DE1518907C3 - Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 14 -3,20-Diketo-21-acyloxysterioden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 14 -3,20-Diketo-21-acyloxysteriodenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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Description
Es ist bereits bekannt, daß man 21-Acetoxy- I414-pregnadien
- 3,20 - dion erhalten kann, wenn man 14a-Hydroxyprogesteron, das man aus Progesteron
durch mikrobiologische Oxydation in 18- bis 20%iger Ausbeute erhält, mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart
von Kaliumbisulfat erhitzt, das in etwa 15%iger Ausbeute erhaltene zl4·14 - Pregnadien - 3,20 - dion
mikrobiologisch (in 60%iger Ausbeute) zum 21-Hydroxy - J4·14 - pregnadien - 3,20 - dion oxydiert und
dieses schließlich acetyliert.
Es ist ferner bekannt, daß die selektive Acetylierung eines Δ4-15α, 17α, 21 - Trihydroxypregnen - 3,20 - dions
in 21-Stellung im Gegensatz zur entsprechenden 15/3-Hydroxyverbindung nicht oder nur mit geringen
Ausbeuten gelingt.
Es wurde nun gefunden, daß man zl14-3,2-Diketo-21-acyloxy-5/S-pregnene
bzw. -zl4-pregnene erhält, wenn man 3,20-Diketo-15a-21-dihydroxy-5/3-pregnene
mit Sulfonsäurehalogeniden umsetzt, die so erhaltenen 15,21-Disulfonate mit Alkalisalzen von
Carbonsäuren in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels behandelt und die so erhaltenen 21-Acyloxy-15ct-sulfonate
mit säureabspaltenden Mitteln partiell hydrolysiert. .
Als Ausgangsverbindung gemäß vorliegender Anmeldung kommt vor allem das 15a-Hydroxy-J4-pregnen-21-öl-3,20-dion,
das, wie im USA.-Patent 2 889 255 beschrieben, durch biochemische Oxydation von Δ* - Pregnen-21 - öl - 3,20 - dion erhalten
werden kann, sowie das 15a-Hydroxy-5/3-pregnan-21-ol-3,20-dion,
dessen Herstellung in der deutschen Offenlegungsschrift 1518 906 beschrieben ist, in Betracht.
Die Umsetzungen können beispielsweise nach folgendem Formelschema verlaufen:
CH, O—CO—R'
OH
wobei R = niedriges Alkyl oder Aryl; R' = niedriges
Alkyl und Me = Alkali bedeuten kann.
An anderen Stellen des Steroidgerüstes können gegenüber den Reagenzien inerte Substituenten, wie
z. B. Alkyl- oder Alkoxygruppen oder auch Doppelbindungen z.B. in Δι,Δ9·η, vorhanden sein. Die als
Ausgangsmaterial verwendeten 15 α - Hydroxy - pregnene bzw. -pregnane werden mit Sulfochloriden wie
z. B. Methan-, Benzol- oder Toluolsulfochlorid in Gegenwart von tertiären Basen, vorzugsweise Pyridin,
gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Aceton, umgesetzt. Die
Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen — 10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Bevorzugt wurden Temperaturen bei 00C. Die Reaktionszeit beträgt 5 Stunden bis zu 2 Tagen,
die Dauer ist abhängig davon, welche Reaktionstemperatur bzw. welche Sulfochloride zur Anwendung
gelangen.
Die so erhaltenen rohen 15a,21-Disulfonsäureester werden zweckmäßig ohne weitere Reinigung mit
Alkalisalzen von Carbonsäuren in hierzu geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B. in Aceton, Aceton-Wasser-Essigsäure-Mischung,
vorteilhaft in Dimethylformamid, umgesetzt. Als Carbonsäuren kommen bei-
spielsweise in Frage: niedere aliphatische Carbonsäuren
wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure oder aromatische Carbonsäuren
wie Benzoesäure. Vorzugsweise werden Natriumoder Kaliumacetat verwendet.
Die Reaktionszeit beträgt 5 Minuten bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 5O0C
und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die 15a-Sulfonestergruppe wird hierbei nicht
angegriffen.
Das so erhaltene rohe 21-Acetoxy-15a-sulfonat
wird anschließend mit Sulfonsäureabspaltenden Mitteln, wie Collidin, Lithiumchlorid/Dimethylformamid
oder Eisessig/Natriumacetat bei Temperaturen über 800C bzw. beim Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel
behandelt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen l/2 bis zu 10 Stunden
Gegenüber dem bisher bekannten Verfahren wird mit dem erfindungsgemäßen Verfahren eine mindestens
zehnmal größere Ausbeute an J14-Steroiden
erzielt. Darüber hinaus ist nunmehr nur noch eine mikrobiologische Verfahrensstufe erforderlich, während
gemäß dem bekannten Verfahren zwei mikrobiologische Stufen notwendig sind.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Zwischen- 25, produkte zur Herstellung von herzwirksamen Cardenoliden.
B e is ρ i e 1 1
J4-14-Pregnadien-21-ol-3,20-dion-acetat
J4-14-Pregnadien-21-ol-3,20-dion-acetat
30
2,1 g feingepulvertes zl4 - Pregnen - 15a,21 - diol-3,20-dion
werden in einer Mischung aus 24 ml Aceton und 7,2 ml Pyridin suspendiert. Es wird auf 0° C
abgekühlt, mit 3,6 ml Methansulfochlorid versetzt und anschließend in einer Stickstoffatmosphäre
5 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser versetzt.
Der hierbei ausfallende ölige Niederschlag wird mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Äther
extrahiert. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und
Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlpumpen-Vakuum bei
einer Badtemperatur von maximal 45° C zur Trockne eingeengt.
Das so erhaltene rohe zl4-Pregnen-15a,21 -diol-3,20-dion-15,21
-dimesylat wird ohne weitere Reinigung in 20 ml Dimethylformamid gelöst und nach
Zugabe von 2,1 g wasserfreiem Kaliumacetat und unterRühren 1 Stunde lang auf 60° C erwärmt. Danach
wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, in 140 ml Wasser eingerührt und mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Äther
extrahiert. Die organische Phase wird mehrere Male mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Das so erhaltene rohe Δ4 -Pregnen-15a,21-diol-3,20
- dion -15 - mesylat - 21 - acetat wird in 20 ml Collidin gelöst und 2 Stunden lang unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid/
Äther extrahiert und die organische Phase mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Natriumbicarbonat
neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand
wird in einer Mischung aus Äther/Chloroform 10 :1 gelöst und durch eine Säule von 10 g Aluminiumoxyd
(sauer, Aktivitätsstufe II nach Wo elm) filtriert. Das erhaltene farblose Filtrat wird im Vakuum
zur Trockne eingeengt und aus wenig Aceton/Äther umkristallisiert. Es werden 1,26 g zl4'14-Pregnadien-21-ol-3,20-dion-acetat
vom Schmp. 142°C (Kofler-Schmelzbank), [α]?3 = +131°, erhalten.
1,05 g zl4-Pregnen-15a,21-diol-3,20-dion werden wie
im Beispiel 1 in einer Mischung von 12 ml Aceton und 3,6 ml Pyridin mit 1,8 ml Methansulfochlorid
umgesetzt.
Das hierbei erhaltene rohe zl4-Pregnen-15a,21-diol-3,20-dion-15,21-dimesylat
wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 1 g wasserfreiem Kaliumacetat und unter Rühren 10 Minuten
lang auf 6O0C erwärmt. Die weitere Aufarbeitung
erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben.
Das so erhaltene rohe A4 -Pregnen-15a,21-diol-3,20-dion-15-mesylat-21
-acetat wird in 8 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 1 g Lithiumcarbonat 1 Stunde lang unter Rühren und
in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wird auf etwa 60° C abgekühlt,
von anorganischen Salzes-abfiltriert und mit wenig Methanol gewaschen. Das Filtrat wird mit 2n-Essigsäure
angesäuert, mit Wasser verdünnt und-schließlich
mit Methylenchlorid/Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren aus wenig Aceton/
Äther werden 660 mg" z)'4-16-Pregnadien-21-ol-3,20-dion-acetat
vom Schmp. 142°C erhalten.
Beispiel 3
zl14-Pregnen-21-ol-3,20-dion-acetat
zl14-Pregnen-21-ol-3,20-dion-acetat
1,25 g 5ß-Pregnen-15 a,21-diol-3,20-dion werden
in einer Mischung aus 14 ml Aceton und 4 ml Pyridin gelöst, auf O0C abgekühlt und nach Zugabe von
2 ml Methansulfochlorid 5 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch
mit 25 ml Wasser versetzt und mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Äther extrahiert. Es wird
mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Das so erhaltene 5ß - Pregnan - 15a,21 - diol-3,20-dion-15,21-dimesylat
wird ohne weitere Reinigung in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 1 g wasserfreiem Kaliumacetat wird unter
Rühren 15 Minuten lang auf 6O0C erwärmt. Nachdem
das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt worden ist, wird mit Methylenchlorid/Äther ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat
im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Das so erhaltene rohe 5ß-Pregnan-15a,21 -diol-3,20-dion-15-mesylat-21
-acetat wird ohne weitere Reinigung mit 20 ml Collidin 21Z4. Stunden lang in einer
Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im
Vakuum bis fast zur Trockne eingeengt. Der Destillationsrückstand wird in Methylenchlorid/Äther aufgenommen
und der Extrakt mit Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral ge-
5 6
waschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Eluiert wird
wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rück- mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch. Nach dem
stand wird in einer Mischung aus 10 Teilen Äther Umkristallisieren aus wenig Aceton/Äther werden
und einem Teil Methylenchlorid gelöst und an einer 660 mg z]14-Pregnen-21-ol-3,20-dion-acetat vom
Säule von 7 g Aluminiumoxyd (Wo elm, sauer, 5 Schmp. 14O0C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von . I14-3,20-Diketo-21-acyloxy-5ß-pregnenen und J414-3,20-Diketo-21 - acyloxypregnadienen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,20 - Diketo-15a,21-dihydroxy-5|3-pregnane bzw. - J4-pregnene mit Sulfonsäurehalogeniden umsetzt, die so erhaltenen 15,21 - Disulfonate mit Alkalisalzen von Carbonsäuren in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels behandelt und die so erhaltenen 21-Acyloxy-15a-sulfonate mit säureabspaltenden Mitteln partiell hydrolysiert.
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