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Verfahren zur Herstellung von 17P-Formylsteroiden der Östran-und Androstanreihe
bzw. von 20-Formylsteroiden der Pregnanreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von 17ß-Formylsteroiden der Östran- und Androstanreihe sowie von
20-Formylsteroiden der Pregnanreihe.
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Es ist bekannt, daß Formylsteroide wertvolle Zwischenprodukte für
die Synthese von Steroiden sind. Die in 17-Stellung von Verbindungen der Androstanreihe
eingeführte Formylgruppe gestattet die Umwandlung derselben durch eine Grignard-Reaktion
in die entsprechenden 20-Hydroxypregnane. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
ebenfalls zugänglichen 20-Formylpregnane gestatten die Durchführung bisher ungewöhnlicher
Substitutionen, wobei insbesondere die physiologischen Eigenschaften der Ausgangspregnane
verändert werden. Aus 3lX-ACetoxy-ll-keto-20-formylpregnan kann man z. B. auch Prednisonacetat
herstellen.
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Bis jetzt gelangte man zu 20-Formylsteroiden durch Abbau der lateralen
Kette von Cholestan- oder Cholanderivaten bzw. zu 17ß-Formylsteroiden durch Abbau
der lateralen Kette von Pregnanderivaten oder durch Aufbau des Ringes D durch Totalsynthese.
So haben Reichstein und Steiger (Helv. Chim. Acta, 21, S. 161 [1938]) die Herstellung
von 17ß-Formylderivaten des Androstans durch Perjodoxydation der lateralen glykolischen
Kette, ausgehend von Desoxycorticosteronacetat oder Corticosteronacetat, nach Reduktion
der 20-ständigen Ketofunktion beschrieben.
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Ebenso hat Miescher (Helv., 23, S.400 [1940], und 23, S. 1367 [1940])
denselben Abbau an 20,21-Dihydroxy-3-keto--1 4-pregnen und an 3,20,21-Trihydroxy-ds-pregnen
durchgeführt.
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Diese Art von Abbau ist einfach, jedoch nicht vorteilhaft, weil man
durch den Abbau eine Struktur beseitigt, die man vorher mit großer Mühe aufgebaut
hat.
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Ebenso zeigt die Synthese von 21-nor-Progesteron nach dem von der
CIBA beschriebenen Verfahren der französischen Patentschrift 843 084 nach dem Schema
die bekannten Nachteile der Verfahren via Glykolester, nämlich: scharfe Reaktionsbedingungen,
da die Pyrolyse etwa bei 200°C bewirkt wird; sowie das Auftreten gewisser unerwünschter
Nebenreaktionen, die auf die anomale Öffnung oder auf die unkontrollierte Umlagerung
des epoxydierten Ringes zurückzuführen sind.
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Die Cortisonsynthese, ausgehend von Ergosterin, wie sie von Chemerda
und Mitarbeitern (Am. Soc., 73, S.4052 [1951)], Rosenkranz und Mitarbeitern (Am.
Soc., 73, S. 4055 [1951], und 74, S. 5615 [1952]) und Bladon und Mitarbeitern (J.
Chem. Soc., S.4890 [1952]) beschrieben wurde, verläuft über eine 20-Formylverbindung
als Zwischenprodukt, die durch Ozonolyse einer Verbindung vom Ergosterintyp erhalten
worden ist. Dieses Verfahren setzt jedoch Steroide mit einer Doppelbindung in 22-Stellung
voraus und ist daher ebenfalls außergewöhnlich und kostspielig.
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Die Synthese von Progesteron über die Zwischenverbindung 3ß-Acetoxy-45-bis-nor-cholenylaldehyd
wurde durch Ozonolyse von 5,6-Dibromstigmasterin (Heyl und Herr, J. Am. Chem. Soc.,
70, S.2953
[1948]) oder von Dihydroisoergostenon (Shepherd und Mitarbeiter,
J. Am. Chem. Soc., 77, S. 1212 [1955]; Johnson, J. Chem. Soc., S. 1302 [1954]; Dalglish
und Mitarbeiter, J. Chem. Soc., S. 2627 [1954]) bewirkt.
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Diese Verfahren beruhen auf der schonenden Spaltung einer Verbindung
der Struktur
Dieses Verfahren, das theoretisch sehr interessant ist, ist nur im Laboratoriumsmaßstab
anwendbar. Es kann jedoch kaum in den industriellen Maßstab übertragen werden. Die
Ausbeuten der Ozonolyse sind nur in Gegenwart eines großen Überschusses von Ozon
(100 °/o) einigermaßen zufriedenstellend. In diesem Fall ist die Bildung des Aldehyds
jedoch von der Bildung der entsprechenden Säure durch Oxydation des Aldehyds begleitet.
Dies bedingt schwierige Trennungen für eine wesentliche Menge des Produktes.
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Wenn man die Ausbeute erhöhen will, ist es notwendig, den bis-nor-Cholenaldehyd
sofort in Form des Semicarbazons zu isolieren, dessen spätere Hydrolyse jedoch schwierig
ist.
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Außerdem wurde kürzlich ein Verfahren zur Einführung einer Carbonylfunktion
mit Hilfe von Triphenylphosphoniummethoxymethylid
durch Levine (J. Am. Chem. Soc., 80, S. 6150 [1958]) beschrieben, das die Überführung
der 3-Ketoverbindungen in 3-Formylverbindungen nach dem Schema
zeigt. Auch dieses Verfahren weist zwei Nachteile auf die Methoxymethylenzwischenverbindung
ist instabil, und das Arbeiten mit Phenyllithium ist sehr gefährlich. Gegenüber
diesen bekannten Verfahren wurde irgendeine Reaktion mit einer Oxogruppe in 17-
oder 20-Stellung zur Herstellung von Formylsteroiden bis jetzt überhaupt noch nicht
in Betracht gezogen.
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Es war auch nicht zu erwarten, daß diese Reaktion mit Erfolg durchführbar
wäre, weil beispielsweise in der Cycloalkanreihe die Dehydratation des Glykoläthers
nicht auf normalem Wege vor sich geht. Es bildet sich dort eine Mischung des Cycloalkanaldehyds
und des aliphatischen Aldehyds. So hat beispielsweise Normant (Bull. Soc. Chim.
France, S. 462 [1959]) gezeigt, daß die Dehydratation eines a-Cyclopropanglykoläthers
auf zwei verschiedene Weisen vor sich geht:
Aus diesem Grund mußte man erwarten, daß die Umsetzung mit Magnesiumderivaten von
Alkoxychlormethyläthern Nebenreaktionen nach folgendem Schema ergibt:
Es wurde nun gefunden, daß man Steroide, welche in 17- bzw. 20-Stellung eine Formylgruppe
aufweisen, aus den entsprechenden Ketosteroiden herstellen kann. Durch das Verfahren
der vorliegenden Erfindung wird so ein einfacher und leichter Weg zur Herstellung
dieser für die Synthese von Steroiden wichtigen Verbindungen aufgezeigt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter
Weise ein 17-Ketosteroid der Östran- bzw. Androstanreihe oder ein 20-Ketopregnan
mit einem Alkoxymethylmagnesiumhalogenid in einem cyclischen Äther in Gegenwart
eines Halogenids eines Metalls der II. Nebengruppe des Periodischen Systems, insbesondere
Quecksilber(II)-chlorid,umsetzt und den erhaltenen tertiären Steroidalkohol mit
einem sauren, wasserabspaltenden Mittel behandelt.
Die beiden Stufen
des Verfahrens sind in den folgenden vereinfachten Schemata dargestellt, worin R
einen niederen Alkylrest bedeutet:
Als Alkoxymethylmagnesiumhalogenid verwendet man vorteilhaft entweder Methoxymethylmagnesiumbromid
bzw. -chlorid oder Äthoxymethylrnagnesiumbromid bzw. -chlorid.
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Als cyclischer Äther wird für die Umsetzung mit der magnesiumorganischen
Verbindung Tetrahydrofuran bevorzugt, aber auch 2-Methyltetrahydrofuran oder Tetrahydropyran
sind geeignet. Diese Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart von Quecksilber(II)-chlorid
ausgeführt; dieses Salz kann aber auch durch ein Zink- oder Cadmiumhalogenid ersetzt
werden.
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Zur Ausführung der zweiten Stufe des vorliegenden Verfahrens verwendet
man vorteilhaft als saure, wasserabspaltende Mittel Oxalsäure oder Phosphoroxychlorid.
Aber auch andere Reagenzien der gleichen Art können Anwendung finden.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
In dem Schema sind die Formeln der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen
dargestellt.
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Die Schmelzpunkte sind die auf dem Block von M a q u e n n e bestimmten
augenblicklichen Schmelzpunkte. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 Herstellung von 17ß-Formyl-3-methoxydl,a,s(io)-östratrien(IV)
über den 3-Methyläther von 17a-Methoxymethyl-östradiol(II) a) Man gibt 5 g Östronmethyläther
in 50 ccm Tetrahydrofuran, das 5 g Magnesiumspäne und 0,2 g Quecksilber(II)-chlorid
enthält, erhitzt auf Rückflußtemperatur und versetzt dann mit 25 ccm Monochlordimethyläther
in 35 ccm Tetrahydrofuran. Das Erhitzen unter Rückfluß wird 1 Stunde fortgesetzt.
Anschließend engt man ein, gießt auf Eis und säuert durch Zugabe von konzentrierter
Salzsäure an. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit
Wasser, trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird an Aluminiumoxyd
chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die beiden ersten Eluate ergeben
5,16 g Verbindung, die man von neuem an Aluminiumoxyd chromatographiert und
mit Benzol eluiert, wobei 2,56 g 3-Methyläther von 17a-Methoxymethylöstradiol(II)
erhalten werden. Zur Analyse kristallisiert man aus Äther um und erhält eine Verbindung
vom F. 102°C und [a] ö = -f-44° (c = 0,5 °/o in Chloroform). Die Verbindung ist
löslich in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform und unlöslich in Wasser.
| Analyse für C213003 = 330,45. |
| Berechnet ... C 76,32, H 9,15, O 14,53 °/a; |
| gefunden ... C 76,3, H 9,1, O 14,9 °/o. |
Das IR-Spektrum bestätigt die angegebene Struktur. Durch Ersatz von Chlordimethyläther
durch Bromdimethyläther erhält man aus 4 g Verbindung
12,07 g Verbindung
II, die mit dem oben beschriebenen Produkt identisch ist.
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Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
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b) Man erhitzt 560 mg der Verbindung 1I bei 110 bis 120°C mit 430
mg Oxalsäure, die 2 Moleküle Wasser enthält. Nach 1stündigem Erhitzen kühlt man
ab, extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte mit Bicarbonatlösung, dann mit Wasser,
trocknet und vertreibt das Lösungsmittel. Der Rückstand von 450 mg besteht aus dem
Aldehyd IV, der schwer kristallisierbar ist. Das Semicarbazon der Verbindung IV
schmilzt unter Zersetzung bei 260°C. Die Verbindung ist in Alkohol und Chloroform
sehr wenig löslich und in Wasser und Äther unlöslich.
| Analyse für C21H"02N3 = 355,47. |
| Berechnet ... N 11,82 °/o; |
| gefunden ... N 11,4 bis 11,6"/,. |
Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
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Beispiel 2 Herstellung der Verbindung IV über den 3-Methyläther von
17a-Äthoxymethyl-östradiol(III) Man löst durch Erhitzen unter Rückfluß 5,14 g Östronmethyläther
in
130 ccm Tetrahydrofuran auf, welches 5,14 g Magnesium enthält. Man gibt
anschließend 100 mg Quecksilber(II)-chlorid und dann 25 ccm Chlormethyläthyläther
in 30 ccm Tetrahydrofuran hinzu. Die Umsetzung geht genügend lebhaft vor sich. Man
läßt das Lösungsmittel frei abdestillieren, welches den Überschuß an Reagens mit
sich führt, und gibt es anschließend tropfenweise von neuem in die Reaktionsmischung.
Nach 45 Minuten beginnt sich ein kristalliner Niederschlag zu bilden; die Destillation
wird unter den gleichen Bedingungen noch eine weitere Stunde fortgesetzt. Man gießt
anschließend auf Eis, säuert durch Zugabe von Salzsäure auf p$ 1 an und extrahiert
mehrmals mit Methylenchlorid. Nach dem Waschen der Extrakte mit Wasser vertreibt
man das
Lösungsmittel durch Destillation und erhält einen Rückstand
von 8,5 g, den man der üblichen Behandlung mit Girard-T-Reagens unterwirft. Die
erhaltene, nicht ketonische Fraktion von 8 g wird in benzolischer Lösung an Aluminiumoxyd
chromatographiert und mit Petroläther eluiert, wobei ein verfestigtes Harz erhalten
wird, das aus der Verbindung III besteht, die bei etwa 45° schmilzt. Die Verbindung
ist leicht löslich in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform und unlöslich
in Wasser.
| Analyse für C,H3203 = 344,48. |
| Berechnet ... C 76,70, H 9,36 °/o; |
| gefunden ... C 76,5, H 9,3 °/o. |
Das IR-Spektrum bestätigt die angegebene Struktur. Die Verbindung III ist in der
Literatur bisher noch nicht beschrieben.
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Die Verbindung III liefert bei der im Beispiel 1, b) beschriebenen
Behandlung den Aldehyd IV. Beispiel 3 Herstellung von 17-Formyl-3ß-acetoxy-45-androsten(VII)
a) Eine Mischung von 5 g 3ß-Acetoxy-d5-androsten-17-on(V), 2 g Magnesiumspänen und
0,5 g Quecksilber(II)-chlorid in 50 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran, wird langsam
mit 5 g Bromdimethyläther in 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktionsmischung
wird 11/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann kühlt man ab, zersetzt die gebildete
Magnesiumverbindung mit 10°/oiger, wäßriger Schwefelsäure und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und destilliert
das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird aus Äthanol, dann aus Isopropyläther umkristallisiert.
Man erhält 0,56 g der Verbindung VI vom F. 182° und [a]ö = -82°
(c = 0,5 °/o
in Chloroform).
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Man chromatographiert die äthanolischen Mutterlaugen noch an Aluminiumoxyd
und erhält durch Eluieren mit einer Mischung aus Benzol und Äther (2: 1) _ weitere
1,15 g der gleichen Verbindung vom F. 182°. Die Gesamtausbeute beträgt 1,71 g, also
300/, der Theorie. Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung aus Isopropyläther
um und erhält eine Probe vom F. 188° und [a]" = -95° (c = 0,5°/o in Chloroform).
Die Verbindung ist löslich in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform und
unlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien.
| Analyse für C23H3604 = 376,52. |
| Berechnet ... C 73,36, H 9,64°/o: |
| gefunden ... C 73,5, H 9,6 °/a. |
b) Man unterwirft 300 mg der Verbindung VI einer analogen Behandlung wie der im
Beispiel 1, b) beschriebenen und erhält den entsprechenden Aldehyd, die Verbindung
VII. Das SemicarbazonderVerbindungVII schmilzt bei etwa 180°C. Beispiel 4 Herstellung
von 3a-Acetoxy-11-keto-20-formylpregnan(X) a) Man mischt 625 mg Magnesiumspäne und
50 mg Quecksilber(II)-chlorid mit 12 ccm wasserfreiemTetrahydrofuran und versetzt
dann sehr langsam unter Kühlen mit 2,5 ccm Bromdimethyläther in 12 ccm Tetrahydrofuran.
Die Mischung wird 1/2 Stunde gerührt, dann versetzt man mit 5 g 3oc-Acetoxypregnan-11,20-dion
in 30 ccm Tetrahydrofuran. Das Rühren wird noch 1/2 Stunde fortgesetzt. Man gießt
die Reaktionsmischung anschließend in eine Lösung von 10 ccm 2n-Schwefelsäure in
200 ccm Eiswasser und extrahiert mit Äther. Die organische Schicht wird mit einer
gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen
vertreibt man das Lösungsmittel durch Destillation, löst den Rückstand in 20 ccm
Pyridin auf, versetzt dann mit 10 ccm Essigsäureanhydrid und läßt 2 Stunden bei
Zimmertemperatur stehen. Man hydrolysiert das Anhydrid, extrahiert mit Äther, wäscht
die Extrakte nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung
und Wasser, trocknet und vertreibt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird
aus Petroläther kristallisiert. Man erhält 1,675 g = 30 °/0 3oc-Acetoxy-11-keto-20,;-methoxy-methyI-20-hydroxypregnan
(IX) vom F. 147° und [,%]ä = +61' (c = 0,5°/a in Chloroform). Aus den Mutterlaugen
kann man noch eine zweite Ausbeute an Produkt gewinnen. Die Verbindung IX bildet
farblose Kristalle, die in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol, Chloroform und Isopropyläther
löslich und in Wasser unlöslich sind. Die Verbindung ist in der Literatur bisher
noch nicht beschrieben.
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b) 1 g der Verbindung IX vom F. 147° wird in 20 ccm Phosphoroxychlorid
aufgelöst. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur und erhält eine gelbe Lösung,
die man auf Eis gießt. Die erhaltene Suspension wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen,
dann wird die feste Substanz in Methylenchlorid aufgelöst. Man wäscht mit Natriumbicarbonatlösung
und Wasser, trocknet und vertreibt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird
aus Äther kristallisiert, und man erhält 220 mg eines Isomeren in 20-Stellung der
Verbindung X vom F. 190° und [a]ö = -;-64° (c = 0,5°% in Chloroform).
| Analyse für C24H1104 = 388,5. |
| Berechnet ... C 74,19, H 9,34°/o; |
| gefunden ... C 73,9 H 9,6 °/a. |
Aus dem Filtrat isoliert man das andere Isomere der Verbindung X vom F. 160° und
[a] ö = -I-75° (c = 0,5 °/a in Chloroform).
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Die beiden Isomere sind in Alkohol, Aceton, Benzol, Chloroform und
in der Hitze in Äther löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien
unlöslich.