DE1768115A1 - Verfahren zur Herstellung von Schutzgruppen an A,B-Ringen der delta?-Ketosteroide - Google Patents

Description

Dr.

Dr liar, Chr. BeU

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Unsere Nr. 14 570
The Upjohn Company, Kalamazoo (Michigan, USA)

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Verfahren zur Herstellung von Schutzgruppen an» A,B-Ringen der Λ -3-Ketosteroide

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Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Schutzgruppen der Δ -3-Ketogruppen in Steroiden während eines elektrophilen Angriffs auf das C,D-Ringsystem und

die 17-Seitenkette dieser^ -3-Ketosteroide. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von protonierten

4
3-Enaminen eines Δ. -3-Ketosteroids als Schutzgruppen für das Α,Β-Ringsystem während eines elektrophilen Angriffs auf das C,D-Ringsystem und 17-Seitenkette der Ketosteroide.

Elektrophiler Angriff beruht auf dem Angriff positiv geladener Verbindungen auf reaktionsfähige Gruppen eines Moleküls. [Siehe z.B. "Advanced Organic Chemistry",R.C.Puson, John Wiley and Sons, Inc., New York, New York, 1950, Seite

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und."Organic Chemistry", Donald J* Cram and George S.Hammond, McGraw-Hill Bopk Co., New York, New York 1964, Kapitel 18 und 19].

4
Bis jetzt konnten Λ -3-Ketosteroide keinem elektro-

philen Angriff auf das C,D-Ringsystem oder die 17-Seitenkette unterworfen werden, oder das Stattfinden eines gleichzeitigen und unerwünschten Angriffs auf das A,B-Ringsystem fe des Steroids. Die üblichen 3-Ketoschutzgruppen, wie z.B.

Ketale, Enoläther, nichtprotonierte 3-Enaraine und ähnliche Verbindungen, sind entweder unwirksam oder im besten Fall nur teilweise wirksam bei Verhinderung unerwünschten Nebenreaktionen des A,B-Ring8ystems, da immer noch ein- oder zwei Doppelbindungenden elektrophilen Angriff ausgesetzt sind. Ketale und Enoläther weisen den zusätzlichen Nachteil auf, dass sie empfindlich gegen Säure sind, so dass sie unter Säure — Bedingungen leicht hydrolysieren.

Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst die Bildung

ψ 4

eines 3-Enamins νοηΔ -3-Ke to steroiden ; Behandlung dieser 3-Enamine mit einer Säure, um die entsprechenden ρrotonierten 3-Enamine zu erhalten und unterwerfen der auf diese Weise erhaltenen protonierten 3-Enamine der Reaktion mit einem elektrophilen Reagenz. Die Verwendung von protonierten 3-Enaminen in Uebereinstimmung mit dem erfindungsgemässen

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Verfahren, liefert eine neue Methode für den Schutz von A,B-Ringsysterne, ohne Anlass zu zahlreichen Nebenreaktionen zu geben, welche durch Oxydation oder Acylierung des A,B-Ringsystemes verursacht.werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist sehr nützlich zur Herstellung von bekannten und brauchbaren Hormonen, wie z.B. 17ß-Acetoxyandrostenen, welches nützliche anabolischandrogene Mittel sind und 17a-Hydroxyprogesteronen, die als orale progestationale Mittel verwendet werden.

Bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird

ein 3-Enamin von Λ -3-Ketosteroid in ein protoniertes 3-Enamin umgewandelt (ein Säureadditionssalz), in dem man mit einer Säure umsetzt, nach der bei der Herstellung von Aminsäureadditionssalzen bekannten Methode, US. Patent 2,920.085. So

4
wird z. B. ein 3-Enainin einest» -3-Ke to steroide mit einer Säure umgesetzt, welche mit dem bestimmten elektrophilen

Reagenz^welches verwendet werden soll, nicht in Reaktion tritt. Säuren, welche man für die Protonierung von Enaminen verwenden kann, sind z.B. die Folgenden :

Alkyl·-und Arylsulfon-, Schwefel-, Perchlor-, Fluorwasserstoff-, Borfluor-, Salpeter- und Phosphorsäure, niedr ■ rige Kohlenwasserstoffcarbonsäuren, wie z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Chloressig-, Benzoe-, Trichlor-

säure^ benzoe-, lilXlMJüÜüüUUUt-, Trifluoressigfund ähnliche.

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Die Protonierung kann auf irgend eine geeignete Weise ausgeführt werden. Man kann das Enamin in einem geeigneten Lösungsmittel auflösen und mit der ausgewählten Säure behandeln, oder das Enamin kann mit der Säure behandelt werden, ohne Verwendung eines Lösungsmittels. Wenn man eine Lsöungsmittel verwendet, so sollte es ein solches sein, welches sich unter den nachfolgenden Reaktionsbedingungen ziemlich A inert verhält, z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester, Aether, Kohlenwasserstoffe, Sulfone oder substituierte Amide können verwendet werden. Ausgangsstoffe für das erfindungs-

4 gemässe Verfahren sind 3-Enamine von Δ -3-Ketosteroiden, welche funktioneile Gruppen enthalten, die gegen einen elektrophilen Angriff an das C,D-Ringsystem oder die· 17-Seitenkette empfindlich sind. Die Ausgange 3-Enamine für das erfindungsgemässe Verfahren werden aus einem ausgewähl-

4
ten Λ -3-Ketosteroid und einem sekundären Amin hergestellt,

^ in Uebereinstimmung mit bekannten Methoden, z.B. nach den

US. Patenten 3.781.342 und 2.886.564 und Heyl und Herr, J.Am.

Chem. Soc. 75, Seiten 1913 und 5927 (1953). Die Ausgangs-3-Enamine werden aus Steroiden hergestellt, die eineΔ -3-Keto-

struktur im Α-Ring des Steroidkerns haben. Die Steroide /

können andere Substituenten aufweisen, wie z.B. Ketone, \

Hydroxy, Acyloxy, Carbalkoxy, Halogen, Alkyl und ähnliche,

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an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen des Kerns, z.B.

an 2-, 4-,6-,7-, 11-,12-, 16-, 17-Stellung und anderen Stellungen. Sekundäre Amine, welche für die gewünschten 3-Enamine verwendet werden, sind z-.-Bv. die Folgenden :

Dialkylamine wie Diäthylamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Dibutylarain, Dihexylamin, Diocbylamin und Didodecylamin ; Cycloalkylamine wie Dicyclohexylamin und ähnliche ; Cyclische Amine wie Piperidin, Pyrrolidin,'Tetrahydroquinolin, Oxazoli- ' Jj

' din (Tetra-hydrooxazol) Morpholin, Homomorpholin, C-Alkylsubstituierte Pyrrolidine, wie z.B. 2,4-Dimethylpyrrolidin, 3-Isopropylpyrrolidin und 3ι3-Dimethylpyrrolidin und ähnliche } Aralkylalkylamine wie N-Methylbenzylamin, N-Aethylbenzylamin und ähnliche ; substituierte Dialkylamine wie Diäthanolamin und ähnliche ; und Arylalkylamine wie N-Methylanilin, N-Methyltoluidin, N-Methylanisidin und ähnliche. Bei der praktischen Ausführung dieser Erfindung

werden vorzugsweise sekundäre cyclische Amine verwendet, ins- g besondere solche der folgenden Formel

CH₂- CH₂

H-N O(n-l)

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worin η und η' ganze Zahlen von 1 bis 2 sind.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird ein 3-Enamin

4
eins Δ -3-Ketosteroids durch Behandlung mit einer Säure protoniert und dann dem elektrophilen Angriff auf den C,D-Ring oder die 17-Seitenketten ausgesetzt, wobei der A,B-Ring nicht angegriffen wird. Wenn gewünscht, so kann die Enajningruppe durch Hydrolyse entfernt werden,, wobei man nach bekannten Methoden arbeitet. [Hogg et al., J.Am.Chem.Soc. 77, Seite 4436 (1955)]» um das Δ -3-Ketosystem im Α-Ring des Steroids zu regenerieren.

4 Protonierte 3-Enamine als Schutzgruppen für«A -3-Keto-

steroide sind besonders nützlich bei der Umwandlung von Verbindungen, welche eine Progesteronseitenkette enthalten, um die entsprechenden 17ß-Acetoxyandrostene zu bilden, unter Anwendung der Baeyer Villiger Reaktion. Bei Ausführung der Baeyer Villiger Reaktion wird ein protoniertes 3-Enamin dem elektrophilen Angriff mit einer Persäure unterworfen. Solche Persäuren sind z.B.: Peroxytrifluoressig-, m-Chlorperbenzoe-, p-Nitroperbenzoe-, Perphthal-, Peressig-, Perpropion-, Perameisen, Peroxyschwefel-, Permaleinsäure und ähnliche. Diese Reaktion wird nach bekannten Methoden ausgeführt, z.B. nach "Steroid Reactions", Carl Djerassi, Holden-Day, Inc., San Francisco, Seiten 409-411· Die Reaktion wird vorzugsweise

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unter sauren Bedingungen ausgeführt, unter Verwendung eines Ueberschusses der Persäure bei einer Temperatur von.-etwa O⁰ bis 40 C, obgleich höhere oder niedrige Temperaturen verwendet werden können} niedrige Temperaturen bewirken eine langsame Reaktion, während höhere Temperaturen eine Zersetzung der Persäure hervorrufen können. Die benötigte Zeit, um die Reaktion zu beenden, beträgt von etwa 5 Minuten bis einige Stunden, abhängig von der Temperatur, bei welcher die Reak- M

tion ausgeführt wird, der Menge des verwendeten Oxydationsmittels und des Steroids, welches oxydiert werden soll. Das auf diese Weise erhaltene 17ß-Acetat kann nach bekannten Methoden hydrolysiert werden, z.B. durch alkalische Hydrolyse mit verdünnter Natronlauge, um das entsprechende freie 17ß-Hydroxyandrost-4-en-3-on zu erhalten. Alkalische Hydrolyse dient dazu, die 17ß-Acetatgruppe und gleichzeitig die 3-Enami-

4 schutzgruppe zu hydrolysieren, um auf diese Weise das .A -3-Ketoringsystem zu regenerieren. Wenn gewünscht, so kann die 3-Enaminschutzgruppe unter sauren Bedingungen entfernt werden, z.B. unter Verwendung von Natriumacetat-Essigsäure-Hydrolyse, wobei die 17β-Acetatgruppe nicht angegriffen wird. Die hydrolysierten Produkte können aus der Reaktionemischung isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden, wie z.B. Chromatographie und/oder Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Methylenchlorid, Hexane,

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Mischungen davon und ähnliche. Die 17ß-Acetoxyandrostene und die entsprechenden 17ß-Hydroxyandrostene, die erhalten wurden, sind alle gut bekannte männliche Hormone, und viele von ihnen sind ausserdem aktive anabolische und androgene Mittel.

Zum Unterschied, wenn die Baeyer Villiger Reaktion

4 ausgeführt wird, indem man das gleiche .A -3-Ketosteroid verwendet, welches keine protonierte 3-Enaniingruppe aufweist [Strojny et al., U.S. Patent No. 2.Θ44.6Ο3], so tritt während der Reaktion eine Oxydation und/oder Zerstörung des A,B-Ringes statt, und es finden zahlreiche unerwünschte Nebenreaktionen statt. Die gewünschten 17ß-Acetoxyandrostene werden nur in geringer Ausbeute erhalten und nur in Gegenwart von unerwünschten Nebenprodukten, Dadurch wird die Abtrennung und Reinigung des gewünschten 17ß-Acetoxyandrostens auβserordentlich schwierig.

Zusätzlich zu der Baeyer Villiger Reaktion können

protonierte 3-Enaraine von Δ -3-Ketosteroiden als Schutzgruppen für A,B-Ringe gegen elektrophilen Angriff auch auf andere elektrophilen Reaktionen angewendet werden, worin eine Modifikation des C,D-Ringes oder der 17-Seitenkette erwünscht wird. Beispiele für elektrophile Reaktionen, worin protonierte 3-Enamine wirksam verwendet werden, sind die folgenden :

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1. Die Herstellung von 17(20)-Enol-acylaten von 4-;· regnen-3,20-dionen wird durch das folgende Reaktionsschema^ indem nur Teilformen angegeben sind, dargestellt.

- OR

worin R der Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise eine Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 8 kohlenstoffatomen ist. Die l?(20)-Enol-äcylate werden hergestellt, indem man das^ -3-Ketoprogesteron, welches wie vorher beschrieben durch eine protonierte 3-Enamingruppe geschützt wurde, eine Enolacylierung mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart eines Säurekatalysators unterwirft. Geeignete Acylierungsmittel sind Säurehalogenide und Säureanhydride organischer Carbonsäuren, wobei die Säureanhydride bevorzugt werden. Besonders geeignete Acyliermittel sind solche, welche den Acylrest einer Kohlenstoffwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis θ Kohlenstoffatomen enthalten, wie z.B. Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Hexan_T, Heptan-, Octan-, Benzoe-, Toluylsäure isomere Formen dieser Säuren und ähnliche. Diese Säuren

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können ebenfalls Substituenten wie Halogen, Alkyl, Methoxy und andere enthalten, welche unter den angewendeten Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig sind. Säurekatalyeatoren, welche verwendet werden können, sind z.B. starke Säuren wie Schwefelsäuren, Perchlorsäuren, Arylsulfonsäuren wie Benzol sulf onsäure und p-Toluolsulfonsäure und ähnliche ; vorzugsweise werden Perchlorsäure und p-Toluolsulfonsäure verwendet. ^ Die Enolacylie^mg kann nach bekannten Methoden ausgeführt

werden, wie z,.P in US. Patent 2.668.817. Wenn eine lla-Hydroxygruppe anwesend ist, so wird diese während der Enolacylierung in die 11a-Acyloxygruppe umgewandelt. Während Ausführung der Enolacylierung unter Verwendung eines protonierten 3-Enamins

als Schutzgruppe für den Δ -3-Ketoring wird vorzugsweise das Enamin mit einem üeberschuss an Säure protoniert, welche ebenfalls als Katalysator für die Enolacylierung dient. Das Enamin kann jedoch erst durch eine der vorher erwähnten geeigneten Säuren protoniert werden, gefolgt durch Zugabe einer ™ genügenden Menge einer Säure, dia als Katalysator bei der Enolacylierung dienen wird.

2. Epoxydation von Steroiddoppelbindungen, anwesend in der 17-Seitenkette und/oder anwesend im C- und D-Steroidring, wie auch solche, die in den Stellungen 9(11), 11(12), 14(15),16(17), 17(20), 20(21) und ähnlichen vorhanden sind. Die Doppelbindungen werden in folgendem Schema von Teilformeln dargestellt:

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H-C

ί)

.0

H₂—C—-OH

H-G —OH

OR,

(c)

OR,

worin

Wasserstoff oder ein Acylrest ist, Acyl den Acylrest

einer organischen Carbonsäure darstellt, vorzugsweise eine

Kohlenwasserstoffcarbonsäure, R_ Acyl ist, wie toeitorvoben angegeben, und die hier und in der Beschreibung angegebenen Wellenlinien die α-Konfiguration , die ß-Konfiguration oder Mischungen davon bedeuten. Die weiter oben angeführten Epoxydationen werden ausgeführt, indem man ein 3-Enamin eines /y-3-Ketosteroids, das ebenfalls Doppelbindungen im C,D-Ringsystem oder der 17-Seitenkette aufweist, mit einer starken Säure protoniert, wie früher angegeben, gefolgt durch Epoxydation mit einer Persäure, nach bekannten Methoden, z.3. "Steroid reaction" supra, Seiten 597-604. Persäuren di,c man verwenden kann, sind z. B. die Folgenden : Perbenzoe-, Perphthal-, Peressigsäure und andere hier erwähnte. Die Epoxydation wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt,- wie z.B. Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Aether, Diäthylenglykolmethylather und ähnliche, bei Temperaturen von 0 bis 100° C, während etwa 1 bis 80 Stunden. Ist die Reaktion beendet, so zersetzt man den Ueberschuss an Persäure, entfernt das Enamin durch Hydrolyse, wie weiter oben beschrieben wurde, und trennt und isoliert die gewünschten Epoxyde nach bekannten Methoden, wie z.B. Chromatographie und/oder Kristallisation. Diese Epoxyde sind als wertvolle Zwischenverbindungen bekannt. 3· Die Bromierung der Progesterone, um die entsprechenden

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Dibromketone zu erhalten, wird durch Teilformeln in dem.

folgenden Reaktionsschema dargestellt:

CH₂Br

Die Bromierung wird ausgeführt, indem man das 3-Ena-

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min eines ^v -3-Ketosteroids mit einer Progesteronseitenkette der Protonierung mit einer starken Säure unterwirft, gefolgt durch Bromierung nach bekannten Methoden, wie z.B. "Steroid Reactions" supra, Seiten 406-407. Z.B. unterwirft man das protonierte 3-Enaminsteroid der Bromierung mit Brom und Bromwasserstoffsäure in-Gegenwart von Essigsäure, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50 C. Nach der Broraierung neutralisiert man die Reaktionsmischung mit einer Base, z.B. alkoholische Kalilauge ; auf diese Weise wird die Enamingruppe hydrolisiert und man erhält das ^ -3-Ketoringsystem, und das Brom wird entfernt, um die entsprechende ^ * -21-Pregnensäure zu bilden, die aus der Reaktionsmischung nach bekannten Methoden isoliert werden kann, z.B. Chromatographie und/oder Kristallisation. Diese £* * -21-Pregnensäuren sind bekannte wertvolle Zwischenverbindungen

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zur Herstellung von Verbindungen , die eine vollständige Corticalseitenkette aufweisen und zur Herstellung der entsprechenden 4-Androsten-3fl7-dione. Die protonierte 3-Enamingruppe kann auch durch Hydrolyse entfernt werden, unter sauren Bedigungen, ohne Entfernung der gebundenen 17,21-Dibromsubstituenten.

4. Die Herstellung von 16a- · d 16ß-Hydroxy- oder Acyl-

wird^
οxy-17-ke to steroiden (liurch die lgenden Teilformeln, im Reaktionsschema dargestellt*

worin R¹ die weiter oben beschriebene Acylgruppe ist. Die 17-Keto-16-acylate werden hergestellt, indem man ein 3-Enamin des 17ß-Acyloxy-4,16-androstadien-3-ons der Protonierung mit einer Säure unterwirft, wie frühre beschrieben wurde, gefolgt durch Oxydation mit einem Bleitetraacylat. Vorzugsweise wird Bleitetraacetat verwendet, um das entsprechende 17-Keto-16a- oder 16ß-Acylat herzustellen, z.B. nach "Steroid Reactions" supra, Seite 562. Man entfernt die Enaminschutzgruppe durch Hydrolyse unter basischen Bedingungen, wie

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vorher beschrieben wurde, und das entsprechende 16-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion, welches auf diese Weise erhalten wurde, wird nach bekannten Methoden isoliert. Die Hydrolyse kann auch unter sauren Bedingungen ausgeführt werden, wie früher beschrieben wurde, um das entsprechende 16-Acyloxy-4-androsten-3,17-dion zu erhalten.

5. Die Anlagerung von Unterhalogenigen- Säuren an Steroid-Doppelbindungen, z.B. an 17(2Q)-Enolacylate, um a-Halogenketone zu bilden, wird durch Teilformeln in folgen"¹ im Reaktionsschema dargestellt.

^CH-

CH₃

- OR¹

worin X Chlor oder Brom ist und R* die weiter oben beschriebene Bedeutung hat. Unterbromige- oder Unterchlorigesäuren werden leicht an 20-Enolacylate von Zv-3-Pregnenen angelagert, welche durch eine protonierte 3-Enamingruppe, wie vorher beschrieben,geschützt waren. Die Anlagerung der Unterchlorigesäure . wird nach bekannten Methoden ausgeführt, z.B. nach Lyttle et al., J.Org. Chem. 20, 1709 (1955) , unter Verwendung von N-Chlorsuccinamid oder N-Bromsuccinamid, in der

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Gegenwart einer Säure wie Essigsäure, als Quelle für die Unterchlorigesjäure. Die Schutzenamingruppe kann durch Hydrolyse unter milden alkalischen oder sauren Bedindungen entfernt werden, wie weiter oben beschrieben ist, um das

/{ -3-Keto- A,B-Ringsystem zu regenerieren. Wenn gewünscht, so kann aus diesBn a-Halogenketonen die Halogenwasserstoffsäure abgespalten werden, entweder vor oder nach Entfernung der Schutzenamingruppe, zum B. unter Verwendung von Collidin, Pyridin oder mit Lithiumsalzen in Dimethylformamid, um ' z.B. die entsprechenden 4,16-Pregnadien-3,20-dione zu erhalten ; diese Verbindungen sind gut bekannt, sie sind nützlich in der Verwendung per se aid sind ausserdem nützliche Zwischenverbindungen zur Herstellung bekannter biologisch aktiv«* 16-substituierter Steroide.

In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführung formen der Erfindung beschrieben.
Präparation 1 : Peroxytrifluoressigsäure.

ψ Zu 28 g Trifluoressigsäureanhydrid, welches sich auf

einem Eisbad befand und auf etwa 2C abgekühlt wurde, gab man unter, heftigem Rühren 2,91 ml 85 %-iges Wasserstoffsuperoxyd. Die Wasserstoffsuperoxyd^ugabe wurde auf eine solche Weise ausgeführt, dass die Temperatur immer weniger als 13 C betrug. Dann rührte man die Mischung noch während einer Stunde , unter Eisbadkühlung* und man erhielt Peroxytrifluoressigsäure.

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Beispiel 1 Baeyer Villiger Reaktion

Eine Lösung von 7,34 g (0,02 Mol) 3-Pyrrolidylenamin von Progesteron in 27 ml frisch destilliertem Methylenchlorid wurde langsam mit 10 ml Trifluoressigsäure auf einem Eisbad behandelt; die Temperatur betrug weniger als 15°C und man erhielt das protonierte 3-Pyrrolidylenamin von Progesteron. Die Kühlung wurde fortgesetzt und 5»67 ml Peroxytrifluoressigsäure wurden während etwa 70 Minuten ™

langsam zugefügt. Nach beendeter Zugabe rührte man noch weitere 30 Minuten bei etwa 3⁰C. Die Reaktionsmischur;g, welche protoniertee 3-Knatain von 17ß-Acetoxytestosteron enthiel wurde zu einer Lösung von 15 ml 50 ?fc~iger Natronlauge, 20 ml Wasser und 50 ml Methanol gegeben und man Hess bei Zimmertemperatur etwa 18 Stunden stehen. Dünnschicht^jJhromatοgraphie zeigte die Abwesenheit von irgendwelchen restlichen Enaminen von Testoßteron^cetat. Die alkalische Mischung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die ύ Methylenchlorid-Extrakte wurden mit Salzsäure gewaschen, um restliches Pyrrolidyn zu entfernen, über Natriumsulfat filtriert und zurTrockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde im Methylenchlorid gelöst und an 300 g "Plorisil" chromatographiert. Eluierung mit 500 ml Fraktionen von "Skellysolve B*¹ (Hexane) (in der weiteren Beschreibung als Skelly B

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bezeichnet) mit O bis 10 i» ansteigenden Mengen .an Aceton ergab weitere 4,04 g Testosteron^welches aus Skelly B-Aceton 1 : 1 umkristallisiert wurde, und man erhielt 3»66 g Testosteron mit einem Schmelzpunkt von 151-153 C. Beispiel 2 Epoxydation

Eine Lösung von 10.00 g 3-Pyrrolidylenarain von Progesteron wurde in 100 ml Chloroform gelöst und dann auf etwa 7⁰C in einem Eisbad gekühlt. Zu der kalten Lösung P gab man 2,65 ml 70 ^-iger Perchlorsäure, und man erhielt das protonierte 3-Pyrrolidylenamin von Progesteron. Unter fortwährendem Kühlen gab man 13105 ml Essigsäureanhydrid hinzu. Durch diese Zugabe ging die heterogene Reaktionsmischung in eine homogene Mischung über, was durch eine exotherme Reaktion

Zimmer-* begleitet war. Man liess diese Reaktion eine Stunde lang bei

temperatur fortschreiten, und man erhilet das entsprechende 17(20)-Enolacetat. Dann wurden 0,84 ml Wasser zugefügt, gefolgt von der Zugabe von 4,1 g Natriumacetattrihydrat, um fc die Reaktionemischung zu puffern-. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 13*8 ml Peressigsäure behandelt, und man liess bei einer Temperatur von 0 bis 5 C während 5 bis 6 Stunden reagieren, und erhielt das entsprechende 17,2O-Epoxy-2O-acetat. Die ReaktionBmischung wurde dann mit wässriger Natronlauge behandelt, man trennte die organische Schicht ab, es wurde mit Salzlösung, Säure und verdünnter Lauge gewaschen

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und zur Trockne eingedampft. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand löste man in 500 ml Methanol und behandelte mit 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Nach Neutralisation der Säure mit verdünnter Natronlauge fügte man V/asser hinzu, extrahierte das Produkt mit Methylenchlorid und dampfte das Methylenchloridextrakt zur Trockne ein. Der aufdiese Weise erhaltene Rückstand wurde an 500 g "Florisil"

chromatographiert (synthetisches Magnesiujvsilikat). mit A

Skelly B eluiert, welchee ansteigende Mengen an Aceton enthielt. Die Fraktionen des Produktes, 0,7099 g,ergaber, nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol 0, 3534 g 17a-Hydroxyprogesteron , mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 212 C. Durch weiteres Umkristallisieren erhielt man 0,1943 g von 17a-Hydroxy-progesteron mit einem Schmelzpunkt von 213 - 216 C ;

[^a3_D + 90 (CHCl,) ;A- max. 240 mu (£ 15,900) ; das I.R.Spektrum war identisch mit 17a-Hydroxyprogesteron.

Beispiel 3 Epoxydation

3-Pyrrolidylenamin von Progesteron (5,0 g) wurde in 7,5 ml Essigsäure und 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst, und man fügte 5,05 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu dieser Lösung. Die Essigsäure wurde langsam abdestilliert und während 6,5 Stunden durch 50-75 ml Essigsäureanhydrid ersetzt. Man entfernte das restliche Anhydrid im Vakuum und

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fügte 150 ml Methylcyclohexan hinzu und destillierte bei Atmosphärendruck. Die letzten Spuren des Lösungsmittels wurden im Vakuum bei 50 C entfernt. Der auf diese Weis erhaltene Rückstand bestand aus protoniertem 3-Pyrrolidylenamin von 20-Acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on. Man löste diesen Rückstand in 50 ml Chloroform, verdünnt mit 5 ml Eisessig, und die restliche starke Säure wurde mit 4,0 g Natriuaacetattrihydrat neutralisiert. Das 20-Enolacet wurde dann mit 7,0 ml 40 $-iger Peressigsäure bei einer Temperatur von weniger als 5 C behandelt, und man liess die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 0 C während etwa 20 Stunden fortschreiten. Dann fügte man die Reaktionsmischung zu einer Mischung von Alkali und Eiswasser (pH etwa 12) und ,extrahierte das Produkt mit Methylenchlorid. Nach dem Verdampfen des Methylenchlorids löste man den erhaltenen Rückstand in 80 ml Chloroform, 140 ml Methanol und 4 g Natriumvhydroxyd, welche in 60 ml Wasser gelöst waren. Die Hydrolyse dauerte etwa 1 Stunde bei 35°- 37°C Wasser wurde dann hinzugefügt, und man wusch die Chloroformlösung mit Säure, Base und Salzlösung. Die Chloroformlösung wurde dann zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 1,3 g 17oc-Hydroxyprogesteron. Eine analytische Probe wurde aus Isopropanol umkristallisiert

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und hatte einen Schmelzpunkt von 213 -217 C. Beispiel 4 Epoxydation

Eine Lösung von 3-Piperidylenamin von 17-Acetoxyandrosta~4,16-dien-3-on in Chloroform wird durch die Zugabe eines geringen Ueberschusses an Schwefelsäure protoniert und¹ dann mit einem Ueberechuss an Perbenzoesäure behandelt. Die Reaktion dauert etwa 20 Stunden bei Zimmertemperatur, und man erhält das entsprechende 16ct~17a-Epoxyd. Die Schutzenamingruppe wird durch Hydrolyse in Natronlauge entfernt, entsprechend dem Verfahren von Beispiel 3» und man erhält

Beispiel 5 Bromierung ■

■Α Durch Zugabe von Essigsäure protoniert man eine

;( ■■ - .■ ■' ■: -^; . ■ '■ ■ ■ ■ ■■

) Lösung von 3-Pyrrolidylenassin von Progesteron in Methylenchlorid. Die Lösung wird in Gegenwart von Essigsäure bei etwa 40 C mit Brom behandelt, und man erhält das entsprechend '

'< Die

17a>21-Dibromderivat. auf diese Weise erhaltene Dibrom-

verbindung wird durch Zugabe eines Ueberschusses methanol!- scher Kalilauge zur Reaktionsmischung hydrolysiert, und ,) man erhält 3-Keto-4,17(20)-pregnadien-21-on^ßäure.

Das Enamin kann auch unter milderen Bedingungen

entfernt werden, z.B. mit Natriumacetat in Segenwart von Essigsäure, und man erhält 17a,21«Dibrom-4-pregnen-3»20-dion.

- 21 _r
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Beispiel 6 Oxydation

Eine Lösung von 50 mg 3-Morpholinylenamin von 17-Acetoxyandrosta-4,l6~dien-3-on wird durch die Zugabe eines geringen Ueberschusses an Essigsäure angesäuert und mit 0,5 ml Essigsäure und 90 mg Bleitetreaoetat behandelt.

protonierte
Man erhält das 3-Morpholinylenamin von loa-Acetoxyandrost-

4-en-3-|17-dion, welches mit Natronlauge hydrolysiert wird, in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Beispiel 2_t und

^w man erhält löa-Hydroxyandroet-^-en-Oil^-dion.

Beispiel 7 Zugabe von Unterchlorigersäure

3-Pyrrolidylenamin von Progesteron (5,0. g) wird in 7,5 ml Essigsäure und 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Dann gibt man 5,05 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzu. Die Essigsäure wird langsam abdestilliert und durch 50-75 ml Eesigeäureanhydrid während etwa 6,5 Stunden ersetzt* Das restliche Anhydrid entfernt man in Vakuum und fügt 150 mi Methylcyclohexan hinzu. Dann wird bei AtmoSphärendruch de- \ stilliert. Die letzten Spuren des Lösungsmittels werden bei

etwa 50⁰C in Vakuum entfernt. Den auf diese Weise erhaltenen

protoniertes
Rückstand, 3-Pyrrolidylenamin von 20-Acetoxy-4,17(20)~preg—

nadien-3-on löst man in Aceton und behandelt ea mit einem geringen Ueberschuss an Unterchlorigersäure. Man lässt 10 Minuten lang reagieren und man erhält das 3~Pyrrolidylenamin von 17a-Chlor-4-pregnen-3_f2Q-dion. Die Reaktion3-

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mischvuig wird dann in Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt, mit Natronlauge stark alkalisch, gemacht und schliesslich lässt man bei Zimmertemperatur etwa 18 Stunden lang stehen. Die alkalische Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird zur Trockne eingedampft und man erhält 4,l6-Pregnadien-3,20-dion.

Die Hydrolyse kann auch unter milden Bedingungen ausgeführt werden, z.B. durch Verwendung von Natriumacetat und Estigsäure und man erhält 17oc-Chlor~4-pregnen-3,20-dion. Beispiel 8

Zu einem Rückstand, der aus dem protonierten 3-?yrrolidylenamin von 20-Acetoxy-4,17(20)-pregandien-3-on besteht (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3), werden etwa 300 ml t-Butylalkohol zugefügt. Die Mischung wird dann mit einem geringen Ueberschuss Unterbromigersäure behandelt (hergestellt durch, Auflösen N-Bromsuecinamid in t-Butylalkohol und Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure). Man lässt in einem dunklen Raum etwa 2 Stunden lang stehen. Eine Lösung von Natriumbiaulfit wird dann hinzugefügt? die llenge is"c gross genug, um den Ueberschuss Unterbromigersäure zu zerstören. Dann entfernt man die Lösungsmittel durch Destillation in Vakuum. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand

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beateht aus 3-protoniertem Pyrrolidylenaiain von 17a~Brom-4-pregnen-3f20-dion. Man hydrolysiert und spaltet mit Natriumhydroxyd Bromwasserstoff ab, nach der in Beispiel 7 beschriebenen Weise, und man erhält 4,16-Pregnadien-3,2O-dion.

Die Hydrolyse kann auch unter milden Bedingungen ausgeführt werden, z.B. durch Verwendung von Natriumacetat und Essigsäure, und man erhält 17a-Brom~4-pregnen-3,20-dion.

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Claims (20)

Patentansprüche

1. Verfahren zum Schutz des A,B-Ringsystems von A-3-Ketosteroiden während des elektrophilen Angriffs auf das C,D-Ringsystem oder die 17-Seitenkette, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Enamin eines 4 -3-Ketosteroids bilde" das 3-Enamin mit einer Säure pro.toniert und das protonierte 3-Enamin mit einem elektrophilen Reagenz umsetzt.

.2. Verfahren zum Schutz des A,B-Ringsystems eines 4-Pregnen-3»20-dions während des elektrophilen Angriffs auf die 17-Seitenkette, dadurch gekennzeichnet, dass.man das 4-Pregnen-3,20-dion mit einem sekundären Amin zu dem entsprechenden 3-Enamin umsetzt, dieses 3-Enamin mit einer Säure zum entsprechenden protonierten 3-Enamin und dieses mit einer Persäure zum entsprechenden 3-Enamin von 17ß-Acetoxyandrost-4-en-3-on umsetzt.

3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das sekundäre Amin ein sekundäres cyclisches Amin ist.

4. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das sekundäre Amin Pyrrolidyn ist.

5. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das sekundäre Amin Morpholin ist.

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6. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Persäure Peroxytrifluoressigsäure ist.

7. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangs-4-Pregnen-3,20-dion Progesteron ist.

8. Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Pyrrolidyl-enamin von Progesteron mit einer Säure zum entsprechenden^ß-rEnamin umsetzt, dieses mit einer Persäure

vprotonierten^s
zum protoniertenY3-Pyrrolidyl-enamin von 17ß-Acetoxytestosteron umsetzt, und man anschliessend in dieser Verbindung durch Hydrolyse die^-3-Ke to struktur im A, B-Ringsystem wiedereinführt.

9. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekeimzeichnet, dass die Hydrolyse zur Herstellung von Testosteron unter basischen Bedingungen ausgeführt wird.

10. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse zur Herstellung von 17ß-Acetoxytestosteron unter sauren Bedingungen ausgeführt wird.

11. Verfahren zum Schutz des A,B-Ringsystems eines 4-Pregnen-3f20-dions während des elektrophilen Angriffs auf die 17-Seitenkette, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-Pregnen-3,20-dion mit einem sekundären Amin zu dem entsprechenden 3-Enamin umsetzt, dieses 3-Enamin mit einer

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Säure zum entsprechenden protonierten 3-Enamin umsetzt, das protonierte 3-rEnamin mit einem Acyliermittel,welches den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 8 C-Atoaen enthält, in Gegenwart eines sauren Katalysators zum entsprechenden 17(20)-Enol-20-acylat umsetzt, dieses mit einer Persäure zum entsprechenden 17,20-Epoxy-20-acylat

in Reaktion bringt , und die zuletzt erhaltene Verbindung su: 4| entsprechenden 17a-Hydroxy-4-pregnen-3,20-dion hydrolysiert.

12. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das sekundäre Amin Pyrrolidin ist.

13. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das sekundäre Amin Morpholin ist.

14. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die zu Protonierung und Katalyse verwendete Säure p-Toluolsulfonsäure ist.

15. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekenn- Λ zeichnet, dass die zur Protonierung und Katalyse verwendete Säure Perchlorsäure let.

16. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Persäure Peressigsäure ist.

17. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Acyliermittel Essigsäureanhydrid ist.

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ψ Rechtsanwalt

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ORIGINAL iiiSFECTED

18. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangs-4-Bregnen-3,20-dion Progesteron und^d ( das erhaltene Produkt 17a-Hydroxyprogeeteron ist. ■ >

19. Verfahren gemäse Anspruch 11, dadurch gekenn- )

zeichnet, dass das Ausgangs-4-Bregnen-3»20-dion lla-Hydroxyproge- I

eteron und das erhaltene Produkt lla>17a-Dihydroxyprogesteron j

ist. ' \

20.Verfahren gemäes Anspruch 11, dadurch gekenn- {

zeichnet, dass das Ausgange-4-Pregnen-3,20-dion H-Ke to pro- i

gesteron und das erhaltene Produkt lTa-Hydroxy-ll-ketopro- \

gesteron ist. ι

Für: 2»_ne üp^ohn Company '