DE1668784C3 - Verfahren zur Herstellung von Aldehyden oder Ketonen durch Oxidation primärer oder sekundärer Alkohole - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Aldehyden oder Ketonen durch Oxidation primärer oder sekundärer AlkoholeInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aldehyden oder Ketonen durch Oxidation primärer
oder sekundärer Alkohole mit einem flüssigen Kohlenwasserstoffsulfoxid in Gegenwart eines tertiären Amins,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Oxidationsmittel ein Gemisch aus dem flüssigen Kohlenwasserstoffsulfoxid
und Schwefeltrioxid verwendet.
Die Oxidation von primären und sekundären Alkoholen ist bereits bekannt und kann unter Verwendung
zahlreicher Reagentien durchgeführt werden, beispielsweise mittels Chromsäure, nach der Oppenauer-Methode.
mit Kahumpermanganat, mit N-Bromacetamid oder nach ähnlichen Oxidationsmethoden. Wegen
des Auftretens unerwünschter Nebenreaktionen unterliegen diese Methoden jedoch häufig starken Einschränkungen.
Eine allgemeine Methode zur Oxidation von Alkoholen unter Anwendung vergleichsweise milder
Bedingungen wurde in J. Am. Chem. Soc, Bd. 85 (1963), S. 3027-3028; in J. Am. Chem. Soc, Bd. 87 (1965), S.
5661-5677; in J. Am. Chem. Soo, Bd. 88 (1966), S. 1762 -1765, und in der US-PS 32 48 380 beschrieben, bei
jjdem Kohlenwasserstoffsulfoxide und an den Stickstoffatomen
durch Kohlenwasserstoffreste substituierte Carbodiimide in Gegenwart eines sauren Katalysators
verwendet wurden. Diese Methode hat eine Reihe von ernsten Nachteilen: Carbodiimide sind äußerst giftig 6s
,und ihre Verwendung ist möglicherweise mit Gefahren
für die Gesundheit verbunden; Carbodiimide sind Verhältnismäßig teuer; Oxidationen unter Verwendung
von Carbodiimiden und Dimethylsulfoxid erfordern vergleichsweise längere Reaktionszeiten als das erfindungsgemäße
Verfahren; Oxidationen, die mit Carbodiimiden ausgeführt werden, erwiesen sich als weniger
selektiv als das erfindungsgemäße Verfahren, insbesondere bei der Oxidation von Allylalkoholen, wobei
unerwünschte Nebenreaktionen auftreten; und Oxidationen, die in Gegenwart von Carbodiimiden ausgeführt
werden, liefern die entsprechenden Harnstoffderivate, deren Vorhandensein im Reaktionsgemisch die Isolierung
und Reinigung der gewünschten Oxidationsprodukte erschwert und komplizierte, zeitraubende und
teure Reinigungsverfahren, wie z. B. Chromatographie,
erforderlich macht Im Gegensatz dazu erfordern Oxidationen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
durchgeführt werden, weniger gefährliche und weniger teure Reagentien und ergeben Produkte, die
erheblich leichter aus dem Reaktionsgemischh isoliert werden und nach einfachen und herkömmlichen
Methoden, wie Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, gereinigt werden können.
Ferner ist aus J. Am. Chem. Soc Bd. 87 (1965). S.
4214-4216, eine Oxidation von Alkoholen zu den entsprechenden Carbonylderivaten bekannt bei der als
Oxidationsmittel ein Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Essigsäureanhydrid verwendet wird. Diese Methode, die
eine Umsetzungsdauer von 18 bis 24 Stunden erfordert, ist nur dann vorteilhaft, wenn eine sterisch gehinderte
Hydroxylgruppe oxidiert werden soll. Wenn sie jedoch auf verhältnismäßig nicht gehinderte Alkohole angewendet
wird, führt sie zu umfangreicher Bildung von Acetaten und Thiomethoxymethyläthern als Nebenprodukten.
Demgegenüber ist das erfindungsgemäße Verfahren für Oxidationen sterisch nicht gehinderter
Alkohole wesentlich vorteilhafter, weil es innerhalb von Minuten abläuft und weil dabei fast keine Nebenprodukte
gebildet werden. Darüberhinaus kann es zur selektiven Oxidation einer sterisch nicht gehinderten
Hydroxylgruppe neben einer sterisch gehinderten Hydroxylgruppe eingesetzt werden.
Weiterhin ist aus Chemiker-Zeitung, Bd. 88 (1964). Nr. 15, S. 595. eine Oxidation bekannt, bei der die Alkohole
zunächst in ätherischer Lösung mit Phosgenlösung behandelt werden und sodann das gebildete Chlorformiat
mit Dimethylsulfoxid umgesetzt und anschließend mit Triäthylamin und Wasser versetzt wird. Dieses
Verfahren hat vor allem den wesentlichen Nachteil, daß es mit Phosgen arbeitet, das ein giftiges Gas ist. Wenn es
auf Steroide angwendet wird, erhält man mit diesem über das Chlorformiat verlaufenden Verfahren sehr
schlechte Ausbeuten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders brauchbar als allgemeines Verfahren für die Oxidation
primärer und sekundärer Hydroxylgruppen von Steroiden unter verhältnismäßig milden Bedingungen und
eignet sich insbesondere für die Oxidation von Allylalkoholen und für die selektive Oxidation von
Hydroxylgruppen in Steroiden, die daneben eine llp-Hydroxylgruppe enthalten, die auf Grund ihrer
sterischen Hinderung gegenüber der Oxidation nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verhältnismäßig
reaktionsträge ist.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein primärer oder sekundärer Alkohol in Gegenwart eines
tertiären Amins mit einem Kohlenwasserstoffsulfoxid und Schwefeltrioxid zu dem entsprechenden Aldehyd
bzw. Keton oxidiert. Die Oxidation wird vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen
durchgeführt Unter dem Ausdruck »Schwefeltrioxid« werden im folgenden Schwefeltrioxid allein und die
nachstehend definierten Schwefeltrioxidkomplexe verstanden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden beliebige primäre Alkohole der Formel R-CH2OH zu
den entsprechenden Aldehyden der Formel R=CHO oder beliebige sekundäre Alkohole der Formel
OH
R1-C-R2
H
H
zu den entsprechenden Ketonen der Formel
O
Il
R1-C-R2
oxidiert, worin R Wasserstoff oder eine aliphatische,
alicyclische, aromatische oder heterocyclische Giuppe
bedeutet; Ri und R2 je eine aliphatische. alicyclische,
aromatische oder heterocyclische Gruppe bedeuten oder Ri und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom und
miteinander verbunden einen acyclischen oder htterocyclischen
Rest bedeuten.
Beispiele für aliphatische, alicyclische und aromatische Gruppen, die R, Ri und R2 jeweils bedeuten kö nnen,
sind u. a. Alkylgruppen (gesättigte, ungesättigte, ξ eradkettige
und verzweigtkettige Alkylgruppen sowie Cycloalkylgruppen) und Arylgrupoen (einschlkBlich
Alkaryl- und Aralkylgruppen), z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-,
Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Vinyl-, Allyl-, Methallyl-,
Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Oc:enyl-,
Äthinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Hexinyl-, Heptinyl- und Octinylgruppen und deren isomere Formen,
Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcydohexyl-,
Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl-, Cycloundecyl-,
Cyclododecyl-, Cyclopentadecyl-, Phenyl-, Tolyl-, Xylyl- und Benzylgruppen sowie kondensierte Ringsysteme
und solche mit Brückenstrukturen, wie Indanyl-, Indenyl-, Naphthyl-, Acenaphthyl-, Phenanthryl-, Cyclopentanopolyhydrophenanthryl-,
Adamantanyl-, Bicyclo[3 :1 : l]heptyl- und Bicyclo[2 :2 :2]octylgruppen;
alle diese Gruppen können entweder unsubs'ituiert oder mit einer oder mehreren nichtreagierenden
Gruppen, wie tert. Hydroxylgruppen, Hydroxyltlerivaten, z. B. Alkoxygruppen wie Methoxy-, Äthoxy- oder
Propoxygruppen, Acyloxygruppen wie Acetoxy-, Propionoxy- oder Butoxygruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen,
Alkylaminogruppen wie Methylamino-, Äthylamino-
oder Dimethylaminogruppen, Halogenatomen wie Fluor, Chlor oder Brom, Carbonylgruppen, Carbonylderivaten,
wie Enoläther und Ketalgruppen stibslituiert
sein und können auch durch andere primäre und sekundäre Hydroxylgruppen substituiert sein, die
ebenfalls nach dem erfindungsgemäßen Verfahren oxidiert werden können, wie z. B. solchen, die in Stoffen
wie Glykolen, Zuckern, Nucleosiden, Nucleotiden oder Antibiotika vorkommen. Falls die Oxidation gewisser
Hydroxylgruppen nicht gewünscht ist, können diese nach bekannten Methoden geschützt werden, beispielsweise
durch Herstellung von Hydroxylderivaten, wie Estern, Äthern oder Acetalen.
Beispiele für die heterocyclischen Gruppen, die durch R, Ri und R2 dargestellt werden können, sind gegebenenfalls
substituierte Azabicycloalkangruppen, wie z. B. Azabicyclo[3,2,2]octyl- und Azabicyclo[3,2,2]-nonylgruppen,
Furfurylgruppen, Tetrahydrofurfurylgruppen, Piperidylgruppen, Pyrrolidylgruppsn, Fyridylgruppen,
Thiopher.gruppen, sowie Alkaloidkerngruppierungen, die z. B. Indol-, Dihydroindol-, Chinuclidin- oder
Chinthiogruppen enthalten.
Beispiele für die acyclischen und heterocyclischen Alkohole, die entstehen, wenn Ri und R2 miteinander
verbunden sind, sind
Cyclopropanol, Cyclobutanol, Cyclohexanol,
Dicyclohexanoi, Cyclodecanoi, Cyclododecanol,
Cyciopentadecanoie und ähnliche, Piperidole,
Pyrrolidole und ähnliche kondensierte
Ringsysteme, wie z. B.
Dicyclohexanoi, Cyclodecanoi, Cyclododecanol,
Cyciopentadecanoie und ähnliche, Piperidole,
Pyrrolidole und ähnliche kondensierte
Ringsysteme, wie z. B.
Cyclopentaopolyhydrophenanthranole, Indanole,
Indenole, und ähnliche, Ringsysteme mit Brücken, wie z. B. Adamantanole, Bicyclo[2,2,l]heptanole.
Bicyclo[2,2,2]octanole,Bicyclo[3,2.2]nona,-)ole,
Azabicycloalkanole und ähnliche,
Bicyclo[2,2,2]octanole,Bicyclo[3,2.2]nona,-)ole,
Azabicycloalkanole und ähnliche,
die alle durch nicht störende Gruppen substituiert sein können, wie sie bereits oben aufgezählt wurden, und die
auch durch andere primäre oder sekundäre Hydroxylgruppen substituiert sein können, die in gleicher Weise
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren oxydiert werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist für die Oxydation von Allylalkoholen und für die Oxydation von
primären und sekundären Hydroxylgruppen in Steroiden besonders nützlich. Primäre und sekundäre
Allylalkohole werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, ohne daß merkliche Mengen unerwünschter
Nebenprodukte entstehen, zu den entsprechenden a,J?-ungesättigten Aldehyden bzw. Ketonen oxydiert.
Steroidhydroxylgruppen wie sie beispielsweise in den Stellungen 3. 6, 16, 17, 20 und 21 und ähnlichen
vorhanden sind, sowie lla-Hydroxygruppen werden
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren leicht zu den entsprechenden Aldehyd- bzw. Ketogruppen oxydiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist für die seleklive
Oxydation von primären und sekundären Hydroxylgruppen von Steroiden, die außerdem eine sterisch
gehinderte 110-Hydroxylgruppe haben, besonders vorteilhaft.
Bei der Oxydation von 20λ- und 2Oj3-Hydroxylgruppen
von Steroiden, die gleichzeitig eine 1 !^-Hydroxylgruppe
haben, können beispielsweise diese 20-Hydroxysteroide, sowie die anderen oben erwähnten
Steroide, außerdem andere Substituenten enthalten, beispielsweise Keto-, Hydroxy-, Acyloxy-, Carbalkoxy-,
Halogen-, Alkyl- und Alkylensubstituenten, in einer oder mehreren der anderen Kohlenstoffatome des Steroidkerns,
beispielsweise in der 2, 4, 6, 7, 12, 16, 17 und in anderen Stellungen und außerdem kann der Steroidkem
Doppelbindungen enthalten, die entweder isoliert oder konjugiert sein können, beispielsweise 4(5), 1(2), 9(11),
17(20), 16(17) und ähnliche. Andere gegebenenfalls vorhandene primäre und sekundäre Hydroxylgruppen
werden selbstverständlich gleichzeitig zu den entsprechenden Aldehyd- bzw. Ketogruppen oxydiert
Die selektive Oxydation der 20-Hydroxysteroide wird durch das folgende Reaktionsschema mit Teilstrukturformeln
illustriert:
HO
worin X Methyl, Hydroxymethyl oder Acyloxymethyl, Xi Methyl, Formyl oder Acyloxymethyl, Y Wasserstoff
oder Hydroxy und die Wellenlinie in Stellung 20 eine alpha-(a) orientierte Hydroxylgruppe, eine beta-(/?)
orientierte Hydroxylgruppe oder ein Gemisch der beiden Isomeren bedeuten. Beispielsweise kann
pg
oder Mischungen, die diesen Stoff enthalten, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zu Hydrocortisonacetat
(11 ß,\ 7oc,21 -Trihydroxy^-pregnen-a^O-dion^ 1 -acetat)
oxydiert werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann ein Kohlenwasserstoffsulfoxyd, welches
bei der Temperatur, bei der die Reaktion ausgeführt werden soll, flüssig ist, d. h. Dimethylsulfoxyd, Diäthylsulfoxid,
Tetramethylensulfoxyd, Äthylenepisulfoxyd
und ähnliche, als Lösungsmittel für den zu oxydierenden
Alkohol verwendet werden, oder es kann mit einem oder mehreren miteinander verträglichen inerten
organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Benzol. Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat. Methylenchlorid.
Aceton etc. vermischt werden. Wenn ein oder mehrere inerte organische Lösungsmittel verwendet
werden, dann sollte die Menge an Kohlenwasserstoff sulf oxyd mindesuns 10% und vorzugsweise mindestens
50 Vol.-% der gesamten Lösungsmitteln!!- schung sein. Die Gesamtmenge an Lösungsmittel hängt
von der Löslichkeit des Alkohols, der oxydiert werden soll, ab. Lösungen, die von ca. 1% bis ca. 30 Gew.-%
Alkohol enthalten, sind besonders vorteilhaft, obwohl geringere oder größere Mengen verwendet werden
können, falls dies für einen bestimmten Alkohol erwünscht ist. Das bevorzugte Lösungsmittel ist
Dimethylsulfoxyd, allein oder in Mischung mit einem oder mehreren Lösungsmitteln.
Schwefeltrioxyd kann für sich alleine verwendet werden, oder es kann vorzugsweise in einer komplexen
Form angewendet werden. Da Schwefeltrioxyd ein Elektronenakzeptor bzw. eine Lewissäure ist, verbindet
es sich mit Elektronendonatoren oder Lewisbasen oder mit organischen Verbindungen, dit als Lewisbasen
reagieren zu Koordinationsverbindungen, die auch als »Addukte« oder »Komplexe« bezeichnet werden. Die
verwendeten Basen zur Bildung dieser Komplexe können tertiäre Amine sein, und ?war solche, die
ziemlich stark sind. z. B. Trimethyl oder Tnäthylamine. oder auch beträchtlich schwächere Basen, z. B. Pyridin
oder Dimethylanilin. Andere noch schwächere Basen können ebenfalls verwendet werden, z. B. tertiäre
Amide, Äther, Thioäther, u.dgl. Beispiele solcher Komplexe sind
Pyridin-Schwefekrioxyd,
Trimethylamin/Schwefeltrioxyd,
. Dioxan-Schwefejtrioxyd,
.,;, Triäihylamin-Schwefeltrioxyd,
. Dioxan-Schwefejtrioxyd,
.,;, Triäihylamin-Schwefeltrioxyd,
Dimethylanilin-Schwefeltrioxyd,
Dioxan-Schwefeltrioxyd,
Bis-(2-chloräthyl)-äther-Schwefeltrioxyd,
2-Methylpyridin-Schwefeltrioxyd,
60 Chinolin-Schwefeltrioxyd,
Dimethylformamid-Schwefeltrioxyd,
Dimethylsulfoxyd-Schwefeltrioxyd und ähnliche
Schwefeltrioxyd allein ist schwer zu handhaben und aufzubewahren, wohingegen Schwefeltrioxydkomplexe leicht gehandhabt werden können.
Dimethylformamid-Schwefeltrioxyd,
Dimethylsulfoxyd-Schwefeltrioxyd und ähnliche
Schwefeltrioxyd allein ist schwer zu handhaben und aufzubewahren, wohingegen Schwefeltrioxydkomplexe leicht gehandhabt werden können.
Schwefeltrioxydkomplexe sind von Everett RGiI-bert,
Chemical Reviews, Vol. 62, S. 551 -555 (1952), beschrieben und können nach der dort angegebenen
Vorschrift hergestellt werden. Schwefe!trioxyd oder Schwefeltrioxydkomplexe werden vorzugsweise in
molarem Überschuß verwendet, und sie können innerhalb eines Bereichs von ca. 0,5 bis ca. 10 Mol
Äquivalenten Schwefeltrioxyd pro Mol-Äquivalent des zu oxydierenden Alkohols verwendet werden, obwohl
größere oder geringere Mengen ebenfalls wirksam sind. Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise
angewendete Menge Schwefeltrioxyd oder Schwefeltrioxydkomplexe beträgt ca. 1 bis 5 Mol Äquivalente an
Schwefeltrioxyd pro Mol-Äquivalent des zu oxydierenden Alkohols, wobei eine Menge von 3 Mol Äquivalenten
pro Moi-Äquivanelt Alkohol besonders vorteilhaft
Als tertiäre Amine können beliebige tertiäre Amine verwendet werden, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin.
Tripropylamin, Diazabicyclooctan (Dabco), Methyldiäthylamin,
Dimethylpropylamin und ähnliche, die tertiären Alkylamine v/erden für das erfindungsgemäße
Verfahren bevorzugt. Die tertiären Amine sollten in mqlarem Oberschuß vorhanden sem. Die Menge an
tertiärem Amin kann im Bereich von ca. 2 bis ca. 50 Mol
Äquivalenten pro Mol-Äquivalent des zu oxydierenden Alkohols liegen, bevorzugt wird ein Bereich von ca. 6 bis
ca. 33 Mol Äquivalenten. Ein Bereich von ca. 10 bis ca. 20 Mol-Äquivalenten an tertiärem Amin pro Mol Äquivalent
des Alkohols hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen.
Die Oxydation wird vorzugsweise unter im wesentlichen
wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die Oxydation erfolgt auch noch bei Vorhandensein einer
ziemlichen Menge Wasser, für die Erzielung optimaler Ausbeuten und zur Einschränkung von Nebenreaktionen
auf ein Minimum ist es jedoch erwünscht, die Oxydation unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen
durchzuführen. Das Vorhandensein von Wasser in der Reaktionsmischung erfordert im allgemeinen die
Anwendung größerer Mengen Schwefeltrioxyd oder Schwefeltrioxydkomplex, so daß die Verfahrenskosten
ansteigen. Deshalb werden die Reaktanten, das oder die Lösungsmittel und das Amin vorzugsweise im wesentlichen
wasserfrei gemacht, d. h. im wesentlichen das gesamte Wasser, das nicht chemisch gebunden ist, wird
entfernt, bevor die Reagentien zusammengebracht werden. Dafür können allgemein bekannte Verfahren
angewendet werden, z. B. kann das flüssige Kohlenwasserstoffsulfoxyd
bis zu einem verhältnismäßig geringen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet werden, indem man das
Sulfoxyd mit einem Molekularsieb, ζ. B. solchen, die als Perlen oder Pillen von Alkalimetallaluminosilikaten im
Handel erhältlich sind, 1 bis 7 Tage lang bei Zimmertemperatur zusammenbringt. Falls der zu
oxydierende Alkohol fest ist, kann er nach herkömmlichen Methoden, z. B. in einem Vakuumtrockenschrank
getrocknet werden oder falls der Alkohol flüssig ist, kann er durch einfache Destillation oder durch
azeotrope Destillation mit einem Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol u. ä., getrocknet werden, oder er
kann über einem Trocknungsmittel, wie z.B. Alumi-
16 6B
niumoxyd, getrocknet werden. Das tertiäre Amin kann in gleicher Weise durch einfache oder durch azeotrope
Destillation oder über Trocknungsmitteln, wie z. B. Kaliumhydroxyd, Kalziumhydrid, Tonerde u. ä. getrocknet
werden. Die Schwefeltrioxydkompiexe sind normalerweise trocken, wenn sie gekauft werden oder
wenn sie nach der Methode von Everett E. Gilbert
(vgl. oben) erhalten werden. Falls erforderlich, können sie jedoch nach herkömmlichen Methoden getrocknet
werden, beispielsweise im Vakuum, vorzugsweise bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen.
Nach der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird der als Ausgangsmaterial verwendete Alkohol in Dimethylsulfoxyd oder in
einer Mischung von Dimethylsulfoxyd mit einem oder mehreren inerten Lösungsmitteln gelöst, und anschließend
wird ein tertiäres Amin hinzugegeben. Dann wird langsam ein Schwefeltrioxydkomplex in Dimethylsulfoxyd
zu den Reaktionsmedien gegeben, und zwar mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die gewünschte
Temperatur für die Durchführung der Oxydation aufrechterhalten wird.
Das neue, erfindungsgemäße Oxydationsverfahren kann innerhalb eines Temperaturbereichs von 00C bis
ca. 1000C ausgeführt werden, vorzugsweise wird es in
einem Bereich von ca. 20" C bis ca. 300C (etwa
Zimmertemperatur) durchgeführt Nachdem alle Reaktionsteilnehmer zusammengebracht worden sind,
schwankt die Zeit, die für eine im wesentlichen vollständige Oxydation erforderlich ist, von mehreren
Minuten bis zu mehreren Stunden, was zum größten Teil von der Art des zu oxydierenden Alkohols abhängt.
Innerhalb des bevorzugten Temperaturbereichs ist die Reaktion jedoch im allgemeinen innerhalb von ca. 5 bis
ca. 30 Minuten im wesentlichen vollständig. Höhere oder tiefere Temperaturen, verbunden mit kürzeren
oder längeren Reaktionszeiten können angewendet werden, falls dies gewünscht wird.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können jedoch auch Änderungen in der Reihenfolge der Zugabe
der Reaktionsteilnehmer, der Mengen d'eser Stoffe und der oben angegebenen Temperaturen angewendet
werden.
In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben, insbesondere
in der Anwendung auf typische primäre und sekundäre Alkohole. Die folgenden Beispiele stellen die
beste jedoch nicht die einzige Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dar, und sie dienen zur
Ergänzung der voranstellenden Beschreibung der Erfindung, um dem Fachmann die Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens zu ermöglichen. Falls nicht anders angegeben ist, werden alle Ausfuhrungsbeispiele
unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt.
Beispiel 1
Oxydation von 11j3.17a^0a^ll-Tctrahydroxy-
Oxydation von 11j3.17a^0a^ll-Tctrahydroxy-
4-pregnen-3-on-21 -acetal
60
Zu einer Lösung von 0.813 g (2 mMol) 11/J.l 7λ.20λ,21 tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21-acetat
in 10 ml Dimethylsulfoxyd und 0,5 ml Triethylamin wird in sehr
kleinen Mengen Schwefeltrioxyd gegeben, bis Dünnschichtchromatographie
(im folgenden als DC bezeichnet) die tatsächliche Abwesenheit des Ausgangsmaterials
anzeigt. Nach jeder Zugabe von Schwefeltrioxyd eriolet Zugabe von Triethylamin, um den pH-Wert der
Reaktionsmischung auf ungefähr 8 zu halten. Als die Reaktion im wesentlichen vollständig war, zeigte DC
eine 80- bis 9Ö°/oige Umwandlung des Ausgangsmaterials in Hydrocortisonacetat an.
Oxydation von 1 Ij3,l 7«,20«,21 -Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21
-acetat
Zu 1,6 g (4 mMol) ll]3,17a,20a,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21-acetat
in 8 ml Dimethylsulfoxyd wurden 0,8 ml (6 mMol) Triäthylamin gegeben; die so erhaltene Lösung wurde unter Rühren und unter einer
Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad gekühlt, und 0,7 g (4,4 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex wurde als
Feststoff zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf
Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mit DC kontrolliert; eine nach
30 Minuten gezogene Probe zeigte einen starken von Hydrocortisonacetat stammenden Fleck und nur eine
Spur des Ausgangsmaterials. Weiteres fünf Stunden dauerndes Rühren ergab keine Änderung in der
DC-Analyse.
Die Reaktionsmischung wurde dann in 80 ml Eiswasser gegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde auf
einem Filter gesammelt, mit 5 ml verdünnter Salzsäure, mit 5 ml 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen und im Vakuum bei 80° C getrocknet, wobei
0,9 g an rohem Hydrocortisonacetat erhalten wurden. Quantitative präparative DC-Analyse zeigte, daß das so
erhaltene Produkt zu 77% aus Hydrocortisonacetat bestand; kernmagnetische Resonanzanalyse (im folgenden
als KMR bezeichnet) bestätigte die Struktur.
Oxydation von 1 l
4-pregnen-3-one-21 -acetat
Eine Lösung von 1,62 g (4 mMol) 11^,17a,20a,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-one-21-acetat
in 10 ml Dimethylsulfoxyd und 9 ml (66 mMol) Triäthylamin wurde unter ständigem Rühren innerhalb eines Zeitraums von
6 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,1 g(13J2 mMol) Pyndin-Schwefeltnoxvdkomplex in 10 ml Trimethylsulfoxyd
versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 20cC gehalten wurde. Die Losung wurde dann bei
Zimmertemperatur weiter gerührt und die Reaktion wurde durch DC kontrolliert; die erste Probe, die 5
Minuten nachdem die Pyridin-Schwefeltrioxydzugabe vollendet war. gezogen wurde, zeigte, daß 90 bis 95%
des Ausgangsmaterials in Hydrocortisonacetat umgewandelt worden waren; eine Probe, die nach 30 Minuten
gezogen wurde, zeigte nur eine Spur an nicht umgesetztem Ausgangsmaterial in der Reaktionsmischung.
Weiteres vier Stunden dauerndes Rühren ergab keine Änderung der DC-Analyse. Die Reaktionsmischung
wurde dann abgekühlt, mit 18%iger wäßriger Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt
und langsam unter starkem Rühren in 200 ml gekühltes entionisiertes Wasser gegossen. Die so erhaltene
kristalline Anschlämmung wurde fünfmal mit je 40 ml Tetrahydrofuran-Chloroform (2:3) extrahiert Die
Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschea und die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft Der
so erhaltene Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 1.43 g (Ausbeute 883 Gew.-%; 87,7%
der Theorie) Hydrocortisonacetat, F. 217,5 bis 212,5° C
(unkorr.), [o:]d= +162 (1%, in Dioxan); Amax. = 242 ιτιμ,
Eic"m=395 (0,001%; in Äthanol). Quantitative DC-Analyse
zeigte, daß das Produkt zu 99% aus Hydrocortisonacetat bestand.
Oxydation von 1 lj?,17a,20a,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21-acetat
Eine Lösung von 1,62 g (4 mMol) 110,1 7λ.20λ,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21-acetal
in 10 ml Dimethylsulfoxyd, 10 ml Benzol und 9 ml (66 mMol) Triäthylamin wurde auf 5°C abgekühlt und unter
starkem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,1 g (13,2 mMol) Pyridin Schwefeltrioxydkomplex in
10 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 5°C gehalten wurde. Die Reaktionsinischung
wurde ca. 90 Minuten lang bei 5°C gerührt Während dieses Zeitraums wurden innerhalb der ersten 45
Minuten alle 5 Minuten und anschließend für die nächsten 45 Minuten alle 15 Minuten Proben für die DC
entnommen. Die nach Ablauf von 90 Minuten entnommene Probe zeigte, daß eine beträchtliche
Menge an nicht umgesetztem Ausgangsmaterial vorhanden war. Das Kühlbad wurde dann entfernt, und die
Umsetzung wurde etwa eine Stunde lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde
dann abgekühlt, mit 18%iger wäßriger Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt, unter starkem
Rühren in 200 ml kaltes entionisiertes Wasser gegossen und fünfmal mit je 40 ml Tetrahydrofuran-Chloroform
(2:3) extrahiert. Die vereinigten Tetrahydrofuran-Chloroform-Extrakte
wurden mit 25 ml Wasser, zweimal mit je 25 ml 5%iger wäßriger Salzsäure, 25 ml Wasser, 20 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung und
dann mehrere Male mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen. Die organischen Lösungsmittel
wurden dann im Vakuum entfernt und der so erhaltene Rückstand wurde aus Aceton unter Zusatz von
Aktivkohle umkristallisiert und ergab 1,4 g (Ausbeute 86,5%, Gew.-%; 86% der Theorie Hydrocortisonacetat
F. 217,5-219,5°C (unkorr.); [afc= + 163° (1%, in Dioxan); Amax. = 242 ΐημ, E =392 (0,001%; in Äthanol).
Quantitative DC-Analyse zeigte, daß das Produkt zu 96 - 98% aus Hydrocortisonacetat bestand.
Oxydation von 110,17a,2O0,21 -Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21
-acetat
Zu einer Anschlämmung von 1,62 g (4 mMol) 110,17a,20ß.21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21 -acetat
in 183 ml (13,2 mMol) Triäthylamin wurde unter starkem Rühren innerhalb eines Zeitraums von zwei
Minuten eine Lösung von 2,1 g (13,2 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex
in 8,4 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Proben für DC wurden innerhalb der ersten 30
Minuten alle 5 Minuten entnommen, und dann wurde innerhalb der nächsten 4 Stunden alle halbe Stunde eine
Probe entnommen. DC zeigte, daß tatsächlich 98 — 99%
des Ausgangsmaterials während der ersten 5 Minuten umgesetzt worden waren. Nach Beendigung des 4
Stunden dauernden Rührens wurde das Produkt in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise aus der Reaktionsmiichung
isoliert; es wurden 131 g Hydrocortisonacetat erhalten; Ausbeute 80,8 Gew.-% (80.4 der Theorie); F.
216-220°C; [afc= +164° (1%. in Dioxan): Ämax. = 242 πιμ; E J^ = 3S7 (0,001 %; in Äthanol).
Oxydation von 110,17a,2Oa,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-one-21
-acetat
Eine Aufschlämmung von 8,1 g (20 mMol) 110,17a,2Oa,21-Tetrahydroxy-4-pregnen'3-on-21-acetät
in 25 ml Tetrahydrofuran und 16,5 rnl (120 mMol) Triäthylamin wurde unter Rühren tropfenweise mit
einer Lösung von 9,5 g (60 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 38 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei
die Temperatur auf ca. 3O0C gehalten wurde. Die erste
DC-Probe, die 5 Minuten nach Beendigung der Zugabe entnommen wurde, zeigte das vollständige Fehlen von
Ausgangsmaterial. Während der Ausführung der DC-Analyse wurde die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 18%iger wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von
4,5 eingestellt und unter starkem Rühren in 500 ml Eiswasser gegossen. Der so erhaltene Niederschlag
wurde auf einem Filter gesammelt mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das
so erhaltene Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 6,94 g Hydrocortisonacetat (Ausbeute 85,6
Gew.-%: 852% der Theorie); F. 213-217°C (unkorr.); [afc=+ 163° (1%, in Dioxan); Amax. = 242iTHi;
EJ* =410(0,001%; in Äthanol).
Beispiel 7
Oxydation von 2O0-Hydroxy-4-pregnen-3-on
Oxydation von 2O0-Hydroxy-4-pregnen-3-on
Zu 0,95 g (3 mMol) 2O0Hydroxy-4-pregnen-3-on in
7 ml Dimethylsulfoxyd und 7,2 ml (49,5 mMol) Triäthylamin wurde innerhalb eines Zeitraums von 9 Minuten
tropfenweise eine Lösung von 1,58 g (9,9 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 8 ml Dimethylsulfoxyd
gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Zimmertemperatur gerührt, und die Reaktion wurde
durch DC kontrolliert Zirka 80% des Ausgangbffiäterials
waren innerhalb der ersten 5 Minuten nach Beendigung der Zugabe des Pyridin-Schwefeltrioxydkomplexes
umgesetzt Das restliche Ausgangsmaterial wurde innerhalb der nächsten Stunde oxydiert Die
Reaktionsmischung wurde dann mit 18%iger wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 -eingestellt und in
der in Beispiel 6 beschriebenen Weise in 200 ml Eiswasser gegossen, wobei 0,82 g (Ausbeute 85,2
Gew.-%) an Progesteron erhalten wurde; durch quantitative DC wurde ein Gehalt an 90 bis 91 Gew.-%
Progesteron ermittelt; eine präparative DC-Probe zeigte IR- und KMR-Spektren, die mit denen einer
authentischen Probe Progesteron identisch waren.
Beispiel- 8
Oxydation von 110,21 -DihydroxyA17-pregnadien-3-on
Oxydation von 110,21 -DihydroxyA17-pregnadien-3-on
Eine Mischung von 33 g (0,1 Mol) 110,21-Dihydroxy-4,17-pregnadien-3-on,
250 ml Dimethylsulfoxyd und 238 ml (1,65 Mol) Triäthylamin wurde unter Rühren mit
einer Lösung von 52,5 g (0,33 Mol) Pyridin-Schwefeltnoxydkomplex in 250 ml Dimethylsulfoxyd versetzt,
während die Temperatur auf ca. 28 bis 300C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde weitere 20
Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt mit verdünnter
wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und langsam unter starkem Rühren in 5 Liter
kaltes entionisiertes Wasser gegossen. Die so erhaltene kristalline Anschlämmung wurde auf einem Filter
gesammelt mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet,
wobei ll/?-Hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-21-al erhalten
wurde, welches aus Aceton umkristallisiert wurde, und 21,43 g (Ausbeute 68,7 Gew.-%; 68,2% der
Theorie) ll/?-Hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-2l-al ergab; F. 174— 179°C (unkorr.); der Mischschnnslzpunkt
des so erhaltenen Produktes mit einer authentischen Probe derselben Verbindung zeigte keine Depression;
UV-, IR- und KMR-Spektren bestätigten die Struktur.
Weitere Konzentration der Aceton-Mutterlaugen ι ο
ergab eine zweite Menge von 3,1 g llj?-Hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-21-al;
F. 174 bis 179°C; so ergab sich eine Gesamtausbeute von 78,7 Gew.-°/o bzw. 713,1% der
Theorie.
Oxydation von 16-Dehydropregnenolon
Eine Anschlämmung von 15,75 g (0,05 Mol) 16-Dehydropregnenolen
in 125 ml Dimethylsulfoxyd, 115 ml (0,825 Mol) Triäthylamin wurde unter Rühren -nit einer
Lösung von 26,25 g (0,165 Mol) Pyridin-Scl'wefeltrioxydkomplex in 125 ml Dimethylsulfoxyd versetzt,
wobei die Temperatur auf ca. 30" C gehalten wurde. Die
Reaktionsmischung wurde dann weitere 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt Die Reaktionsmischung
wurde dann gekühlt mit verdünnter wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und
langsam unter starkem Rühren in 2,5 Liter kaltes entionisiertes Wasser gegossen. Die so erhaltene
kristalline Anschlämmung wurde auf einem Filter gesammelt mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.
Das so erhaltene Produkt wurde in 250 ml Äthylenchlorid gelöst mit 0,72 g p-Toluolsulfonsäure
behandelt und zwei Stunden lang bei Zimmertempenatur gerührt Die Lösung wurde dann mit 20 ml 5°/oiger
Natriumbicarbonatlösung und anschließend zweimal mit je 20 ml Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen,
und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft Der so erhaltene Rückstand wurde an Tonerde
Chromatographien und mit Chloroform-Benzol (1 :1) eluiert wobei 7,1 g (45 Gew.-°/o Ausbeute) 16 Dehydroprogesteron
vom Schmelzpunkt F. 186-189"C (unkorr.) erhalten wurden; ein Mischschmelzpunkt einer
authentischen Probe von 16 Dehydroprogesteron zeigte keine Depression; die IR- und KMR-Spektren bestätigten
die Struktur.
Beispiel 10
Oxydation von Ergosterin
Oxydation von Ergosterin
Eine Lösung von 3,97 g (0,01 Mol) Ergosterin in 25 ml
Tetrahydrofuran, 25 ml Dimethylsulfoxyd and 23 ml (0,165 Mol) Triäthylamin wurde unter Rühren tropfenweise
mit einer Lösung von 5,25 g (0,033 Miol)
Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 25 ml Dimethylsulfoxyd versetzt wobei die Temperatur auf ca. 20° C
gehalten wurde. Die Lösung wurde dann weitere 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt DC der
Reaktionsmischung zeigte etwa 50%ige Umwandlung zu Erg05ta^,7,22-trien-3-on.
Beispiel 11
Oxydation von 17&^0-Epoxy-1 1/Ul -dihydroxy
4-pregnen-3-on
4-pregnen-3-on
Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol 17o^0-Epoxy-11/3J21 -D'jhydroxy-4-pregnen-3-on
an Stelle von Ergoster.."! ausgeführt. DC- und K.M R-Analyse der Reaktionsmischung
zeigte Umwandlung zu 17^,20-Epoxy-llj3,-hydroxy-4-pregnen-3-on-21-al.
Beispiel 12
Oxydation von Hydrocortison
Oxydation von Hydrocortison
Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol Hydrocortison an Stelle von
Ergosterin ausgeführt. DC- und KMR-Analyse der Reaktionsmischung zeigte Umwandlung zu Ilj3,17a-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-al.
Beispiel 13
Oxydation von 19-Hydroxy-4-sitosten-3-on
Oxydation von 19-Hydroxy-4-sitosten-3-on
Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol 19-Hydroxy-4-sitosten-3-ön
an Stelle von Ergesterin ausgeführt DC- und KMR-Analyse der Reaktionsmischung zeigte Umwandlung zu
4-Sitosten-3-on-19-al.
Beispiel 14
Oxydation von 1 lfÜ7ot,20a,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on
Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol Ilj9.17a,20<x,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on
an Stelle von Ergosterin durchgeführt DC- und KMR-Analyse der Reaktionsmischung zeigte
Umwandlung in eine Mischung, die aus Hydrocortison und llj3,17a-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-al bestand.
Beispiel 15
Oxydation von 16a,17«-Epoxypregnenolon
Oxydation von 16a,17«-Epoxypregnenolon
Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol 16«,17«-Epoxypregnenolon
an Stelle von Ergosterin durchgeführt. DC- und KMR-Analyse der Reaktionsmischung zeigte Umwandlung
zu 16«,17«-Epoxyprogesteron.
Beispiel 16
Oxydation von Perillaalkoho1
Oxydation von Perillaalkoho1
Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol Perillaalkohol an Stelle von
Ergosterin durchgeführt DC-Analyse der Reaktionsmischung zeigte eine hohe Ausbeute an Perillaaldehyd.
Beispiel 17
Oxydation von Testosteron
Oxydation von Testosteron
Eine Mischung von 2.88 g (10 mMol) Testosteron. 10 ml Dimethylsulfoxyd und 9 ml (66 mMol) Triäthylamin
wurde unter Rühren mit 4,78 g (30 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 20 ml Dimethylsulfoxyd
versetzt während eie Temperatur auf ca. 20° C gehalten wurde. DC zeigte, daß die Oxydation fast
augenblicklich erfolgte. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt mit 18°/oiger wäßriger Salzsäurelösurig
auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und langsam unter starkem Rühren in 200 ml kaltes entionisiertes Wasser
gegossen. Die so erhaltene kristalline Anschlämmung wurde auf einem Filter gesammelt mit kaltem Wasser
bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet wobei 2.82 g4-Androsten-3,17-dion erhalten wurden, die durch
quantitative DC-Analyse als 98%iges 4-Androsten-3,17-dion
bestimmt wurden. Das KMR-Spektrum war mit dem einer authentischen Probe von 4-Androsten-3,17-dion
identisch.
Das Verfahren des Beispiels 17 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Tetramethylensulfoxyd
an Stelle von Dimethylsulfoxyd wiederholt und ergab4-Androsten-3,17-dion.
Beispiel 18
Oxydation von Testosteron
Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 17 wurden 1,44 g (5 mMol) Testosteron in 5 ml Dimethylsulfoxyd
und 4,5 ml (33 mMol) Triäthylamin in Gegenwart von 0,2 ml (11 mMol) Wasser mit 2,39 g (15
mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex oxydiert. DC-Analyse zeigte, daß ungefähr 75% des Testosterons in
4-Androsten-3,17-dion umgewandelt worden waren.
20
Beispiel 19
Oxydation von Epitestosteron
Oxydation von Epitestosteron
Zu 0,288 g (1 mMol) Epitestosteron in 0,9 ml (6,6 mMol) Triäthylamin wurde eine Lösung von 0,478 g (3
mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 3 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde
bei Zimmertemperatur gerührt, und der Reaktionsablauf wurde durch DC kontrolliert Die DC-Analyse
zeigte, daß ca. 90 bis ca. 95% des Ausgangs-Epitestosterons während er ersten 5 Minuten zu 4-Androsten-3,I7-dion
oxydiert worden war, während das restliche Epitestosteron während der nächsten 30 Minuten
langsam zu4-Androsten-3,17-dion oxydiert wurde.
Beispiel 20
Oxydaticn von 1 ΐΛ-Hydroxyprogesteron
Oxydaticn von 1 ΐΛ-Hydroxyprogesteron
35
40
Eine Mischung von 3,3 g (10 mMol) 1 la-Hydroxyprogesteron.
12 ml Dimethylsulfoxyd und 8,25 ml Triäthylamin (60 mMol) wurde mit 4,75 g (30 mMol)
Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 19 ml Dimethylsulfoxyd oxydiert Die Reaktion wurde durch DC
kontrolliert, und das Produkt wurde in gleicher Weise,
wie in Beispiel 17 beschrieben wurde, aus der Reaktionsmischung isoliert, und ergab 3,09 g Rohprodukt
das durch quantitative DC als zu 72 bis 73% aus H-Ketoprogesteron bestehend analysiert wurde; das
KMR-Spektrum des isolierten Materials war mit dem einer authentischen Probe von 11-Ketoprogesteron
identisch.
Beispiel 21
Oxydation von 0-Cholestanol
3,88 g /J-Cholestanol (10 mMol) wurden unter
Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, wie in Beispiel 20 beschrieben wurden, oxydiert und das
Reaktionsprodukt wurde nach der in Beispiel 17 beschriebenen Methode aus der Reaktionsmischung
isoliert: es wurden 3,2 g 5a-Cholestanol erhalten; F.
1273-129° C (unkorr.); ein Mischschmelzpunkt des so
erhaltenen öoc-Cholestanons mit einer authentischen
Probe von 5a-Cholestanon zeigte keine Depression und das KMR-Spektrum war mit dem einer authentischen
Probe von 5a-Cholestanon identisch.
Beispiel 22
Oxydation von 1-Menthol
Oxydation von 1-Menthol
1,56 g 1-Menthol (10 mMol) wurde unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, die in Beispiel 20
beschrieben wurden, zu 1-Menthon oxydiert Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit Salzsäure auf
einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und in der in Beispiel 17 beschriebenen Weise in 200 ml Wasser gegossen und
mit Chloroform extrahiert Der Chloroforrnextrakt wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck verdampft und ergab 1-Menthon als ein öl, das in sein 2,4-Dinitrophenylhydrozon
F. 113 -1160C, überführt wurde; Umkristallisation
aus Äthanol erhöhte den Schmelzpunkt auf 146 -147,5° C.
Beispiel 23
Oxydation von p-Nitrobenzylalkohol
Oxydation von p-Nitrobenzylalkohol
1,53 g p-Nitrobenzylalkohol (10 mMol) wurde unter Anwendung der in Beispiel 20 beschriebenen Reaktionsbedingungen zu p-Nitrobenzaldehyd oxydiert Das so
erhaltene Produkt wurde nach der in Beispiel 17 beschriebenen Methode aus der Reaktionsmischung
isoliert und ergab 1,22 g p-Nitrobenzaldehyd vom Schmelzpunkt F. 102-1040C; eine einzige Umkristallisation
aus Wasser erhöhte den Schmelzpunkt auf 105 bis 106,50C. Ein Mischschmelzpunkt des so erhaltenen
p-Nitrobenzaldehyds mit einer authentischen Probe von p-Nitrobenzaldehyd zeigte keine Depression und das
KMR-Spektrum des umkristallisierten p-Nitrobenzaldehyds war mit dem einer authentischen Probe
identisch.
Wendet man das Verfahren des Beispiels 23 an ersetzt jedoch den p-Nitrobenzylalkohol durch andere
Alkohole, z. B. durch 1-Propanol, 2-Butanol, 3-Pentanol
1-n-Octanol, Cyclohexanol, Cycloheptanol oder Cyclo·
decanol, so erhält: man die entsprechenden Aldehyde oder Ketene, nämlich Propionaldehyd, Methyläthylke·
ton, Diäthylketon, Octanal-(l), Cyclohexanon, Cyclo
heptanon, bzw. Cyclododecanon.
Beispiel 24
Oxydation von Cyclododecandiol-(1,6)
Oxydation von Cyclododecandiol-(1,6)
Eine Lösung von 2 mMol Cyclododecandiol-(1.6) ir
5 ml Diäthylsulfonvd und 12 mMol Dimethylpropylamir wird unter Rühren mit 6 mMol Trimethylamin-Schwe
feltrioxydkomplex in 5 ml Diäthylsulfoxyd versetzt wobei die Temperatur bei ca. 250C gehalten wird Die
Reaktionsmischung wird dann weitere 30 Minuten lanj gerührt, auf ca. 0°C abgekühlt, mit verdünnter Salzsäun
auf einen pH-Wert von 43 eingestellt mit ca. 100 m
kaltem Wasser verdünnt und dreimal mit je 50 m Methylenchlorid extrahiert Die Methylenchloridex
trakte werden vereinigt mit Wasser gewaschen, übe wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lö
sungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampfl wobei Cyclododecandion-(1,6) als ein kristalliner Fest
stoff erhalten wird der durch Umkristallisation au Aee'.jn-Sicellysolve-B-Hexanen weiter gereinigt wer
den kann.
Beispiel 25
Ovydadon von 4,4'-DihydroxybicyclohexyI
Eine Lösung von 2 mMol 4,4'-Dihydroxybicyclohex3 in 20 ml Tetra meithvlensulfoxvd und 40 rnMol Methyldi
Eine Lösung von 2 mMol 4,4'-Dihydroxybicyclohex3 in 20 ml Tetra meithvlensulfoxvd und 40 rnMol Methyldi
äthylamin -vird unter Rühren jrit 10 mMol Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex
in 5 mlTetramethylensulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur zwischen 20 und 300C
gehalten wird. Die Reaktionsmisctiung wird dann
weitere ca. 30 Minuten lang gerührt, auf 00C abgekühlt
mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt, mit ca. 100 ml kaltem Wasser verdünnt, und
das Produkt wird durch Extraktion und Kristallisation in der in Beispiel 22 beschriebenen Weise isoliert: man
erhält so 4,4'-Dioxobicyclohexyl.
Beispiel 26
Oxydation von 3'-O-Acetyl thymidin
Oxydation von 3'-O-Acetyl thymidin
15
Eine Lösung von 1 mMol 3'-O-Acetylthymidin in 3 ml Dimethylsulfoxyd und 16,5 mMol Triäthylamin wurde
unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,3 mMol Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in ca. 2,5 ml
Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur bei *o
ca. 2O0C gehalten wurde. Das Rühren wird weitere 30 Minuten lang fortgesetzt und ergibt in hoher Ausbeute
3r-O-Acetyithymidin-5'-aldehyd, das aus der Reaktionsmischung als sein kristallines 2,4-Dinitrophenylhydrazon
isoliert werden kann.
Beispiel 27
Oxydation von Bicyclo[3,2,l]octanol-(6)
Oxydation von Bicyclo[3,2,l]octanol-(6)
Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 26 wird Bicyclo[3,2,t]octanol-(6) zu Bicyclo[3,2,l]octanon-(6),
F. 157-158° C, oxydiert.
Beispiel 28
Oxydation von Cyclobutanmethanol
Oxydation von Cyclobutanmethanol
Nach dem Verfahren des Beispiels 26 wird Cyclobutanmethanol zu Cyclobutancarboxaldehyd,
Kp. = 116 -117° C, oxydiert.
Beispiel 29
Oxydation von 110,17c^2Oa,21-Tetrahydroxy-1,4-pregnadien-3-on-21
-acetat
Wendet man das Verjähren der obigen Beispiele 1 bis an, ersetzt jedoch das 1 l0,17a.2Oa(oder2O/}),21-Teirahydroxy-4-pri_gnen-3-on-21
-acetat durch
110,17a,20«,21 -Tetrahydroxy-1.4-pregnadien-3-on-21 acetat,
so erhält man Prednisolonacetat.
In gleicher Weise können die entsprechende 20ß· Verbindung
und die 20«- und/oder 20/?-Hydroxygruppen anderer Steroide selektiv zu Keto oxydiert werden,
beispielsweise:
fr^O
fr^O
21-acetat zu
Prednisolonacetat;
Prednisolonacetat;
methylpregnan-3-on-21 -acetat zu
5λ,1 1/3,17ft,21 -Tetrahydroxy-öß-methylpregnan-
3,20-dion-21-acetat;
5ä,1 10,17ct,20jS,21-Pentahydroxy-6/?-methylpregnan-3-on-
21-aceiatzu
5«,11 ß,17a,21 -Tetrahydroxy-60-methylpregnan-3,20-dion-21-acetat.
709 620/47
Claims (6)
1. Verfahr«?, zur Herstellung von Aldehyden oder
' Ketonen durch Oxidation primärer oder sekundärer Alkohole mit einem flüssigen Kohlenwasserstoffsulfoxid
in Gegenwart eines tertiären Amins, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel
ein Gemisch aus dem flüssigen Kohlenwasserstoffsulfoxid und Schwefeltrioxid verwendet, to
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als flüssiges Kohlenwasserstoff-
-sulfoxid Dimethylsulfoxid verwendet und unter praktisch wasserfreien Bedingungen arbeitet
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Schwefeltrioxid
in Form eines Schwefeltrioxidkomplexes, insbesondere in Form des Pyridin-Schwefeltrioxidkomplexes,
anwendet
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß man als Alkohol einen
primären oder sekundären Steroidalkohol oder einen primären oder sekundären Allylalkohol
verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Amin
ein tertiäres Alkylamin, insbesondere Triäthylamin. verwendet
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zwecks selektiver
Oxidation eines Steroids mit einer 20-Hydroxygruppe und einer sterisch gehinderten 1 l/?-Hydroxygruppe
zu dem entsprechenden 1 '/S-Hydroxy-20-ketosteroid als Alkohol ein 110,20 Dihydroxysteroid
verwendet.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US59470066 | 1966-11-16 | ||
DEU0014404 | 1967-11-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1668784C3 true DE1668784C3 (de) | 1977-05-18 |
Family
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