DE1668784C3

DE1668784C3 - Verfahren zur Herstellung von Aldehyden oder Ketonen durch Oxidation primärer oder sekundärer Alkohole

Info

Publication number: DE1668784C3
Application number: DE19671668784
Authority: DE
Inventors: Jekishan Radial Kalamazoo Mich.; Eggers Doering William von Hamden Conn.; Parikh (V.StA.)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1966-11-16
Filing date: 1967-11-15
Publication date: 1977-05-18

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aldehyden oder Ketonen durch Oxidation primärer oder sekundärer Alkohole mit einem flüssigen Kohlenwasserstoffsulfoxid in Gegenwart eines tertiären Amins, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Oxidationsmittel ein Gemisch aus dem flüssigen Kohlenwasserstoffsulfoxid und Schwefeltrioxid verwendet.

Die Oxidation von primären und sekundären Alkoholen ist bereits bekannt und kann unter Verwendung zahlreicher Reagentien durchgeführt werden, beispielsweise mittels Chromsäure, nach der Oppenauer-Methode. mit Kahumpermanganat, mit N-Bromacetamid oder nach ähnlichen Oxidationsmethoden. Wegen des Auftretens unerwünschter Nebenreaktionen unterliegen diese Methoden jedoch häufig starken Einschränkungen. Eine allgemeine Methode zur Oxidation von Alkoholen unter Anwendung vergleichsweise milder Bedingungen wurde in J. Am. Chem. Soc, Bd. 85 (1963), S. 3027-3028; in J. Am. Chem. Soc, Bd. 87 (1965), S. 5661-5677; in J. Am. Chem. Soo, Bd. 88 (1966), S. 1762 -1765, und in der US-PS 32 48 380 beschrieben, bei jjdem Kohlenwasserstoffsulfoxide und an den Stickstoffatomen durch Kohlenwasserstoffreste substituierte Carbodiimide in Gegenwart eines sauren Katalysators verwendet wurden. Diese Methode hat eine Reihe von ernsten Nachteilen: Carbodiimide sind äußerst giftig 6s ,und ihre Verwendung ist möglicherweise mit Gefahren für die Gesundheit verbunden; Carbodiimide sind Verhältnismäßig teuer; Oxidationen unter Verwendung von Carbodiimiden und Dimethylsulfoxid erfordern vergleichsweise längere Reaktionszeiten als das erfindungsgemäße Verfahren; Oxidationen, die mit Carbodiimiden ausgeführt werden, erwiesen sich als weniger selektiv als das erfindungsgemäße Verfahren, insbesondere bei der Oxidation von Allylalkoholen, wobei unerwünschte Nebenreaktionen auftreten; und Oxidationen, die in Gegenwart von Carbodiimiden ausgeführt werden, liefern die entsprechenden Harnstoffderivate, deren Vorhandensein im Reaktionsgemisch die Isolierung und Reinigung der gewünschten Oxidationsprodukte erschwert und komplizierte, zeitraubende und teure Reinigungsverfahren, wie z. B. Chromatographie, erforderlich macht Im Gegensatz dazu erfordern Oxidationen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durchgeführt werden, weniger gefährliche und weniger teure Reagentien und ergeben Produkte, die erheblich leichter aus dem Reaktionsgemischh isoliert werden und nach einfachen und herkömmlichen Methoden, wie Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, gereinigt werden können.

Ferner ist aus J. Am. Chem. Soc Bd. 87 (1965). S. 4214-4216, eine Oxidation von Alkoholen zu den entsprechenden Carbonylderivaten bekannt bei der als Oxidationsmittel ein Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Essigsäureanhydrid verwendet wird. Diese Methode, die eine Umsetzungsdauer von 18 bis 24 Stunden erfordert, ist nur dann vorteilhaft, wenn eine sterisch gehinderte Hydroxylgruppe oxidiert werden soll. Wenn sie jedoch auf verhältnismäßig nicht gehinderte Alkohole angewendet wird, führt sie zu umfangreicher Bildung von Acetaten und Thiomethoxymethyläthern als Nebenprodukten. Demgegenüber ist das erfindungsgemäße Verfahren für Oxidationen sterisch nicht gehinderter Alkohole wesentlich vorteilhafter, weil es innerhalb von Minuten abläuft und weil dabei fast keine Nebenprodukte gebildet werden. Darüberhinaus kann es zur selektiven Oxidation einer sterisch nicht gehinderten Hydroxylgruppe neben einer sterisch gehinderten Hydroxylgruppe eingesetzt werden.

Weiterhin ist aus Chemiker-Zeitung, Bd. 88 (1964). Nr. 15, S. 595. eine Oxidation bekannt, bei der die Alkohole zunächst in ätherischer Lösung mit Phosgenlösung behandelt werden und sodann das gebildete Chlorformiat mit Dimethylsulfoxid umgesetzt und anschließend mit Triäthylamin und Wasser versetzt wird. Dieses Verfahren hat vor allem den wesentlichen Nachteil, daß es mit Phosgen arbeitet, das ein giftiges Gas ist. Wenn es auf Steroide angwendet wird, erhält man mit diesem über das Chlorformiat verlaufenden Verfahren sehr schlechte Ausbeuten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders brauchbar als allgemeines Verfahren für die Oxidation primärer und sekundärer Hydroxylgruppen von Steroiden unter verhältnismäßig milden Bedingungen und eignet sich insbesondere für die Oxidation von Allylalkoholen und für die selektive Oxidation von Hydroxylgruppen in Steroiden, die daneben eine llp-Hydroxylgruppe enthalten, die auf Grund ihrer sterischen Hinderung gegenüber der Oxidation nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verhältnismäßig reaktionsträge ist.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein primärer oder sekundärer Alkohol in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Kohlenwasserstoffsulfoxid und Schwefeltrioxid zu dem entsprechenden Aldehyd bzw. Keton oxidiert. Die Oxidation wird vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen

durchgeführt Unter dem Ausdruck »Schwefeltrioxid« werden im folgenden Schwefeltrioxid allein und die nachstehend definierten Schwefeltrioxidkomplexe verstanden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden beliebige primäre Alkohole der Formel R-CH₂OH zu den entsprechenden Aldehyden der Formel R=CHO oder beliebige sekundäre Alkohole der Formel

OH

R₁-C-R₂
H

zu den entsprechenden Ketonen der Formel

O

Il

R₁-C-R₂

oxidiert, worin R Wasserstoff oder eine aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Giuppe bedeutet; Ri und R₂ je eine aliphatische. alicyclische, aromatische oder heterocyclische Gruppe bedeuten oder Ri und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom und miteinander verbunden einen acyclischen oder htterocyclischen Rest bedeuten.

Beispiele für aliphatische, alicyclische und aromatische Gruppen, die R, Ri und R₂ jeweils bedeuten kö nnen, sind u. a. Alkylgruppen (gesättigte, ungesättigte, ξ eradkettige und verzweigtkettige Alkylgruppen sowie Cycloalkylgruppen) und Arylgrupoen (einschlkBlich Alkaryl- und Aralkylgruppen), z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Oc:enyl-, Äthinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Hexinyl-, Heptinyl- und Octinylgruppen und deren isomere Formen, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcydohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl-, Cycloundecyl-, Cyclododecyl-, Cyclopentadecyl-, Phenyl-, Tolyl-, Xylyl- und Benzylgruppen sowie kondensierte Ringsysteme und solche mit Brückenstrukturen, wie Indanyl-, Indenyl-, Naphthyl-, Acenaphthyl-, Phenanthryl-, Cyclopentanopolyhydrophenanthryl-, Adamantanyl-, Bicyclo[3 :1 : l]heptyl- und Bicyclo[2 :2 :2]octylgruppen; alle diese Gruppen können entweder unsubs'ituiert oder mit einer oder mehreren nichtreagierenden Gruppen, wie tert. Hydroxylgruppen, Hydroxyltlerivaten, z. B. Alkoxygruppen wie Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppen, Acyloxygruppen wie Acetoxy-, Propionoxy- oder Butoxygruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen wie Methylamino-, Äthylamino- oder Dimethylaminogruppen, Halogenatomen wie Fluor, Chlor oder Brom, Carbonylgruppen, Carbonylderivaten, wie Enoläther und Ketalgruppen stibslituiert sein und können auch durch andere primäre und sekundäre Hydroxylgruppen substituiert sein, die ebenfalls nach dem erfindungsgemäßen Verfahren oxidiert werden können, wie z. B. solchen, die in Stoffen wie Glykolen, Zuckern, Nucleosiden, Nucleotiden oder Antibiotika vorkommen. Falls die Oxidation gewisser Hydroxylgruppen nicht gewünscht ist, können diese nach bekannten Methoden geschützt werden, beispielsweise durch Herstellung von Hydroxylderivaten, wie Estern, Äthern oder Acetalen.

Beispiele für die heterocyclischen Gruppen, die durch R, Ri und R₂ dargestellt werden können, sind gegebenenfalls substituierte Azabicycloalkangruppen, wie z. B. Azabicyclo[3,2,2]octyl- und Azabicyclo[3,2,2]-nonylgruppen, Furfurylgruppen, Tetrahydrofurfurylgruppen, Piperidylgruppen, Pyrrolidylgruppsn, Fyridylgruppen, Thiopher.gruppen, sowie Alkaloidkerngruppierungen, die z. B. Indol-, Dihydroindol-, Chinuclidin- oder Chinthiogruppen enthalten.

Beispiele für die acyclischen und heterocyclischen Alkohole, die entstehen, wenn Ri und R₂ miteinander verbunden sind, sind

Cyclopropanol, Cyclobutanol, Cyclohexanol,
Dicyclohexanoi, Cyclodecanoi, Cyclododecanol,
Cyciopentadecanoie und ähnliche, Piperidole,
Pyrrolidole und ähnliche kondensierte
Ringsysteme, wie z. B.

Cyclopentaopolyhydrophenanthranole, Indanole, Indenole, und ähnliche, Ringsysteme mit Brücken, wie z. B. Adamantanole, Bicyclo[2,2,l]heptanole.
Bicyclo[2,2,2]octanole,Bicyclo[3,2.2]nona,-)ole,
Azabicycloalkanole und ähnliche,

die alle durch nicht störende Gruppen substituiert sein können, wie sie bereits oben aufgezählt wurden, und die auch durch andere primäre oder sekundäre Hydroxylgruppen substituiert sein können, die in gleicher Weise nach dem erfindungsgemäßen Verfahren oxydiert werden können.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist für die Oxydation von Allylalkoholen und für die Oxydation von primären und sekundären Hydroxylgruppen in Steroiden besonders nützlich. Primäre und sekundäre Allylalkohole werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, ohne daß merkliche Mengen unerwünschter Nebenprodukte entstehen, zu den entsprechenden a,J?-ungesättigten Aldehyden bzw. Ketonen oxydiert. Steroidhydroxylgruppen wie sie beispielsweise in den Stellungen 3. 6, 16, 17, 20 und 21 und ähnlichen vorhanden sind, sowie lla-Hydroxygruppen werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren leicht zu den entsprechenden Aldehyd- bzw. Ketogruppen oxydiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist für die seleklive Oxydation von primären und sekundären Hydroxylgruppen von Steroiden, die außerdem eine sterisch gehinderte 110-Hydroxylgruppe haben, besonders vorteilhaft. Bei der Oxydation von 20λ- und 2Oj3-Hydroxylgruppen von Steroiden, die gleichzeitig eine 1 !^-Hydroxylgruppe haben, können beispielsweise diese 20-Hydroxysteroide, sowie die anderen oben erwähnten Steroide, außerdem andere Substituenten enthalten, beispielsweise Keto-, Hydroxy-, Acyloxy-, Carbalkoxy-, Halogen-, Alkyl- und Alkylensubstituenten, in einer oder mehreren der anderen Kohlenstoffatome des Steroidkerns, beispielsweise in der 2, 4, 6, 7, 12, 16, 17 und in anderen Stellungen und außerdem kann der Steroidkem Doppelbindungen enthalten, die entweder isoliert oder konjugiert sein können, beispielsweise 4(5), 1(2), 9(11), 17(20), 16(17) und ähnliche. Andere gegebenenfalls vorhandene primäre und sekundäre Hydroxylgruppen werden selbstverständlich gleichzeitig zu den entsprechenden Aldehyd- bzw. Ketogruppen oxydiert

Die selektive Oxydation der 20-Hydroxysteroide wird durch das folgende Reaktionsschema mit Teilstrukturformeln illustriert:

HO

worin X Methyl, Hydroxymethyl oder Acyloxymethyl, Xi Methyl, Formyl oder Acyloxymethyl, Y Wasserstoff oder Hydroxy und die Wellenlinie in Stellung 20 eine alpha-(a) orientierte Hydroxylgruppe, eine beta-(/?) orientierte Hydroxylgruppe oder ein Gemisch der beiden Isomeren bedeuten. Beispielsweise kann

pg

oder Mischungen, die diesen Stoff enthalten, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zu Hydrocortisonacetat (11 ß,\ 7oc,21 -Trihydroxy^-pregnen-a^O-dion^ 1 -acetat) oxydiert werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann ein Kohlenwasserstoffsulfoxyd, welches bei der Temperatur, bei der die Reaktion ausgeführt werden soll, flüssig ist, d. h. Dimethylsulfoxyd, Diäthylsulfoxid, Tetramethylensulfoxyd, Äthylenepisulfoxyd und ähnliche, als Lösungsmittel für den zu oxydierenden Alkohol verwendet werden, oder es kann mit einem oder mehreren miteinander verträglichen inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Benzol. Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat. Methylenchlorid. Aceton etc. vermischt werden. Wenn ein oder mehrere inerte organische Lösungsmittel verwendet werden, dann sollte die Menge an Kohlenwasserstoff sulf oxyd mindesuns 10% und vorzugsweise mindestens 50 Vol.-% der gesamten Lösungsmitteln!!- schung sein. Die Gesamtmenge an Lösungsmittel hängt von der Löslichkeit des Alkohols, der oxydiert werden soll, ab. Lösungen, die von ca. 1% bis ca. 30 Gew.-% Alkohol enthalten, sind besonders vorteilhaft, obwohl geringere oder größere Mengen verwendet werden können, falls dies für einen bestimmten Alkohol erwünscht ist. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dimethylsulfoxyd, allein oder in Mischung mit einem oder mehreren Lösungsmitteln.

Schwefeltrioxyd kann für sich alleine verwendet werden, oder es kann vorzugsweise in einer komplexen Form angewendet werden. Da Schwefeltrioxyd ein Elektronenakzeptor bzw. eine Lewissäure ist, verbindet es sich mit Elektronendonatoren oder Lewisbasen oder mit organischen Verbindungen, dit als Lewisbasen reagieren zu Koordinationsverbindungen, die auch als »Addukte« oder »Komplexe« bezeichnet werden. Die verwendeten Basen zur Bildung dieser Komplexe können tertiäre Amine sein, und ?war solche, die ziemlich stark sind. z. B. Trimethyl oder Tnäthylamine. oder auch beträchtlich schwächere Basen, z. B. Pyridin oder Dimethylanilin. Andere noch schwächere Basen können ebenfalls verwendet werden, z. B. tertiäre Amide, Äther, Thioäther, u.dgl. Beispiele solcher Komplexe sind

Pyridin-Schwefekrioxyd,

Trimethylamin/Schwefeltrioxyd,
. Dioxan-Schwefejtrioxyd,
.,;, Triäihylamin-Schwefeltrioxyd,

Dimethylanilin-Schwefeltrioxyd,

Dioxan-Schwefeltrioxyd,

Bis-(2-chloräthyl)-äther-Schwefeltrioxyd,

2-Methylpyridin-Schwefeltrioxyd,

60 Chinolin-Schwefeltrioxyd,
Dimethylformamid-Schwefeltrioxyd,
Dimethylsulfoxyd-Schwefeltrioxyd und ähnliche
Schwefeltrioxyd allein ist schwer zu handhaben und aufzubewahren, wohingegen Schwefeltrioxydkomplexe leicht gehandhabt werden können.

Schwefeltrioxydkomplexe sind von Everett RGiI-bert, Chemical Reviews, Vol. 62, S. 551 -555 (1952), beschrieben und können nach der dort angegebenen Vorschrift hergestellt werden. Schwefe!trioxyd oder Schwefeltrioxydkomplexe werden vorzugsweise in molarem Überschuß verwendet, und sie können innerhalb eines Bereichs von ca. 0,5 bis ca. 10 Mol Äquivalenten Schwefeltrioxyd pro Mol-Äquivalent des zu oxydierenden Alkohols verwendet werden, obwohl größere oder geringere Mengen ebenfalls wirksam sind. Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise angewendete Menge Schwefeltrioxyd oder Schwefeltrioxydkomplexe beträgt ca. 1 bis 5 Mol Äquivalente an Schwefeltrioxyd pro Mol-Äquivalent des zu oxydierenden Alkohols, wobei eine Menge von 3 Mol Äquivalenten pro Moi-Äquivanelt Alkohol besonders vorteilhaft

Als tertiäre Amine können beliebige tertiäre Amine verwendet werden, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin. Tripropylamin, Diazabicyclooctan (Dabco), Methyldiäthylamin, Dimethylpropylamin und ähnliche, die tertiären Alkylamine v/erden für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt. Die tertiären Amine sollten in mqlarem Oberschuß vorhanden sem. Die Menge an tertiärem Amin kann im Bereich von ca. 2 bis ca. 50 Mol Äquivalenten pro Mol-Äquivalent des zu oxydierenden Alkohols liegen, bevorzugt wird ein Bereich von ca. 6 bis ca. 33 Mol Äquivalenten. Ein Bereich von ca. 10 bis ca. 20 Mol-Äquivalenten an tertiärem Amin pro Mol Äquivalent des Alkohols hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen.

Die Oxydation wird vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die Oxydation erfolgt auch noch bei Vorhandensein einer ziemlichen Menge Wasser, für die Erzielung optimaler Ausbeuten und zur Einschränkung von Nebenreaktionen auf ein Minimum ist es jedoch erwünscht, die Oxydation unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchzuführen. Das Vorhandensein von Wasser in der Reaktionsmischung erfordert im allgemeinen die Anwendung größerer Mengen Schwefeltrioxyd oder Schwefeltrioxydkomplex, so daß die Verfahrenskosten ansteigen. Deshalb werden die Reaktanten, das oder die Lösungsmittel und das Amin vorzugsweise im wesentlichen wasserfrei gemacht, d. h. im wesentlichen das gesamte Wasser, das nicht chemisch gebunden ist, wird entfernt, bevor die Reagentien zusammengebracht werden. Dafür können allgemein bekannte Verfahren angewendet werden, z. B. kann das flüssige Kohlenwasserstoffsulfoxyd bis zu einem verhältnismäßig geringen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet werden, indem man das Sulfoxyd mit einem Molekularsieb, ζ. B. solchen, die als Perlen oder Pillen von Alkalimetallaluminosilikaten im Handel erhältlich sind, 1 bis 7 Tage lang bei Zimmertemperatur zusammenbringt. Falls der zu oxydierende Alkohol fest ist, kann er nach herkömmlichen Methoden, z. B. in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet werden oder falls der Alkohol flüssig ist, kann er durch einfache Destillation oder durch azeotrope Destillation mit einem Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol u. ä., getrocknet werden, oder er kann über einem Trocknungsmittel, wie z.B. Alumi-

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niumoxyd, getrocknet werden. Das tertiäre Amin kann in gleicher Weise durch einfache oder durch azeotrope Destillation oder über Trocknungsmitteln, wie z. B. Kaliumhydroxyd, Kalziumhydrid, Tonerde u. ä. getrocknet werden. Die Schwefeltrioxydkompiexe sind normalerweise trocken, wenn sie gekauft werden oder wenn sie nach der Methode von Everett E. Gilbert (vgl. oben) erhalten werden. Falls erforderlich, können sie jedoch nach herkömmlichen Methoden getrocknet werden, beispielsweise im Vakuum, vorzugsweise bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen.

Nach der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der als Ausgangsmaterial verwendete Alkohol in Dimethylsulfoxyd oder in einer Mischung von Dimethylsulfoxyd mit einem oder mehreren inerten Lösungsmitteln gelöst, und anschließend wird ein tertiäres Amin hinzugegeben. Dann wird langsam ein Schwefeltrioxydkomplex in Dimethylsulfoxyd zu den Reaktionsmedien gegeben, und zwar mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die gewünschte Temperatur für die Durchführung der Oxydation aufrechterhalten wird.

Das neue, erfindungsgemäße Oxydationsverfahren kann innerhalb eines Temperaturbereichs von 0⁰C bis ca. 100⁰C ausgeführt werden, vorzugsweise wird es in einem Bereich von ca. 20" C bis ca. 30⁰C (etwa Zimmertemperatur) durchgeführt Nachdem alle Reaktionsteilnehmer zusammengebracht worden sind, schwankt die Zeit, die für eine im wesentlichen vollständige Oxydation erforderlich ist, von mehreren Minuten bis zu mehreren Stunden, was zum größten Teil von der Art des zu oxydierenden Alkohols abhängt. Innerhalb des bevorzugten Temperaturbereichs ist die Reaktion jedoch im allgemeinen innerhalb von ca. 5 bis ca. 30 Minuten im wesentlichen vollständig. Höhere oder tiefere Temperaturen, verbunden mit kürzeren oder längeren Reaktionszeiten können angewendet werden, falls dies gewünscht wird.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können jedoch auch Änderungen in der Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsteilnehmer, der Mengen d'eser Stoffe und der oben angegebenen Temperaturen angewendet werden.

In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben, insbesondere in der Anwendung auf typische primäre und sekundäre Alkohole. Die folgenden Beispiele stellen die beste jedoch nicht die einzige Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dar, und sie dienen zur Ergänzung der voranstellenden Beschreibung der Erfindung, um dem Fachmann die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zu ermöglichen. Falls nicht anders angegeben ist, werden alle Ausfuhrungsbeispiele unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt.

Beispiel 1
Oxydation von 11j3.17a^0a^ll-Tctrahydroxy-

4-pregnen-3-on-21 -acetal

60

Zu einer Lösung von 0.813 g (2 mMol) 11/J.l 7λ.20λ,21 tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21-acetat in 10 ml Dimethylsulfoxyd und 0,5 ml Triethylamin wird in sehr kleinen Mengen Schwefeltrioxyd gegeben, bis Dünnschichtchromatographie (im folgenden als DC bezeichnet) die tatsächliche Abwesenheit des Ausgangsmaterials anzeigt. Nach jeder Zugabe von Schwefeltrioxyd eriolet Zugabe von Triethylamin, um den pH-Wert der Reaktionsmischung auf ungefähr 8 zu halten. Als die Reaktion im wesentlichen vollständig war, zeigte DC eine 80- bis 9Ö°/oige Umwandlung des Ausgangsmaterials in Hydrocortisonacetat an.

Beispiel 2

Oxydation von 1 Ij3,l 7«,20«,21 -Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21 -acetat

Zu 1,6 g (4 mMol) ll]3,17a,20a,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21-acetat in 8 ml Dimethylsulfoxyd wurden 0,8 ml (6 mMol) Triäthylamin gegeben; die so erhaltene Lösung wurde unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad gekühlt, und 0,7 g (4,4 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex wurde als Feststoff zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mit DC kontrolliert; eine nach 30 Minuten gezogene Probe zeigte einen starken von Hydrocortisonacetat stammenden Fleck und nur eine Spur des Ausgangsmaterials. Weiteres fünf Stunden dauerndes Rühren ergab keine Änderung in der DC-Analyse.

Die Reaktionsmischung wurde dann in 80 ml Eiswasser gegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt, mit 5 ml verdünnter Salzsäure, mit 5 ml 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen und im Vakuum bei 80° C getrocknet, wobei 0,9 g an rohem Hydrocortisonacetat erhalten wurden. Quantitative präparative DC-Analyse zeigte, daß das so erhaltene Produkt zu 77% aus Hydrocortisonacetat bestand; kernmagnetische Resonanzanalyse (im folgenden als KMR bezeichnet) bestätigte die Struktur.

Beispiel 3

Oxydation von 1 l

4-pregnen-3-one-21 -acetat

Eine Lösung von 1,62 g (4 mMol) 11^,17a,20a,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-one-21-acetat in 10 ml Dimethylsulfoxyd und 9 ml (66 mMol) Triäthylamin wurde unter ständigem Rühren innerhalb eines Zeitraums von 6 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,1 g(13J2 mMol) Pyndin-Schwefeltnoxvdkomplex in 10 ml Trimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 20^cC gehalten wurde. Die Losung wurde dann bei Zimmertemperatur weiter gerührt und die Reaktion wurde durch DC kontrolliert; die erste Probe, die 5 Minuten nachdem die Pyridin-Schwefeltrioxydzugabe vollendet war. gezogen wurde, zeigte, daß 90 bis 95% des Ausgangsmaterials in Hydrocortisonacetat umgewandelt worden waren; eine Probe, die nach 30 Minuten gezogen wurde, zeigte nur eine Spur an nicht umgesetztem Ausgangsmaterial in der Reaktionsmischung. Weiteres vier Stunden dauerndes Rühren ergab keine Änderung der DC-Analyse. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, mit 18%iger wäßriger Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und langsam unter starkem Rühren in 200 ml gekühltes entionisiertes Wasser gegossen. Die so erhaltene kristalline Anschlämmung wurde fünfmal mit je 40 ml Tetrahydrofuran-Chloroform (2:3) extrahiert Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschea und die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft Der so erhaltene Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 1.43 g (Ausbeute 883 Gew.-%; 87,7%

der Theorie) Hydrocortisonacetat, F. 217,5 bis 212,5° C (unkorr.), [o:]d= +162 (1%, in Dioxan); Amax. = 242 ιτιμ, Eic"_m=395 (0,001%; in Äthanol). Quantitative DC-Analyse zeigte, daß das Produkt zu 99% aus Hydrocortisonacetat bestand.

Beispiel 4

Oxydation von 1 lj?,17a,20a,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21-acetat

Eine Lösung von 1,62 g (4 mMol) 110,1 7λ.20λ,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21-acetal in 10 ml Dimethylsulfoxyd, 10 ml Benzol und 9 ml (66 mMol) Triäthylamin wurde auf 5°C abgekühlt und unter starkem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,1 g (13,2 mMol) Pyridin Schwefeltrioxydkomplex in 10 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 5°C gehalten wurde. Die Reaktionsinischung wurde ca. 90 Minuten lang bei 5°C gerührt Während dieses Zeitraums wurden innerhalb der ersten 45 Minuten alle 5 Minuten und anschließend für die nächsten 45 Minuten alle 15 Minuten Proben für die DC entnommen. Die nach Ablauf von 90 Minuten entnommene Probe zeigte, daß eine beträchtliche Menge an nicht umgesetztem Ausgangsmaterial vorhanden war. Das Kühlbad wurde dann entfernt, und die Umsetzung wurde etwa eine Stunde lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, mit 18%iger wäßriger Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt, unter starkem Rühren in 200 ml kaltes entionisiertes Wasser gegossen und fünfmal mit je 40 ml Tetrahydrofuran-Chloroform (2:3) extrahiert. Die vereinigten Tetrahydrofuran-Chloroform-Extrakte wurden mit 25 ml Wasser, zweimal mit je 25 ml 5%iger wäßriger Salzsäure, 25 ml Wasser, 20 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung und dann mehrere Male mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen. Die organischen Lösungsmittel wurden dann im Vakuum entfernt und der so erhaltene Rückstand wurde aus Aceton unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert und ergab 1,4 g (Ausbeute 86,5%, Gew.-%; 86% der Theorie Hydrocortisonacetat F. 217,5-219,5°C (unkorr.); [afc= + 163° (1%, in Dioxan); Amax. = 242 ΐημ, E =392 (0,001%; in Äthanol). Quantitative DC-Analyse zeigte, daß das Produkt zu 96 - 98% aus Hydrocortisonacetat bestand.

Beispiel 5

Oxydation von 110,17a,2O0,21 -Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21 -acetat

Zu einer Anschlämmung von 1,62 g (4 mMol) 110,17a,20ß.21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21 -acetat in 183 ml (13,2 mMol) Triäthylamin wurde unter starkem Rühren innerhalb eines Zeitraums von zwei Minuten eine Lösung von 2,1 g (13,2 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 8,4 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Proben für DC wurden innerhalb der ersten 30 Minuten alle 5 Minuten entnommen, und dann wurde innerhalb der nächsten 4 Stunden alle halbe Stunde eine Probe entnommen. DC zeigte, daß tatsächlich 98 — 99% des Ausgangsmaterials während der ersten 5 Minuten umgesetzt worden waren. Nach Beendigung des 4 Stunden dauernden Rührens wurde das Produkt in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise aus der Reaktionsmiichung isoliert; es wurden 131 g Hydrocortisonacetat erhalten; Ausbeute 80,8 Gew.-% (80.4 der Theorie); F. 216-220°C; [afc= +164° (1%. in Dioxan): Ämax. = 242 πιμ; E J^ = 3S7 (0,001 %; in Äthanol).

Beispiel 6

Oxydation von 110,17a,2Oa,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-one-21 -acetat

Eine Aufschlämmung von 8,1 g (20 mMol) 110,17a,2Oa,21-Tetrahydroxy-4-pregnen'3-on-21-acetät in 25 ml Tetrahydrofuran und 16,5 rnl (120 mMol) Triäthylamin wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 9,5 g (60 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 38 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 3O⁰C gehalten wurde. Die erste DC-Probe, die 5 Minuten nach Beendigung der Zugabe entnommen wurde, zeigte das vollständige Fehlen von Ausgangsmaterial. Während der Ausführung der DC-Analyse wurde die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 18%iger wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und unter starkem Rühren in 500 ml Eiswasser gegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 6,94 g Hydrocortisonacetat (Ausbeute 85,6 Gew.-%: 852% der Theorie); F. 213-217°C (unkorr.); [afc=+ 163° (1%, in Dioxan); Amax. = 242iTHi; EJ* =410(0,001%; in Äthanol).

Beispiel 7
Oxydation von 2O0-Hydroxy-4-pregnen-3-on

Zu 0,95 g (3 mMol) 2O0Hydroxy-4-pregnen-3-on in 7 ml Dimethylsulfoxyd und 7,2 ml (49,5 mMol) Triäthylamin wurde innerhalb eines Zeitraums von 9 Minuten tropfenweise eine Lösung von 1,58 g (9,9 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 8 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Zimmertemperatur gerührt, und die Reaktion wurde durch DC kontrolliert Zirka 80% des Ausgangbffiäterials waren innerhalb der ersten 5 Minuten nach Beendigung der Zugabe des Pyridin-Schwefeltrioxydkomplexes umgesetzt Das restliche Ausgangsmaterial wurde innerhalb der nächsten Stunde oxydiert Die Reaktionsmischung wurde dann mit 18%iger wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 -eingestellt und in der in Beispiel 6 beschriebenen Weise in 200 ml Eiswasser gegossen, wobei 0,82 g (Ausbeute 85,2 Gew.-%) an Progesteron erhalten wurde; durch quantitative DC wurde ein Gehalt an 90 bis 91 Gew.-% Progesteron ermittelt; eine präparative DC-Probe zeigte IR- und KMR-Spektren, die mit denen einer authentischen Probe Progesteron identisch waren.

Beispiel- 8
Oxydation von 110,21 -DihydroxyA17-pregnadien-3-on

Eine Mischung von 33 g (0,1 Mol) 110,21-Dihydroxy-4,17-pregnadien-3-on, 250 ml Dimethylsulfoxyd und 238 ml (1,65 Mol) Triäthylamin wurde unter Rühren mit einer Lösung von 52,5 g (0,33 Mol) Pyridin-Schwefeltnoxydkomplex in 250 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, während die Temperatur auf ca. 28 bis 30⁰C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde weitere 20 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt mit verdünnter wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und langsam unter starkem Rühren in 5 Liter kaltes entionisiertes Wasser gegossen. Die so erhaltene kristalline Anschlämmung wurde auf einem Filter

gesammelt mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei ll/?-Hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-21-al erhalten wurde, welches aus Aceton umkristallisiert wurde, und 21,43 g (Ausbeute 68,7 Gew.-%; 68,2% der Theorie) ll/?-Hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-2l-al ergab; F. 174— 179°C (unkorr.); der Mischschnnslzpunkt des so erhaltenen Produktes mit einer authentischen Probe derselben Verbindung zeigte keine Depression; UV-, IR- und KMR-Spektren bestätigten die Struktur.

Weitere Konzentration der Aceton-Mutterlaugen ι ο ergab eine zweite Menge von 3,1 g llj?-Hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-21-al; F. 174 bis 179°C; so ergab sich eine Gesamtausbeute von 78,7 Gew.-°/o bzw. 713,1% der Theorie.

Beispiel 9

Oxydation von 16-Dehydropregnenolon

Eine Anschlämmung von 15,75 g (0,05 Mol) 16-Dehydropregnenolen in 125 ml Dimethylsulfoxyd, 115 ml (0,825 Mol) Triäthylamin wurde unter Rühren -nit einer Lösung von 26,25 g (0,165 Mol) Pyridin-Scl'wefeltrioxydkomplex in 125 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 30" C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann weitere 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt mit verdünnter wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und langsam unter starkem Rühren in 2,5 Liter kaltes entionisiertes Wasser gegossen. Die so erhaltene kristalline Anschlämmung wurde auf einem Filter gesammelt mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde in 250 ml Äthylenchlorid gelöst mit 0,72 g p-Toluolsulfonsäure behandelt und zwei Stunden lang bei Zimmertempenatur gerührt Die Lösung wurde dann mit 20 ml 5°/oiger Natriumbicarbonatlösung und anschließend zweimal mit je 20 ml Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft Der so erhaltene Rückstand wurde an Tonerde Chromatographien und mit Chloroform-Benzol (1 :1) eluiert wobei 7,1 g (45 Gew.-°/o Ausbeute) 16 Dehydroprogesteron vom Schmelzpunkt F. 186-189"C (unkorr.) erhalten wurden; ein Mischschmelzpunkt einer authentischen Probe von 16 Dehydroprogesteron zeigte keine Depression; die IR- und KMR-Spektren bestätigten die Struktur.

Beispiel 10
Oxydation von Ergosterin

Eine Lösung von 3,97 g (0,01 Mol) Ergosterin in 25 ml Tetrahydrofuran, 25 ml Dimethylsulfoxyd and 23 ml (0,165 Mol) Triäthylamin wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 5,25 g (0,033 Miol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 25 ml Dimethylsulfoxyd versetzt wobei die Temperatur auf ca. 20° C gehalten wurde. Die Lösung wurde dann weitere 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt DC der Reaktionsmischung zeigte etwa 50%ige Umwandlung zu Erg05ta^,7,22-trien-3-on.

Beispiel 11

Oxydation von 17&^0-Epoxy-1 1/Ul -dihydroxy
4-pregnen-3-on

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol 17o^0-Epoxy-11/3J21 -D'jhydroxy-4-pregnen-3-on an Stelle von Ergoster.."! ausgeführt. DC- und K.M R-Analyse der Reaktionsmischung zeigte Umwandlung zu 17^,20-Epoxy-llj3,-hydroxy-4-pregnen-3-on-21-al.

Beispiel 12
Oxydation von Hydrocortison

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol Hydrocortison an Stelle von Ergosterin ausgeführt. DC- und KMR-Analyse der Reaktionsmischung zeigte Umwandlung zu Ilj3,17a-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-al.

Beispiel 13
Oxydation von 19-Hydroxy-4-sitosten-3-on

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol 19-Hydroxy-4-sitosten-3-ön an Stelle von Ergesterin ausgeführt DC- und KMR-Analyse der Reaktionsmischung zeigte Umwandlung zu 4-Sitosten-3-on-19-al.

Beispiel 14

Oxydation von 1 lfÜ7ot,20a,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol Ilj9.17a,20<x,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on an Stelle von Ergosterin durchgeführt DC- und KMR-Analyse der Reaktionsmischung zeigte Umwandlung in eine Mischung, die aus Hydrocortison und llj3,17a-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-al bestand.

Beispiel 15
Oxydation von 16a,17«-Epoxypregnenolon

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol 16«,17«-Epoxypregnenolon an Stelle von Ergosterin durchgeführt. DC- und KMR-Analyse der Reaktionsmischung zeigte Umwandlung zu 16«,17«-Epoxyprogesteron.

Beispiel 16
Oxydation von Perillaalkoho¹

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol Perillaalkohol an Stelle von Ergosterin durchgeführt DC-Analyse der Reaktionsmischung zeigte eine hohe Ausbeute an Perillaaldehyd.

Beispiel 17
Oxydation von Testosteron

Eine Mischung von 2.88 g (10 mMol) Testosteron. 10 ml Dimethylsulfoxyd und 9 ml (66 mMol) Triäthylamin wurde unter Rühren mit 4,78 g (30 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 20 ml Dimethylsulfoxyd versetzt während eie Temperatur auf ca. 20° C gehalten wurde. DC zeigte, daß die Oxydation fast augenblicklich erfolgte. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt mit 18°/oiger wäßriger Salzsäurelösurig auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und langsam unter starkem Rühren in 200 ml kaltes entionisiertes Wasser gegossen. Die so erhaltene kristalline Anschlämmung wurde auf einem Filter gesammelt mit kaltem Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet wobei 2.82 g4-Androsten-3,17-dion erhalten wurden, die durch

quantitative DC-Analyse als 98%iges 4-Androsten-3,17-dion bestimmt wurden. Das KMR-Spektrum war mit dem einer authentischen Probe von 4-Androsten-3,17-dion identisch.

Das Verfahren des Beispiels 17 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Tetramethylensulfoxyd an Stelle von Dimethylsulfoxyd wiederholt und ergab4-Androsten-3,17-dion.

Beispiel 18

Oxydation von Testosteron

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 17 wurden 1,44 g (5 mMol) Testosteron in 5 ml Dimethylsulfoxyd und 4,5 ml (33 mMol) Triäthylamin in Gegenwart von 0,2 ml (11 mMol) Wasser mit 2,39 g (15 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex oxydiert. DC-Analyse zeigte, daß ungefähr 75% des Testosterons in 4-Androsten-3,17-dion umgewandelt worden waren.

20

Beispiel 19
Oxydation von Epitestosteron

Zu 0,288 g (1 mMol) Epitestosteron in 0,9 ml (6,6 mMol) Triäthylamin wurde eine Lösung von 0,478 g (3 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 3 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur gerührt, und der Reaktionsablauf wurde durch DC kontrolliert Die DC-Analyse zeigte, daß ca. 90 bis ca. 95% des Ausgangs-Epitestosterons während er ersten 5 Minuten zu 4-Androsten-3,I7-dion oxydiert worden war, während das restliche Epitestosteron während der nächsten 30 Minuten langsam zu4-Androsten-3,17-dion oxydiert wurde.

Beispiel 20
Oxydaticn von 1 ΐΛ-Hydroxyprogesteron

35

40

Eine Mischung von 3,3 g (10 mMol) 1 la-Hydroxyprogesteron. 12 ml Dimethylsulfoxyd und 8,25 ml Triäthylamin (60 mMol) wurde mit 4,75 g (30 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 19 ml Dimethylsulfoxyd oxydiert Die Reaktion wurde durch DC kontrolliert, und das Produkt wurde in gleicher Weise, wie in Beispiel 17 beschrieben wurde, aus der Reaktionsmischung isoliert, und ergab 3,09 g Rohprodukt das durch quantitative DC als zu 72 bis 73% aus H-Ketoprogesteron bestehend analysiert wurde; das KMR-Spektrum des isolierten Materials war mit dem einer authentischen Probe von 11-Ketoprogesteron identisch.

Beispiel 21

Oxydation von 0-Cholestanol

3,88 g /J-Cholestanol (10 mMol) wurden unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, wie in Beispiel 20 beschrieben wurden, oxydiert und das Reaktionsprodukt wurde nach der in Beispiel 17 beschriebenen Methode aus der Reaktionsmischung isoliert: es wurden 3,2 g 5a-Cholestanol erhalten; F. 1273-129° C (unkorr.); ein Mischschmelzpunkt des so erhaltenen öoc-Cholestanons mit einer authentischen Probe von 5a-Cholestanon zeigte keine Depression und das KMR-Spektrum war mit dem einer authentischen Probe von 5a-Cholestanon identisch.

Beispiel 22
Oxydation von 1-Menthol

1,56 g 1-Menthol (10 mMol) wurde unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, die in Beispiel 20 beschrieben wurden, zu 1-Menthon oxydiert Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und in der in Beispiel 17 beschriebenen Weise in 200 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert Der Chloroforrnextrakt wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und ergab 1-Menthon als ein öl, das in sein 2,4-Dinitrophenylhydrozon F. 113 -116⁰C, überführt wurde; Umkristallisation aus Äthanol erhöhte den Schmelzpunkt auf 146 -147,5° C.

Beispiel 23
Oxydation von p-Nitrobenzylalkohol

1,53 g p-Nitrobenzylalkohol (10 mMol) wurde unter Anwendung der in Beispiel 20 beschriebenen Reaktionsbedingungen zu p-Nitrobenzaldehyd oxydiert Das so erhaltene Produkt wurde nach der in Beispiel 17 beschriebenen Methode aus der Reaktionsmischung isoliert und ergab 1,22 g p-Nitrobenzaldehyd vom Schmelzpunkt F. 102-104⁰C; eine einzige Umkristallisation aus Wasser erhöhte den Schmelzpunkt auf 105 bis 106,5⁰C. Ein Mischschmelzpunkt des so erhaltenen p-Nitrobenzaldehyds mit einer authentischen Probe von p-Nitrobenzaldehyd zeigte keine Depression und das KMR-Spektrum des umkristallisierten p-Nitrobenzaldehyds war mit dem einer authentischen Probe identisch.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 23 an ersetzt jedoch den p-Nitrobenzylalkohol durch andere Alkohole, z. B. durch 1-Propanol, 2-Butanol, 3-Pentanol 1-n-Octanol, Cyclohexanol, Cycloheptanol oder Cyclo· decanol, so erhält: man die entsprechenden Aldehyde oder Ketene, nämlich Propionaldehyd, Methyläthylke· ton, Diäthylketon, Octanal-(l), Cyclohexanon, Cyclo heptanon, bzw. Cyclododecanon.

Beispiel 24
Oxydation von Cyclododecandiol-(1,6)

Eine Lösung von 2 mMol Cyclododecandiol-(1.6) ir 5 ml Diäthylsulfonvd und 12 mMol Dimethylpropylamir wird unter Rühren mit 6 mMol Trimethylamin-Schwe feltrioxydkomplex in 5 ml Diäthylsulfoxyd versetzt wobei die Temperatur bei ca. 25⁰C gehalten wird Die Reaktionsmischung wird dann weitere 30 Minuten lanj gerührt, auf ca. 0°C abgekühlt, mit verdünnter Salzsäun auf einen pH-Wert von 43 eingestellt mit ca. 100 m kaltem Wasser verdünnt und dreimal mit je 50 m Methylenchlorid extrahiert Die Methylenchloridex trakte werden vereinigt mit Wasser gewaschen, übe wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lö sungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampfl wobei Cyclododecandion-(1,6) als ein kristalliner Fest stoff erhalten wird der durch Umkristallisation au Aee'.jn-Sicellysolve-B-Hexanen weiter gereinigt wer den kann.

Beispiel 25

O^vydadon von 4,4'-DihydroxybicyclohexyI
Eine Lösung von 2 mMol 4,4'-Dihydroxybicyclohex3 in 20 ml Tetra meithvlensulfoxvd und 40 rnMol Methyldi

äthylamin -vird unter Rühren jrit 10 mMol Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 5 mlTetramethylensulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur zwischen 20 und 30⁰C gehalten wird. Die Reaktionsmisctiung wird dann weitere ca. 30 Minuten lang gerührt, auf 0⁰C abgekühlt mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt, mit ca. 100 ml kaltem Wasser verdünnt, und das Produkt wird durch Extraktion und Kristallisation in der in Beispiel 22 beschriebenen Weise isoliert: man erhält so 4,4'-Dioxobicyclohexyl.

Beispiel 26
Oxydation von 3'-O-Acetyl thymidin

15

Eine Lösung von 1 mMol 3'-O-Acetylthymidin in 3 ml Dimethylsulfoxyd und 16,5 mMol Triäthylamin wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,3 mMol Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in ca. 2,5 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur bei *o ca. 2O⁰C gehalten wurde. Das Rühren wird weitere 30 Minuten lang fortgesetzt und ergibt in hoher Ausbeute 3^r-O-Acetyithymidin-5'-aldehyd, das aus der Reaktionsmischung als sein kristallines 2,4-Dinitrophenylhydrazon isoliert werden kann.

Beispiel 27
Oxydation von Bicyclo[3,2,l]octanol-(6)

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 26 wird Bicyclo[3,2,t]octanol-(6) zu Bicyclo[3,2,l]octanon-(6), F. 157-158° C, oxydiert.

Beispiel 28
Oxydation von Cyclobutanmethanol

Nach dem Verfahren des Beispiels 26 wird Cyclobutanmethanol zu Cyclobutancarboxaldehyd, Kp. = 116 -117° C, oxydiert.

Beispiel 29

Oxydation von 110,17c^2Oa,21-Tetrahydroxy-1,4-pregnadien-3-on-21 -acetat

Wendet man das Verjähren der obigen Beispiele 1 bis an, ersetzt jedoch das 1 l0,17a.2Oa(oder2O/}),21-Teirahydroxy-4-pri_gnen-3-on-21 -acetat durch

110,17a,20«,21 -Tetrahydroxy-1.4-pregnadien-3-on-21 acetat, so erhält man Prednisolonacetat.

In gleicher Weise können die entsprechende 20ß· Verbindung und die 20«- und/oder 20/?-Hydroxygruppen anderer Steroide selektiv zu Keto oxydiert werden, beispielsweise:
fr^O

21-acetat zu
Prednisolonacetat;

methylpregnan-3-on-21 -acetat zu

5λ,1 1/3,17ft,21 -Tetrahydroxy-öß-methylpregnan-

3,20-dion-21-acetat;

5ä,1 10,17ct,20jS,21-Pentahydroxy-6/?-methylpregnan-3-on-

21-aceiatzu

5«,11 ß,17a,21 -Tetrahydroxy-60-methylpregnan-3,20-dion-21-acetat.

709 620/47

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahr«?, zur Herstellung von Aldehyden oder

' Ketonen durch Oxidation primärer oder sekundärer Alkohole mit einem flüssigen Kohlenwasserstoffsulfoxid in Gegenwart eines tertiären Amins, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel ein Gemisch aus dem flüssigen Kohlenwasserstoffsulfoxid und Schwefeltrioxid verwendet, to

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als flüssiges Kohlenwasserstoff-

-sulfoxid Dimethylsulfoxid verwendet und unter praktisch wasserfreien Bedingungen arbeitet

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Schwefeltrioxid in Form eines Schwefeltrioxidkomplexes, insbesondere in Form des Pyridin-Schwefeltrioxidkomplexes, anwendet

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß man als Alkohol einen primären oder sekundären Steroidalkohol oder einen primären oder sekundären Allylalkohol verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Amin ein tertiäres Alkylamin, insbesondere Triäthylamin. verwendet

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zwecks selektiver Oxidation eines Steroids mit einer 20-Hydroxygruppe und einer sterisch gehinderten 1 l/?-Hydroxygruppe zu dem entsprechenden 1 '/S-Hydroxy-20-ketosteroid als Alkohol ein 110,20 Dihydroxysteroid verwendet.