AT232657B - Verfahren zur Herstellung von Enolacylaten von 16α-Alkyl-20-ketosteroiden - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von Enolacylaten von   16 -Alkyl-20-ketosteroiden   
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Enolacylaten von   16-Alkyl-20-ketosteroiden   durch Acylieren der entsprechenden Metallenolate. 



   Es wurde kürzlich gefunden, dass   16a-Alkylsteroide,   wie   16a-Methyl-9 < x-fluorprednisolon, 16a-Me-   thylprednisolon und   16a-Methylprednison,   stärkere entzündungshemmende Aktivitäten besitzen als andere Steroide, wie Cortison, Hydrocortison, Prednison und Prednisolon, und dass sie ausserdem keine Salzretention im Körper verursachen. 



   Eine bei der Herstellung solcher   16 < x-Methylsteroide   auftretende Schwierigkeit bestand in der Einführung des   17a-ständigen   Hydroxysubstituenten in Steroidverbindungen, welche einen 16a-ständigen Methylsubstituenten enthalten. Die Gegenwart des Substituenten in der Stellung Nr. 16 hindert und erschwert die Einführung der   17a-ständigen   Hydroxygruppe auf dem Wege über die Enolacylate. So ist es z. B. bei der Acylierung von   16fx-Methyl-3a-hydroxypregnan-ll,   20-dion erforderlich, die Acylierung durch Umsetzung mit Acylierungsmitteln in Gegenwart stark saurer Katalysatoren durchzuführen, um das gewünschte Enolacetat zu erhalten.

   Unter diesen Bedingungen ist jedoch die Ausbeute an Enolacylat niedrig, und es entstehen unerwünschte Nebenprodukte, die sich schwer von dem Enolacylat trennen lassen. Man hat daher nach andern Verfahren zur Herstellung dieser Enolacylate gesucht, bei denen diese Schwierigkeiten vermieden werden. 



   Die Erfindung ermöglicht dies durch direkte Acylierung der Metallenolate von 16-Alkyl-20-ketosteroiden. 



   Es wurde gefunden, dass die Enolacylate von   16a-Alkyl-20-ketosteroiden   sich leicht und bequem darstellen lassen, indem man ein durch Umsetzung einer metallorganischen Alkylverbindung, wie einem niedrigmolekularen Alkylmagnesiumhalogenid oder einem niedrigmolekularen Cadmium- bzw. Zinkdialkyl, mit einem   A-20-Ketosteroid   gewonnenes Metallenolat eines   16a-Alkyl-20-ketosteroides   mit einem Acylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Derivat einer niedrigmolekularen aliphatischen Carbonsäure, wie Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, umsetzt. Diese Reaktionsfolge lässt sich durch das folgende Formelschema darstellen : 
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 worin R eine Alkylgruppe bedeutet. 



   Die bei der Umsetzung als Zwischenprodukte entstehenden Metallenolate können unmittelbar mit dem Acylierungsmittel umgesetzt werden, ohne dass sie aus dem Medium, in welchem sie entstanden sind, isoliert zu werden brauchen. Zur Acylierung kann man verschiedene Acylierungsmittel verwenden ; 

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 es hat sich jedoch als am zweckmässigsten erwiesen, mit einem von einer niedrigmolekularen aliphati-   schen   Carbonsäure abgeleiteten Acylierungsmittel zu arbeiten. Geeignete Acylierungsmittel sind z. B. 



  Acylhalogenide, wie Acetylchlorid, Propionsäurechlorid, Buttersäurechlorid u. dgl., oder Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid u. dgl. 



   Im allgemeinen wird jedoch ein von Essigsäure abgeleitetes Acylierungsmittel bevorzugt, da diese Mittel billig und leicht erhältlich sind. 



   Die Acylierung lässt sich leicht durch Herstellung eines innigen Kontaktes des das Metallenolat enthaltenden Reaktionsgemisches mit dem Acylierungsmittel für eine ausreichende Zeitdauer durchführen, damit die Bildung des gewünschten Enolacylates vollständig erfolgt. Die Acylierung kann bei Raumtemperatur oder etwas höheren Temperaturen stattfinden und ist in etwa   1 - 2   h beendet. 



   Dieses verbesserte Verfahren zur Herstellung der Enolacylate von   16a-Alkyl-20-ketosteroiden   ist besonders wertvoll für die Herstellung von   16a-Alkyl-20-ketoverbindungen der. Pregnan- oder   der Allopregnanreihe. Diese   16a-A1kyl-20-ketopregnane     und-allopregnane   können in den Ringen A, B und C noch andere ungesättigte Bindungen und/oder andere Substituenten, wie Hydroxy-, Acyloxy-, Halogen-, Alkylgruppen u. dgl., besitzen.

   Beispiele für geeignete Ausgangsstoffe, die sich zu den entsprechenden,   16a-alkylsubstituierten   Verbindungen alkylieren lassen, die dann ihrerseits zu den gewünschten Enolacylaten acyliert werden können, sind   3-Acyloxy-16-pregnen-11, 20-dion, 3-Acyloxy-16-allopregnen-   
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11, 20-dion, 3-Acyloxy-9 (11), 16-pregnadien-20-on, 3-Acyloxy-9 (1l), 16-allopregnadien-20-on,20-on, 3-Acyloxy-11ss-hydroxy-16-allopregnen-20-on, 2-Alkyl-3-acyloxy-16-allopregnen-20-on, 3-Acyloxy-6-alkyl-16-pregnen-11,20-dion, 16-Pregnen-3,11, 20-trion, 16-Allopregnen-3, 11, 20-trion, 
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 ren des Reaktionsproduktes von 3a-Acetoxy-16-pregnen-ll, 20-dion und Methylmagnesiumjodid. 



   Die nach der unten angegebenen Vorschrift durch Herbeiführung eines innigen Kontaktes zwischen   3a-Acetoxy-16-pregIfen-ll,   20-dion mit Methylmagnesiumjodid in Äthyläther hergestellte Metallenolatlösung wurde mit 31,4 g Acetylchlorid versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei 25 - 300C gerührt und hierauf auf   OOC   gekühlt. Um die Reaktion zum Stillstand zu bringen, wurde langsam Wasser zugesetzt, so dass die Temperatur im Bereich von etwa   0-5 C   blieb. Dann wurde die Ätherschicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 16,5 g Produkt in Form eines Öles erhalten.

   Dieses Produkt wurde an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei ein Gemisch von Petroltäher und Äthyläther zum Entwickeln und Eluieren der Kolonne diente. Bei einer Konzentration von 50 Teilen Petroläther auf 50 Teile Äthyl- äther wurden 3 g Enolacetat gewonnen, welches dem gewünschten Enolacetat, nämlich   16a-Methyl-     - 3e1', 20-diacetoxy-17 (20) -pregnen-1l-on   entsprach. Durch Titrieren mit Perbenzoesäure wurde eine Doppelbindung ermittelt. 



   Die Struktur dieses Enolacetats wurde durch Umwandlung des Produktes in   16 < x-Methyl-3a,   17a-dihydroxypregnan-11,20-dion auf folgende Weise bestätigt :
2 g des Enolacetats wurden in 16 cm3 0,45-molarer Perbenzoesäurelösung in Benzol gelöst und 18 h stehen gelassen. Am nächsten Tage wurde die Lösung aufgearbeitet, indem sie zwecks Entfernung der. überschüssigen Säure mit wässeriger 0,25 n Kalilauge und schliesslich zur Entfernung der Base mit Wasser gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Um das Epoxyd zu hydrolysieren, wurde es in 50 cm3 Methanol und 30   cms   wässeriger 0, 75 n Natronlauge gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert.

   Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu. einem Öl eingeengt. Dieses Öl wurde in einer Mindestmenge 
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 schem, bei   189 - 1920C schmelzendemMaterial   betrug   178-188 C.   Das Ultrarotspektrum war identsich mit demjenigen des bekannten Produktes. 



   Die als Ausgangsstoff dienende Lösung des Metallenolates wurde folgendermassen hergestellt : 
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 Umsetzung ging ohne weiteres vonstatten. Nachdem das ganze Methyljodid zugesetzt worden war, wurde das Gemisch 40 min oder so lange, bis alles Magnesium in Lösung gegangen war, am Rückflusskühler gekocht. Dann wurde die Lösung mit 0, 18 g Cuprochlorid versetzt und das Gemisch 10 min gerührt. Zu der Grignard'schen Lösung wurde im Verlaufe von 30 min unter Rühren eine Lösung von 18,6 g 3-Acetoxy-   -16-pregnen-11,   20-dion in 600 cm3 Äther langsam zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann, wie oben beschrieben, mit Acetylchlorid behandelt. 



   Beispiel 2 : Herstellung von   16&alpha;-Methyl-3&alpha;,20-diacetoxy-17(20)-pregnen-11-on   durch Acetylieren des durch Umsetzung von   3a-Acetoxy-16-pregnen-ll,   20-dion mit Cadmiumdimethyl erhaltenen Metallenolates. 



   Die durch Umsetzung von   Sa-Acetoxy-16-pregnen-ll,   20-dion mit Cadmiumdimethyl nach der unten gegebenen Vorschrift erhaltene Ätherlösung des Metallenolates wurde mit 75,0   cm3 Essigsäureanhy-     drid tropfenweise bei Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wurde 1 h am Rückflusskühler erhitzt und dann auf 100C gekühlt. Es wurde eine Lösung von 32,0 cm konzentrierter Salzsäure in 140 cm3 Wasser   bei 10 - 200C zugesetzt und das Gemisch 10 min gerührt. Dann wurde das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, bis es neutral war.

   Die Ätherschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wo-   bei 16a-Methyl-3ct, 20-diacetOxy-17 (20) -pregnen-ll-on in Form eines Harzes anfiel ; [a]D (l% CHC ! a) =    +56,4 . 
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 säure in 160 cm3 Benzol wurden 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit hatten 96% der berechneten Menge an Perbenzoesäure reagiert. Das Gemisch wurde auf   100C   gekühlt und die überschüssige Perbenzoesäure durch Zusatz von eiger wässeriger Natriumbisulfitlösung zersetzt. Die Schichten wurden getrennt, und die Benzollösung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, bis 
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 gelassen, dann auf   100C   gekühlt und tropfenweise mit 250 cm'Wasser versetzt.

   Der Produktniederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat wurde   16ot-Methyl-3c < ,     17a-dihydroxypregnan-ll,   20-dion gewonnen ; F = 191-1920C. 



   Die Lösung des als Ausgangsstoff dienenden Metallenolates wurde folgendermassen hergestellt :
Eine Aufschlämmung von 40,4 g wasserfreiem   Cadmiumehlorid   und 2,5 g Cuprochlorid in 200   cm3     wasserfreiem Äthyläther   wurde bei   250C   unter Stickstoff mit 132 cm'einer 3, 0-molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Äthyläther versetzt. Das Gemisch wurde 2,0 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Zu dieser Zeit zeigte der Gilman-Test die Abwesenheit von Grignard'schem Reagenz an. Eine Aufschlämmung von   18,6 g 3&alpha;-Acetoxy-16-pregnen-11,20-dion in   250 cm'wasserfreiem Äthyläther wurde zu der Aufschlämmung von Cadmiumdimethyl zugesetzt und das Gemisch 5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. 



   Beispiel 3 : Herstellung   von 16&alpha;-Methyl-3&alpha;,20-diacetoxy-17(20)-pregnen-11-on   durch Acetylieren des Reaktionsproduktes von   Sa-Acetoxy-16-pregnen-ll,   20-dion mit Zinkdimethyl. 



   Die nach der unten angegebenen Vorschrift durch Herbeiführung eines innigen Kontaktes zwischen   3a-Acetoxy-16-pregnen-ll,   20-dion mit Zinkdimethyl in Äthyläther gewonnene Lösung wird bei Raumtemperatur mit etwa 20   cm'Essigsäureanhydrid   versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 8   cm3 Salzsäure   in 35 cm3 Wasser versetzt und 15 min gerührt. Dann wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, bis es neutral ist. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man   16&alpha;-Methyl-3&alpha;,20-diacetoxy-17(20)-pregnen-11-on   erhält. 



    Die als Ausgangsstoff dienende Metallenolatlösung wird folgendermassen hergestellt : 7 g geschmolzenes und gepulvertes ZnCI und 0,5 g Cuprochlorid werden mit 50 cms trockenem   Äther gemischt, worauf 34 cms einer 3-molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Äther zugesetzt werden und das Gemisch 1 h unter Rühren im Stickstoffstrom am Rückflusskühler gekocht wird (GilmanTest schwach positiv). Die rötlich-braune Suspension wird im Verlaufe von 3 min mit einer Lösung von 4, 65 g   3a-Acetoxy-16-pregnen-ll, 20-dion   in 200   cm3 trockenem Äther bei 30 - 340C   versetzt. Das Gemisch wird 66 h bei 26-27 C gerührt. 

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    Beispiel 4: Herstellung von 16&alpha;-Methyl-9(11),17(20)-pregnadien-3&alpha;,20-dioldiacetar durch Ace-   lieren des Reaktionsproduktes von   3a-Acetoxy-9(11),   16-pregnadien-20-on mit Cadmiumdimethyl. 



   Die durch Herstellung eines innigen Kontaktes zwischen   3a-Acetoxy-9 (11),   16-pregnadien mit Cadmiumdimethyl in Äthyläther nach der weiter unten angegebenen Vorschrift erhaltene Lösung des Metal-   lenolates wird mit 5 cm* Essigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann gekühlt und mit einer Lösung von 2 cm Salzsäure in 8 en ? Wasser versetzt. Das Ge-   misch wird 15 min gerührt, dann durch Diatomeenerde filtriert und mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, bis es neutral ist. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Ätherschicht unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält   16a-Methyl-9 (11), 17 (20)-pregnadien-3a, 20-diol-di-   acetat. 



   Die Lösung des als Ausgangsstoff dienenden Metallenolates wird folgendermassen hergestellt : 
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 unter Stickstoff am Rückflusskühler gekocht und dann mit einer Lösung von 1 g   3-Acetoxy-9(11),   16-pregnadien-20-on in 43   cm*   Äther versetzt. Dieses Gemisch wird 16 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. 



   Das als Ausgangsstoff in   diesem Beispiel verwendete 3&alpha;-Acetoxy-9(11),16-pregnadien-20-on lässt   sich aus dem bekannten   3&alpha;-Acetoxy-11ss-hydroxypregnan-20-on   folgendermassen herstellen : Die Ausgangsverbindung wird bei   0-5 C   mit Brom in Chloroform zu der entsprechenden 17,21-Dibromverbindung umgesetzt. Beim Behandeln der die 17, 21-Dibromverbindung enthaltenden Chloroformlösung mit gasförmigem Bromwasserstoff bei etwa 40 - 450C erhält man 3a-Acetoxy-17,   21-dibrom-9 (11) -pregnen-20-on.   



  Die Umsetzung dieses Produktes in Aceton mit Natriumjodid liefert   3&alpha;-Acetoxy-17-brom-21-jod-9(11)-   - pregnen-20-on, welches beim Behandeln   mit Natriumbisulfit in 3a-Acetoxy-17-brom-9 (1l) -pregnen -     - 20-on übergeht.   Erhitzt man diese Verbindung etwa 6 h mit Pyridin auf Rückflusstemperatur, so erhält man   3a-Acetoxy-9 (1l),   16-pregnadien-20-on. 



   Beispiel 5 : Herstellung von   16&alpha;-n-Propyl-3,20-diacetoxy-17(20)-pregnen-11-on   durch Acetylieren des Reaktionsproduktes von   3a-Acetoxy-16-pregnen-ll.   20-dion und   Cadmiumdi-n-propyl.   



   Eine durch Herstellung eines innigen Kontaktes zwischen   3&alpha;-Acetoxy-16-pregnen-11,   20-dion und Cadmiumdi-n-propyl in Äthyläther nach der unten angegebenen Vorschrift hergestellte Lösung des Metallenolates wird bei Raumtemperatur mit 20   cm*   Essigsäureanhydrid versetzt und das Reaktionsgemisch 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann setzt man Salzsäure zu und gewinnt das Reaktionsprodukt gemäss Beispiel 3. Man erhält   16a-n-Propyl-3,     20-diacetOxy-17 (20) -pregnen-11-on.   



   Der Ausgangsstoff wird folgendermassen hergestellt : n-Propylmagnesiumbromid wird aus 12,3 g n-Propylbromid und 2,4 g Magnesium in 40   cm* Äther   hergestellt. Das Grignard'sche Reagenz wird zu einer Suspension von 10,12 g Cadmiumchlorid und 0, 5 g Cuprochlorid in 50   cms   Äther zugesetzt und das Gemisch 1 1/2 h unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann setzt man eine Lösung von   65 g 3&alpha;-Acetoxy-16-pregnen-11,20-dion in 200 cm3   Äther zu und rührt das Gemisch 48 h bei   32 C.   



   Die erfindungsgemäss hergestellten   16a-nied.   Alkylverbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen, wie   16cx-Methyl-9a-fluorprednisolon,     16a-Methylprednison,   16a-Methylprednisolon u. dgl. Diese Verbindungen haben cortisonähnliche Aktivität und stellen entzündungshemmende Mittel dar, die sich besonders zur Behandlung von Arthritis und damit verwandten Krankheiten 
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 ebenfalls ein wertvolles Zwischenprodukt für die Synthese von 16a-Methylprednisolon u. a. damit verwandten Verbindungen dar. So kann man diese Verbindung nach Beispiel 1 und 2 in   16a-Methyl-3Cl,     17a-di-     hydroxy-9 (11) -pregnen-20-on   überführen.

   Bei der Umsetzung dieser Verbindung mit unterbromiger Säure erhält man   16&alpha;-Methyl-3&alpha;-acetoxy-9&alpha;-brom-11,17&alpha;-dihydroxypregnen-20-on,   welches bei der Umsetzung mit Kaliumacetat in Äthanol in die entsprechende 9, 11-Oxydoverbindung übergeht. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Fluorwasserstoff liefert   16a-Methyl-3a-acetoxy-9a-fluor-llss,     l'7a-dihydroxypreg-   nan-20-on. Die letztere Verbindung wird dann durch Einführung eines Hydroxysubstituenten in die Stellung Nr. 21 auf mikrobiologischem Wege in   16&alpha;-Methyl-3&alpha;,11ss,17&alpha;,21-tetrahydroxy-9&alpha;-fluor-pregnan-   - 20-on übergeführt.

   Diese Verbindung wird einer weiteren mikrobiologischen Behandlung mit einer wachsenden Kultur von Nocardia blackwellii unterworfen, wobei die 3ständige Hydroxygruppe zu einer 3stät - 

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 digen Ketogruppe reduziert wird und in den Ring A zwischen den Stellungen Nr. 1 und 2 und Nr. 4 und 5 Doppelbindungen eingeführt werden. Auf diese Weise entsteht   16a-Methyl-9a-fluorprednisolon.   



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von Enolacylaten von   16a-Alkyl-20-ketosteroiden,   dadurch gekennzeichnet, dass man ein durch Umsetzung einer metallorganischen Alkylverbindung, wie einem niedrigmolekularen Alkylmagnesiumhalogenid oder einem niedrigmolekularen Cadmium- bzw. Zinkdialkyl mit einem   A-20-Ketosterold gewonnenes Metallenolat   eines   16a-Alkyl-20-ketosteroides   mit einem Acylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Derivat einer niedrigmolekularen aliphatischen Carbonsäure, wie Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, umsetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Metallenolat von 3a-Acet- oxy-16-pregnen-ll, 20-dion oder von 3a-Acetoxy-9 (1l), 16-pregnadien-20-on als Ausgangsstoff verwendet.