorit, Vorzugsweise tertiär-Butylhypochlorit, verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkylhypochlorit verwendet, das mehr als ein Kohlenstoffatom enthält und daß man in Gegenwart von Wasser und von einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa —10 und etwa 50° arbeitet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Wassermenge bis zu 20 °/₀, bezogen auf das Reaktionsgemisch, beträgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart einer Säure und bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 30⁰ arbeitet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid verwendet, das in 5-Stellung die normale Konfiguration (A: B = eis) aufweist und die folgende allgemeine Formel besitzt

OH-I

in der R₁ eine α-ständige Oxy- oder Acyloxy-, eine /S-ständige Oxy- oder eine Ketogruppe, R₂ Wasserstoff oder eine Oxygruppe und R₃ einen Acetyl-, Bromacetyl-, Chloracetyl- oder Acyloxyacetylrest bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens etwa 2 Mol-

äquivalente und, wenn das Ausgangssteroid eine n/?-ständige Oxygruppe trägt, mindestens etwa 4 Moläquivalente eines tertiär-Alkylhypochlorits verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch ι bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pregnan-3, iya-diol-11, 20-dion, ein 2i-Brompregnan-3, iya-diolii, 20-dion, ein Pregnan-3,17a, 21-triol-ii, 20-dion-21-acylat, insbesondere ein entsprechendes Acetat, ein Pregnan-3, na, 17a, 2i-tetraol-2O-on~ oder ein Pregnan-3,¹¹Z?. ^τ7&> 2i-tetraol-2O-on-2iacylat als Ausgangssteroid verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 73,1951, S. 702, 2723; Bd. 72, 1950, S. 2381.

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