DE1618973B2 - Gona 4,9 dien 3 one und Verfahren zu deren Herstellung Ausscheidung aus 1468642 - Google Patents

Gona 4,9 dien 3 one und Verfahren zu deren Herstellung Ausscheidung aus 1468642

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Description

OR
40
C2H5
OR
(111)
55
60
('5
in welcher W eine Ketalgruppe, beispielsweise eine Alkylendioxygruppe oder eine von einer 3,4-stänvorzugsweise mit Pyridinperbromid-hydrobromid chloriert oder bromiert wird unter Bildung der entsprechenden Dihalogenverbindung, die dann in situ vorzugsweise durch Erwärmen des Reaktionsgemische dehydrohalogeniert wird, oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel 1. worin R Wasserstoff ist, mit einem geeigneten Acylierungsmittel verestert wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Ausgangsmaterial R eine 3'-Phenylpropionylgruppe ist oder im Falle des Veresterungsverfahrens R Wasserstoff und das Acylierungsmittel ein 3-Phenylpropionylierungsmittel ist.
Die Erfindung betrifft
allgemeinen Formel I
Gona-4,9-dien-3-one der
in welcher Y Wasserstoff und Z Chlor oder Brom ist, vorzugsweise in den 9a- bzw. 10/i-Konfigurationen, besonders mit einer Pyridinbase dehydrohalogeniert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Y eine Hydroxygruppe und Z Wasserstoff ist, besonders mit einer organischen Sulfonsäure oder Jod als Katalysator dehydratisiert oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
in der R eine Acylgruppe einer unsubstituierten oder arylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure mit wenigstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Herstellung.
Besonders geeignete Acylgruppen R sind n-Decanoyl-, n-Undecenoyl-, /i-Cyclopentyl ·. Propionyl- und ß- Phenylpropionylgruppen.
Eine besonders wertvolle nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindung ist 13//-Äthyl-17/(-(3'-phenylpropionoxy)-gona-4,9-dien-3-on.
Erfindungsgemäß werden die Gona-4,9-dien-3-one der Formel I dadurch hergestellt, daß man nach an sich bekannten Verfahren
a) eine Verbindung der allgemeinen Foime! II
C2H5
OR
Y '
(Π)
in welcher Y WasserstoT und Z Chlor oder Brom ist. vorzugsweise in den 9«- bzw. 10,.-Konfigurationen. insbesondere mit einer Pyridinbase dehydrohalogeniert. oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher Y eine Hydroxy-Gruppe und Z Wasserstoff ist. besonders mit einer organischen Su'.ibnsäure oder mit Jod als Katalysator dehydratisiert. oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II!
(aiii
in der W eine Ketalgruppe, z. B. eine Alkylendioxy-Gruppe oder eine von einer 3,4-ständigen Doppelbindung begleitete tertiäre Amino-Gruppe ist. vorzugsweise mit einer Mineralsäure hydrolysiert oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
C2H,
OR
(IV)
vorzugsweise mit Pyridinperbromidhydrobromid, zu der entsprechenden Dihalogenverbindung chloriert oder bromiert, die dann in situ vorzugsweise durch Erwärmen der Reaktionsmischung dehydrohalogeniert oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel I. worin R Wasserstoff ist mit einem geeigneten Acylierungsmittel verestert.
Die Dehydrohalogenierung sollte vorzugsweise unter milden Bedingungen durchgeführt werden, um die Menge an gebildeten phenolischen Γ 'teilprodukten möglichst gering zu halten. Die Broiiiwasserstoffabspallung wird vorzugsweise bei 20 bis 30" C durchgeführt. Der Verlauf der Bromwasserstoffabspaltung kann durch Prüfung der Ultraviolett-Absorptionsspektren des Produktes verfolgt werden.
In der Praxis ist es zweckmäßig, die 10/i-Bromverbindung in situ aus dem entsprechenden 5u,10/i-Dibromgonan-3-on zu bilden, das selbst in situ durch die Addition von Brom an die äthylenische Bindung im entsprechenden Gon-5(10)-en-3-on gebildet werden kann. Ein wirksames Reagens für diese Bromierung
J0 ist Pyridinperbromidhydrobromid, und die Bromierung kann einfach vollzogen werden, indem man das Goii-5iiuj-en-i-oii in Pyridin auflöst und das Bromierungsmittel zugibt. Diese Bromierung wird vorzugsweise bei 00C oder darunter durchgeführt, ins-
iS besondere wenn die 5,10-Dibromverbindung isoliert werden soll. Nach vollständiger Bromierung wird dann die Bromwasserstoffabspaltung durch Erwärmen des Reaktionsgemisches durchgeführt und das Gona-4,9-dien-3-on kann aus dem Reaktionsprodukt isoliert werden. Die in der Zwischenstufe erhaltene Dibromverbindung und in vielen Fällen auch die Mcnobromverbindung können, wenn gewünscht, vor ihrer nachfolgenden Bromwasserstoffabspaltung isoliert werden. Zu anderen brauchbaren Bromierungsmitteln zahlen das flüssige Brom selbst sowie Phenyltrimethylammoniumbromidperbromid. Die Bromierung kann auch in anderen Lösungsmitteln, beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt werden. Andere Pyridinbasen. welche für die Bromwasserstoffabspaltung verwendet werden können, sind substituierte Pyridine wie Picoline. Ein 5.10-Dichlor-'.usgangsmaterial kann in analoger Weise hergestellt und über die 10-Chlorverbindung umgewandelt werden.
Die Wasserabspaltung im erfindungsgemäßen Verfahren kann durch leichtes Erwärmen der 9-Hydroxyverbindung in Lösung mit einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure. oder mit einer katalytischen Jodincnge durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Benzol und Toluol
Bei der Hydrolyse des zu den erfindun<»sgemäßen Verbindungen führenden Verfahrens ist dann, wenn W eine Ketalgruppe ist, diese vorzugsweise eine Alkylendioxygruppe, inobesonde~e eine Athylendioxygruppe. Wenn W eine tertiäre Aminogruppe ist. ist sie vorzugsweise eine substituierte oder unsubstituierte dialiphatische Aminogruppe. beispielsweise eine N-Pyrrolidylgruppe. Ausgangsstoffe für dieses Hvdrolyseverfahren können durch Verfahren erhalten werden, bei denen eine 3-Ketogruppe in einem entsprechenden 4,9-Dien-3-on durch Ketalisierung oder durch die Bildung eines Enamins geschützt wird. Es können die Slandardverfahren der Ketalisierung, beispielsweise Reaktion mit Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure zur Bildung der 3-Ketalgruppe verwendet werden; in ähnlicher Weise können zur Herstellung einer Enamingruppe die Standardverfahren verwendet werden.
Die Hydrolyse der Gruppe W kann dadurch vollzogen werden, daß man dem in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöste Ausgangsmaterial mit einer N4ineralsäure, beispielsweise Salzsäure, zusetzt und das Produkt gewinnt, nachdem die Ketal- oder Enamingruppe abhydrolysiert wurde.
Die Veresterung kann mit irgendeinem geeigneten Acylierungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise mit einem Säureanhydrid, Acylhalogenid oder dem Ester der aeylierenden Säure mit einem niederen
Alkohol; die Reaktionspartner werden in einem geeigneten Lösungsmittelmedium zusammengebracht und erforderlichenfalls erwärmt.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen werden als Racemate der 13/f- und 13a-Enantiomeren erhalten.
Die für die Dehydrohalogenierungsvarianten des Verfahrens vorgesehenen Gon-5(10)-en-Auagangsmaterialien können hergestellt werden, indem man das entsprechende 1 -Vinyl- 1-tetralol in Gegenwart einer Base mit dem geeigneten 2-Alkyl-cyclopentan- oder Cyclohexan-l^-dion unter Bildung des entsprechenden 8,14-Secogona-l,3,5(10),9(l l)-tetraen-14~17-dion kondensiert, welches in Gegenwart einer Säure zu dem entsprechenden Gona - 1,3,5(10),8,l4 - pentaen-17-on cyclodehydratisiert werden kann. Diese letztere Verbindung kann, nach Umwandlung in das entsprechende Gona-l,3,5(10),8- oder -9-tctraen oder Gonal,3,5(I0)-trien, der Birch-Reduktion unterworfen werden, der eine Hydrolyse unter milden sauren oder basischen Bedingungen zur Bildung des entsprechenden Gon-5(10}-cn unterworfen folgt. Die Gona-4,9-dien-3-on-17/<-ole, d.h. die Ausgangsmaterialien für die Veresterung, können beispielsweise durch Bromwasserstoffabspaltung aus der entsprechenden 10-Bromogon-4-en-3-on-Verbindung erhalten werden. Dieses Verfahren ist mehr im einzelnen in der deutschen Patentschrift 1 468 642 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Struktur I sind brauchbare Pharmazeutika mit anabolischen, progestationalen oder anderen wertvollen Steroidhormoneigenschaften, wobei viele bei oraler Anwendung wirksam sind, oder sie sind Zwischenprodukte für solche Pharmazeutika, die durch Umwandlungsverfahren mittels Hydrolyse oder durch Oxydation an der 17-Stellung erhalten werden.
(±) -13 β - Äthyl -17b - (3' - pheny lpropionoxy) - gona-4,9-dien-3-on ist als langwirkendes anabolisches Mittel wirksamer als die entsprechende 13-Mcthylverbindung und andere bekannte Anabolika, wie sich aus der nachfolgenden Tabelle ersehen läßt.
Die in der Tabelle angegebenen anabolischen und androgenen Aktivitäten wurden nach der Methode vonHershbergeretal, Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 1953, 83,175, bestimmt. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse werden in der letzten Spalte der Tabelle in Prozent des Standard-Testosteronpropionats aufgeführt:
Ana-
bolische		 Androgene Verhältnis
Verbindung Wirksam
keit		 Wirksam
keit		 A, B
(A) (B)
17a-Äthyl-17/<-hydroxy-
19-nor-androxy-4-en-
3-on (»Norethan- 7,1
drolon; Nilevar«).... 85 12
19-Nortestosteron-
17/i-phenylpropionat
(»Nandrolon phen-
propionat«; »Dura- 6,7
bolin«) 100 15
(±)-13/i-Äthyl-
17/i-(3'-phenylpropion-
oxy)-gona-4,9-dien- 16,7
3-on 500 30
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, in welchen die Temperaturen in 0C angegeben sind. Die Infrarotabsorptionsdaten (IR) beziehen sich auf die Lage der Maxima und sind in cm"1 angegeben. Die Ultraviolettabsorptionsdaten (UV) beziehen sich auf die Lage der Maxima, angegeben in m[i, mit Zahlen in runden Klammern, welche die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben.
Beispiel 1
(±) - 13/ί - Äthyl - 3 - methoxygona - 2,5(10) - dien-
!5 17/i-ol (27,9 g) wurde mit einem Gemisch von Methanol (21), Wasser (385 ecm) und Oxalsauredihydrat (37,0 g) IV2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei das Gemisch homogen wurde. Wasser wurde zugegeben, das Produkt mittels einem Äther- und
Benzolgemisch gesammelt, aus Äthyl umkristallisiert unter Bildung von (± )-13ß-Äthyl-gon-5(10)-en-!7(>-ol-3-on (18.8 gf. Der Schmelzpunkt lag bei 144 bis 148', der sich nach weiterem Umkristallisieren auf 147 bis 149" erhöhte.
(±)-13/y-Äthylgon-5(10)-en-17,)-ol-3-on (2.16g) in Pyridin (7,5 ecm) wurde zu Pyridinperbromidhydrobromid (2.4 g) in Pyridin (22,5 ecm) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann wei-
tere 30 Minuten auf 100° erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde zu 2 N-Salzsäure und zu zerstoßenem Eis zugegeben und die erhaltene Verbindung in einem Gemisch von Äther und Benzol gesammelt. Nach Entfernung des Lösungsmittels aus den gewaschenen und
getrockneten Extrakten und nach dem Umkristallisieren des Rückstands aus Äther wurde (±)-13/i-Äthylgona-4,9-dien-17/i-ol-3-on (1,55 g) erhalten, welches einen Schmelzpunkt von 147 bis 148° hatte. Eine analytische Probe, die durch weiteres Umkristallisieren
aus einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol erhalten wurde, hatte einen Schmelzpunkt von 152 bis 154,5°; UV 303 (19 200); IR 3400, 1640, 1612. 1578 (gefunden: C 79,8, H 9,3; berechnet auf C1 H26O2: C 79,7, H 9,15%).
Beispiel 2
Eine Mischung von 3-Phenylpropionylchlorid (12 ecm) in Benzol (50 ecm) wurde zu einer Mischung von (±)-13/i-Äthylgona-4,9-dien-l7/i-ol-3-on (Hg) in Pyridin (50 ecm) bei - 18° zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei —10° gehalten, dann über Eis geschüttet und mit 20%iger Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde mittels einem Gemisch von Benzol und Äther isoliert, aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert unter Bildung von (±)-I3/J-Äthyl-17/} - (3' - phenylpropionoxy) - gona - 4,9 - dien - 3 - on (9 g), das einen Schmelzpunkt von 127 bis 129° hatte; (,0 UV 305 (21600); IR 1725, 1650, 1605 (gefunden: C 80.65, H 8,2; berechnet auf C28H34O3: C 80,3, H 8,2%).
6s B e i s ρ i e 1 3
Eine Mischung von 3-Phenylpropionylchlorid (1 ecm) in Benzol (4 ecm) wurde zu einer Mischung
< \ 618973
" 8
von (±)-13/i - η - Butylgona - 4,9 - dien - 17/i-ol-3-on trakte ergab ein öl, das in Benzol gelöst und über
(0,9 g) in Pyridin (4 ecm) bei —20° zugegeben. Das Aluminiumoxid chromatographiert wurde. Dabei bil-
Gemisch wurde über Nacht bei —10° gehalten, in dete sich (±)-13/?-n-Butyl-17/J-(3'-phenylpropiono:-y)-
Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Das gona-4,9-dien-3-on (1,2 g) als nicht kristallisierbares
Verdampfen der gewaschenen und getrockneten Ex- 5 Harz; IR 1735, 1667, 1639, 1608.

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    1. Gona-4,9-dien-3-one der allgemeinen Formel 1
    worin R eine wenigstens 6 Kohlenstoffatome aufweisende Acylgruppe bedeutet, die von einer unsubstituierten oder arylsubstituierten aliphatischen Carbonsäure abstammt.
  2. 2. 13/i-Äthyl-17fi-(3'-phenylpropionoxy)-gona-4,9-dien-3-on.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Gona-4{5), 9(lOVdien-3-onen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß nach an sich bekannten Verfahren
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    digen Doppelbindung begleitete tertiäre Aminogruppe ist, vorzugsweise mit einer Mineralsäure hydrolysiert oder
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
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