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Verfahren zur Herstellung von Enolacylaten von 16a-Alkyl-20-ketosteroiden
der Pregnan- und Allopregnanreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Enolacylaten von 16a-Alkyl-20-ketosteroiden der Pregnan- und Allopregnanreihe.
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Es wurde kürzlich gefunden, daß 16a-Alkyl-20-ketosteroide, wie 16a-Methyl-9a-fluorprednisolon,
16a-Methylprednisolon und 16a-Methylprednison, stärkere entzündungshemmende Aktivitäten
besitzen als andere Steroide, wie Cortison, Hydrocortison, Prednison und Prednisolon,
und daß sie außerdem keine Salzretention im Körper verursachen.
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Eine bei der Herstellung solcher 16a-Alkyl-20-ketosteroide auftretende
Schwierigkeit bestand in der Einführung der 17a-ständigen Hydroxygruppe in Steroidverbindungen,
welche einen 16a-ständigen Alkylsubstituenten enthalten. Die Gegenwart des Substituenten
in der 16-Stellung hindert und erschwert die Einführung der 17a-ständigen Hydroxygruppe
auf dem Wege über die Enolacylate. So ist es z. B. bei der Acylierung von 16a-Methyl-3a-hydroxypregnan-1
1,20-dion erforderlich, die Acylierung durch Umsetzung mit Acylierungsmitteln in
Gegenwart stark saurer Katalysatoren durchzuführen, um das gewünschte Enolacetat
zu erhalten. Unter diesen Bedingungen ist jedoch die Ausbeute an Enolacylat niedrig
und beträgt nur etwa 30%; außerdem entstehen unerwünschte Nebenprodukte, die sich
schwer von dem Enolacylat trennen lassen. Man hat nach anderen Verfahren zur Herstellung
dieser Enolacylate gesucht, bei denen diese Schwierigkeiten vermieden werden.
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Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
von Enolacylaten von 16a-Alkyl-20-ketosteroiden der Pregnan- und Allopregnanreihe
durch direkte Acylierung von Metallenolaten entsprechender 16a-Alkyl-20-ketosteroide.
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Es wurde gefunden, daß die Enolacylate von 16a-Alkyl-20-ketosteroiden
der Pregnan- bzw. Allopregnanreihe sich leicht und bequem durch Acylieren von Metallenolaten
darstellen lassen, die durch Umsetzung einer metallorganischen Alkylverbindung mit
einem entsprechenden A'6-20-Ketosteroid erhalten worden sind. Diese Reaktionsfolge
läßt sich durch das folgende Formelschema darstellen:
worin R eine Alkylgruppe bedeutet.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Acylierung durch Herbeiflührung
eines innigen Kontaktes des durch Umsetzung einer metallorganischen Alkylverbindung
mit einem A'6-20-Ketosteroid hergestellten Metallenolates mit dem Acylierungsmittel
durchgeführt. Die als Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens dienenden
Metallenolate werden durch Umsetzung von A16-20-Ketosteroiden mit geeigneten metallorganischen
Alkylierungsnütteln, wie Alkylmagnesiumhalogenid, Cadmiumdialkyl oder Zinkdialkyl,
hergestellt. Die durch diese Umsetzung
erhaltenen Metallenolate
können unmittelbar mit dem Acylierungsmittel umgesetzt werden, ohne daß die Verbindung
aus dem Medium, in welchem sie entstanden ist, isoliert zu werden braucht. Zu diesem
Zweck kann man verschiedene Acylierungsmittel verwenden; es hat sich jedoch als
am zweckmäßigsten erwiesen, mit einem von einer niederen aliphatischen Carbonsäure
abgeleiteten Acylierungsmittel zu arbeiten. Geeignete Acylierungsmittel sind z.
B. Acylhalogenide, wie Acetylchlorid, Propionsäurechlorid oder Buttersäurechlorid,
sowie Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid.
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Im allgemeinen wird jedoch ein von Essigsäure abgeleitetes Acylierungsmittel
bevorzugt, da diese Mittel billig und leicht erhältlich sind.
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Die Acylierung läßt sich leicht durch Herstellen eines innigen Kontaktes
des das Metallenolat enthaltenden Reaktionsgemisches rpit dem Acylierungsmittel
bewirken und wird so lange durchgeführt, bis die Bildung des gewünschten Enolacylates
vollständig erfolgt ist. Die Acylierung kann bei Raumtemperatur oder etwas höheren
Temperaturen stattfinden und ist in etwa 1 bis 2 Stunden beendet.
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Die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten
Metallenolate von 16a-Alkyl-20-ketopregnanen bzw. -allopregnanen können in den Ringen
A, B und C noch andere ungesättigte Bindungen, und/oder andere Substituenten,
wie Hydroxy-, Acyloxy-, Halogen- oder Alkylgruppen, besitzen. Geeignete Ausgangsstoffe,
die sich zu den erfindungsgemäß verwendeten 16a-alkylsubstituierten Metallenolaten
alkylieren lassen, sind z. B. 3-Acyloxy-16-pregnen-11,20-dion, 3-Acyloxy-16-allopregnen-11,20-dion,
3-Acyloxy-9(II),16-pregnadien-20-on, 3-Acyloxy-9(II),16-allopregnadien-20-on, 3-Acyloxy-16-pregnen-20-on,
3-Acyloxy-16-allopregnen-20-on, 3-Acyloxy-llß-hydroxy-16-pregnen-20-on, 3-Acyloxy-Ilfl-hydroxy-16-allopregnen-20-on,
2-Alkyl-3-acyloxy-16-allopregnen-20-on, 3-Acyloxy-6-alkyl-16-pregnen-11,20-dion,
16-Pregnen-3,11,20-trion, 16-Allopregnen-3,11,20-trion, 3,21-Diacyloxy-16-pregnen-11,20-dion,
3,21-Diacyloxy-16-allopregnen-'11,20-dion, 3,21-Diacyloxy-9(II), 16-pregnadien-20-on,
3,21-Diacyloxy9(II),16-allopregnadien-20-on, 3-Acyloxy:-5,16-pregnadien-20-on, 3-Acyloxy-5,6-dihalogen-16-pregnen-20-on.
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Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens. Beispiel 1
Herstellung von 16a-Methyl-3a,20-diacetoxy-17(20-pregnen-II-ondurchAcetylierendesReaktionsproduktes
von 3a-Ar-etoxy-16-pregnen-11,20-dion und Methylmagnesiumjodid Die nach der unten
angegebenen Vorschrift aus 3a-Acetoxy-16-pregnen-11,20-dion und MethylmagnesiumjodW
in Äthyläther hergestellte Metallenolatlösung wurde mit 31,4g Acetylchlorid
versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 25 bis
30'C gerührt und hierauf auf O'C gekühlt. Um die Reaktion zum Stillstand
zu bringen, wurde langsam Wasser zugesetzt, so daß die Temperatur im Bereich von
etwa 0 bis 5'C blieb. Dann wurde die Ätherschicht abgetrennt, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden
16,5 g
Produkt in Form eines Öles erhalten. Dieses Produkt wurde an mit Säure
gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei ein Gemisch von Petroläther und
Äthyläther zum Entwickeln und Eluieren der Kolonne diente. Bei einer Konzentration
von 50 Teilen Petroläther auf 50 Teile Äthyläther wurden
3 g Enolacetat gewonnen, welches dem gewünschten 16a-Methyl-3(x,20-diacetoxy-I7(20)-pregnen-1
1 -on entsprach. Durch Titrieren mit Perbenzo8säure wurde eine Doppelbindung
ermittelt. Weitere Mengen an Enolacetat waren in anderen chromatographischen Fraktionen
enthalten.
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Die Struktur dieses Enolacetats wurde durch die hier nicht beanspruchte
Umwandlung des Produktes in 16(i-Methyl-3(i,17,-i-dlhydroxypregnan-11,20-dion auf
folgende, bereits bekannte Weise bestätigt: 2 g des Enolacetats wurden in
16 ccm 0,45molarer Perbenzoesäurelösung in Benzol gelöst und 18 Stunden
stehengelassen. Am nächsten Tage wurde die Lösung aufgearbeitet, indem sie zwecks
Entfernung der überschüssigen Säure mit wäßriger 0,25 n-Kalliauge und schließlich
zur Entfernung der Base mit Wasser gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Um das Epoxyd zu hydrolysieren, wurde es in 50 ccm Methanol und
30 ccm wäßriger 0,75 n-Natronlauge gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur
1 Stunde gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid,extrahiert.
Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Nlagnesiumsulfat getrocknet,
fil-
triert und zu einem Öl einge#jngt. Dieses Öl wurde in einer
Mindestmenge an Ather gelöst, beimpft und bei Raumtemperatur stehengelassen. Es
schieden sich Kristalle von 16(i-Methyl-3u,17(-t-dihydroxypregnan-1 1,20-dion ab,
F. = 178 bis 186'C. Der Mischschmelzpunkt mit authentischem, bei
189 bis 192'C schmelzendem Material betrug 178 bis 188#C. Das
Ultrarotspektrum war identisch mit demjenigen des bekannten Produktes.
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Die als Ausgangsstoff dienende Lösung des Metallenolates wurde folgendermaßen
hergestellt: In einen mit Rührer, Rückflußkühler und Zusatztrichter ausgestatteten
1-1-Kolben wurden 9,7 g
Magnesiumspäne und 120ccm Äther eingegeben. Dann wurden
langsam 60g Methyljodid zugesetzt. Die Umsetzung ging ohne weiteres vonstatten.
Nachdem das ganze Methyljodid zugesetzt worden war, wurde das Gemisch 40 Minuten
oder so lange, bis alles Magnesium in Lösung gegangen war, am Rückflußkühler gekocht.
Dann wurde die Lösung mit 0, 18 g Cuprochlorid versetzt und das Gemisch
10 Minuten gerührt. Zu der Grignardschen Lösung wurde im Verlaufe von
30 Minuten unter Rühren eine Lösung von 18,6..g 3-Acetoxy-16-pregnen-11,20-dion
in 600 cem Ather langsam zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden auf
Rückflußtemperatur erhitzt und dann, wie oben beschrieben, mit Acetylchlorid behandelt.
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Beispiel 2 Herstellung von 16a-Methyl-3a,20-diacetoxy-17(20)-pregnen-II-on
durch Acetylieren des durch Umsetzung von 3a-Acetoxy-16-pregnen-11,20-dion mit Cadmiumdimethyl
erhaltenen Metallenolates Die durch Umsetzung von 3a-Acetoxy-16-pregnen-11,20-dion
mit Cadmiumdirnethyl nach der unten
gegebenen Vorschrift erhaltene
Ätherlösung des Metallenolates wurde mit 75,Occm Essigsäureanhydrid tropfenweise
bei Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde am Rückflußkühler
erhitzt und dann auf IO'C gekühlt. Es wurde eine Lösung von 32,Occm konzentrierter
Salzsäure in 140ccm Wasser bei 10 bis 20'C zugesetzt und das Gemisch
10 Minuten gerührt. Dann wurde das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert
und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, bis es neutral
war. Die Ätherschicht wurde über wasserfrelem Natriumsulfat getrocknet und
im
Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 16a-Methyl-3a,20-diacetoxy-I7(20)-pregnen-II-on
in Form eines Harzes anfiel; [aID (10/0 CHC#) 56,40C.
Die Ausbeute
betrug 89%.
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Die Struktur des so erhaltenen Enolacetates wurde wie im Beispiel
1 durch die hier nicht beanspruchte Umwandlung des Produktes in 16a-Methyl-3a,
1 7a-dihydroxypregnan-1 1,20-dion bestätigt.
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Die Lösung des als Ausgangsstoff dienenden Metallenolates wurde folgendermaßen
hergestellt: Eine Aufschlämmung von 40.4 g wasserfreiem Cadmiumchlorid und
2,5 g Cuprochlorid in 200 ccm wasserfreiem Äthyläther wurde bei 25'C unter
Stickstoff mit 132 ccm einer 3,Omolaren Lösung vom Methylmagnesiumbromid
in Äthyläther versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt
und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Zu dieser Zeit zeigte der Gilman-Test die Abwesenheit
von Grignardschem Reagens an. Eine Aufschlämmung von 18,6 g 3a-Acetoxy-
1 6-pregnen-11,20-dion in 250 ccm wasserfreiem Äthyläther wurde zu
der Aufschlämmung von Cadmiumdimethyl zugesetzt und das Gemisch 5 Stunden
auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beispiel 3
Herstellung 17(20-pregnen-II-on
von 16a-Methyl-3a,20-diacetoxy- durch Acetylieren des Reaktionsproduktes von 3a-Acetoxy-16-pregnen-11,20-dion
mit Zinkdimethyl Die nach der unten angegebenen Vorschrift aus 3a-Acetoxy- 16-pregnen-
1 1,20-dion und Zinkdimethyl in Äthyläther erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur
mit etwa 20ccm Essigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2Stunden auf
Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer
Lösung von 8ccm Salzsäure in 35ccm Wasser versetzt und 15 Minuten gerührt.
Dann wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und mit gesättigter wäßriger
Natriumbicarbonatlösung extrahiert, bis es neutral ist. Die Ätherschicht wird über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft,
wobei man 16a-Methyl-3a,20-diacetoxy-17(20)-pregnen-II-on erhält. Die Ausbeute beträgt
etwa 70()/o.
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Die als Ausgangsstoff dienende Metallenolaitlösung wird folgendermaßen
hergestellt: 7 g geschmolzenes und gepulvertes ZnC12 und 0,5 g Cuprochlorid
werden mit 50 ccm trockenem Äther gemischt, worauf 34 ccm einer 3molaren
Lösung von Methylmagnesiumbromid in Äther zugesetzt werden und das Gemisch
1 Stunde unter Rühren im Stickstoffstrom am Rückflußkühler gekocht wird (Gilman-Test
schwach positiv). Die rötlichbraune Suspension wird im Verlaufe von 3 Minuten
mit einer Lösung von 4,65 g 3a-Acetoxy-16-pregnen-11,20-dion in 200ccm trockenem
Äther bei 30 bis 34'C versetzt. Das Gemisch wird 66 Stunden bei
26 bis 27'C gerührt.
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Beispiel 4 Herstellung von 16a-Methyl-9(II),17(20)-pregnadien-3a,20-diol-diacetat
durch Acetylieren des Reaktionsproduktes von 3a-Acetoxy-9(II),16-pregnadien-20-on
mit Cadmiumdirnethyl Die aus 3a-Acetoxy-9(II),16-pregnadien und Cadmiumdimethyl
in Äthyläther nach der weiter unten angegebenen Vorschrift erhaltene Lösung des
Metallenolates wird mit 5 ccm Essigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann gekühlt und mit einer Lösung
von 2 ccm Salzsäure in 8 ccm Wasser versetzt. Das Gemisch wird
15 Minuten gerührt, dann durch Diatomeenerde filtriert und mit gesättigter
wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, bis es neutral ist. Nach dem Trocknen
über Natriumsulfat wird die Ätherschicht unter vernlindertem Druck eingedampft.
Man erhält 16a-Methyl-9(II),17(20)-pregnadien-3a,20-diol-diacetat. Die Ausbeute
beträgt 90%.
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Die Lösung des als Ausgangsstoff dienenden Metallenolates wird folgendermaßen
hergestellt: Eine Suspension von 2,17 g Cadmiumchlorid und 0,11
g Cuprochlorid in 11 ccm Äther wird mit 7,3 ccm einer 3molaren
Lösung von Methylmagnesiumjodid in Äther versetzt. Das Gemisch wird 11/2 Stunden
unter Stickstoff am Rückflußkühler gekocht und dann mit einer Lösung von
1 g 3a-Acetoxy-9(I 1),
16-pregnadien-20-on in 43 ccm Äther versetzt.
Dieses Gemisch wird 16 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt.
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Das hierbei verwendete 3a-Acetoxy-9(II),16-pregnadien-20-on läßt sich
aus dem bekannten 3a-Acetoxy-liß-hydroxypregnan-20-on folgendermaßen herstellen:
Die Ausgangsverbindung wird bei 0 bis 5'C mit Brom in Chloroform zu der entsprechenden
17,2 1 -Dibromverbindung umgesetzt. Beim Behandeln der die 17,2 1
-Dibromverbindung enthaltenden Chloroformlösung mit gasförmigem Bromwasserstoff
bei etwa 40 bis 45'C erhält man 3a-Acetoxy-17,21-dibrom-9(I1)-pregnen-20-on. Die
Umsetzung dieses Produktes in Aceton Mit Natriumjodid liefert 3a-Acetoxy-17-brom-21-jod-9(I1)-pregnen-20-on,
welches beim Behandeln mit Natriumbisulfit in 3a-Acetoxy-17-brom-9(I1)-pregnen-20-on
übergeht. Erhitzt man diese Verbindung etwa 6Stunden mit Pyridin auf Rückflußtemperatur,
so erhält man 3a-Acetoxy-9(II),16-pregnadien-20-on. Beispiel 5
Herstellung
von 16a-n-Propyl-3,20-diacetoxy-I7(20)-pregnen-II-on durch Acetylieren des Reaktionsproduktes
von 3a-Acetoxy-16-pregnen-1 1,20-dion und Cadmiumdi-n-propyl Eine aus 3a-Acetoxy-16-pregnen-11,20-dion
und Cadmiumdi-n-propyl in Äthyläther nach der unten angegebenen Vorschrift hergestellte
Lösung des Metallenolates wird bei Raumtemperatur mit 20 ccm Essigsäureanhydrid
versetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Dann
setzt man Salzsäure zu, arbeitet gemäß Beispiel 3 auf und erhält 16a-n-Propyl-3,20-diacetoxy-17(20)-pregnen-II-on.
Die Ausbeute beträgt 90%.
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Der Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt: n-Propylmagnesiumbromid
wird aus 12,3 g i#-Propylbromid und 2,4 g Magnesium in 40 ccm Ather
hergestellt. Das Grignardsche Reagens wird zu einer Suspension von 10,12
g Cadmiumchlorid und 0,5 g
Cuprochlorid in 50 ccm Äther
zugesetzt und das Gemisch 11/2 Stunden unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Dann setzt man eine Lösung von 4,65 g 3a-Acetoxy-1 6-pregnen-1 1,20-dion
in 200 ccm Äther zu und rührt das Gemisch 48 Stunden bei 320C Für die beschriebene
Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung Schutz nicht begehrt.
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Die erfindungsgemäß hergestellten 16a-nied.Alkylverbindungen sind
wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen, wie 16a-Methyl-9a-fluorprednisolon,
16a-Methylprednison und 16(x-Methylprednisolon. Diese Verbindungen haben cortisonähnliche
Aktivität und stellen entzündungshemmende Mittel dar, die sich besonders zur Behandlung
von Arthritis und damit verwandten Krankheiten eignen. Das gemäß den Beispielen
1 und 2 erhaltene Enolacetat kann auf bekannte Weise über 16a-Methyl-3a,17a-dihydroxypregnan-11,20-dion
in 16ci-Methyl-9(i-fluorprednisolon, 16(£-Methylprednison und 16(,i-Methylprednisolon
übergeführt werden.