DE1149714B - Verfahren zur Herstellung von 17ª‰-Formylsteroiden der OEstran- und Androstanreihe bzw. von 20-Formyl-steroiden der Pregnanreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 17ª‰-Formylsteroiden der OEstran- und Androstanreihe bzw. von 20-Formyl-steroiden der Pregnanreihe

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DE1149714B DEL36533A DEL0036533A DE1149714B DE 1149714 B DE1149714 B DE 1149714B DE L36533 A DEL36533 A DE L36533A DE L0036533 A DEL0036533 A DE L0036533A DE 1149714 B DE1149714 B DE 1149714B
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Dr-Ing Georges Muller
Milutin Stefanovic
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J3/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J9/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Steroid Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von 17P-Formylsteroiden der Östran-und Androstanreihe bzw. von 20-Formylsteroiden der Pregnanreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17ß-Formylsteroiden der Östran- und Androstanreihe sowie von 20-Formylsteroiden der Pregnanreihe.
  • Es ist bekannt, daß Formylsteroide wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von Steroiden sind. Die in 17-Stellung von Verbindungen der Androstanreihe eingeführte Formylgruppe gestattet die Umwandlung derselben durch eine Grignard-Reaktion in die entsprechenden 20-Hydroxypregnane. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ebenfalls zugänglichen 20-Formylpregnane gestatten die Durchführung bisher ungewöhnlicher Substitutionen, wobei insbesondere die physiologischen Eigenschaften der Ausgangspregnane verändert werden. Aus 3lX-ACetoxy-ll-keto-20-formylpregnan kann man z. B. auch Prednisonacetat herstellen.
  • Bis jetzt gelangte man zu 20-Formylsteroiden durch Abbau der lateralen Kette von Cholestan- oder Cholanderivaten bzw. zu 17ß-Formylsteroiden durch Abbau der lateralen Kette von Pregnanderivaten oder durch Aufbau des Ringes D durch Totalsynthese. So haben Reichstein und Steiger (Helv. Chim. Acta, 21, S. 161 [1938]) die Herstellung von 17ß-Formylderivaten des Androstans durch Perjodoxydation der lateralen glykolischen Kette, ausgehend von Desoxycorticosteronacetat oder Corticosteronacetat, nach Reduktion der 20-ständigen Ketofunktion beschrieben.
  • Ebenso hat Miescher (Helv., 23, S.400 [1940], und 23, S. 1367 [1940]) denselben Abbau an 20,21-Dihydroxy-3-keto--1 4-pregnen und an 3,20,21-Trihydroxy-ds-pregnen durchgeführt.
  • Diese Art von Abbau ist einfach, jedoch nicht vorteilhaft, weil man durch den Abbau eine Struktur beseitigt, die man vorher mit großer Mühe aufgebaut hat.
  • Ebenso zeigt die Synthese von 21-nor-Progesteron nach dem von der CIBA beschriebenen Verfahren der französischen Patentschrift 843 084 nach dem Schema die bekannten Nachteile der Verfahren via Glykolester, nämlich: scharfe Reaktionsbedingungen, da die Pyrolyse etwa bei 200°C bewirkt wird; sowie das Auftreten gewisser unerwünschter Nebenreaktionen, die auf die anomale Öffnung oder auf die unkontrollierte Umlagerung des epoxydierten Ringes zurückzuführen sind.
  • Die Cortisonsynthese, ausgehend von Ergosterin, wie sie von Chemerda und Mitarbeitern (Am. Soc., 73, S.4052 [1951)], Rosenkranz und Mitarbeitern (Am. Soc., 73, S. 4055 [1951], und 74, S. 5615 [1952]) und Bladon und Mitarbeitern (J. Chem. Soc., S.4890 [1952]) beschrieben wurde, verläuft über eine 20-Formylverbindung als Zwischenprodukt, die durch Ozonolyse einer Verbindung vom Ergosterintyp erhalten worden ist. Dieses Verfahren setzt jedoch Steroide mit einer Doppelbindung in 22-Stellung voraus und ist daher ebenfalls außergewöhnlich und kostspielig.
  • Die Synthese von Progesteron über die Zwischenverbindung 3ß-Acetoxy-45-bis-nor-cholenylaldehyd wurde durch Ozonolyse von 5,6-Dibromstigmasterin (Heyl und Herr, J. Am. Chem. Soc., 70, S.2953 [1948]) oder von Dihydroisoergostenon (Shepherd und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc., 77, S. 1212 [1955]; Johnson, J. Chem. Soc., S. 1302 [1954]; Dalglish und Mitarbeiter, J. Chem. Soc., S. 2627 [1954]) bewirkt.
  • Diese Verfahren beruhen auf der schonenden Spaltung einer Verbindung der Struktur Dieses Verfahren, das theoretisch sehr interessant ist, ist nur im Laboratoriumsmaßstab anwendbar. Es kann jedoch kaum in den industriellen Maßstab übertragen werden. Die Ausbeuten der Ozonolyse sind nur in Gegenwart eines großen Überschusses von Ozon (100 °/o) einigermaßen zufriedenstellend. In diesem Fall ist die Bildung des Aldehyds jedoch von der Bildung der entsprechenden Säure durch Oxydation des Aldehyds begleitet. Dies bedingt schwierige Trennungen für eine wesentliche Menge des Produktes.
  • Wenn man die Ausbeute erhöhen will, ist es notwendig, den bis-nor-Cholenaldehyd sofort in Form des Semicarbazons zu isolieren, dessen spätere Hydrolyse jedoch schwierig ist.
  • Außerdem wurde kürzlich ein Verfahren zur Einführung einer Carbonylfunktion mit Hilfe von Triphenylphosphoniummethoxymethylid durch Levine (J. Am. Chem. Soc., 80, S. 6150 [1958]) beschrieben, das die Überführung der 3-Ketoverbindungen in 3-Formylverbindungen nach dem Schema zeigt. Auch dieses Verfahren weist zwei Nachteile auf die Methoxymethylenzwischenverbindung ist instabil, und das Arbeiten mit Phenyllithium ist sehr gefährlich. Gegenüber diesen bekannten Verfahren wurde irgendeine Reaktion mit einer Oxogruppe in 17- oder 20-Stellung zur Herstellung von Formylsteroiden bis jetzt überhaupt noch nicht in Betracht gezogen.
  • Es war auch nicht zu erwarten, daß diese Reaktion mit Erfolg durchführbar wäre, weil beispielsweise in der Cycloalkanreihe die Dehydratation des Glykoläthers nicht auf normalem Wege vor sich geht. Es bildet sich dort eine Mischung des Cycloalkanaldehyds und des aliphatischen Aldehyds. So hat beispielsweise Normant (Bull. Soc. Chim. France, S. 462 [1959]) gezeigt, daß die Dehydratation eines a-Cyclopropanglykoläthers auf zwei verschiedene Weisen vor sich geht: Aus diesem Grund mußte man erwarten, daß die Umsetzung mit Magnesiumderivaten von Alkoxychlormethyläthern Nebenreaktionen nach folgendem Schema ergibt: Es wurde nun gefunden, daß man Steroide, welche in 17- bzw. 20-Stellung eine Formylgruppe aufweisen, aus den entsprechenden Ketosteroiden herstellen kann. Durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird so ein einfacher und leichter Weg zur Herstellung dieser für die Synthese von Steroiden wichtigen Verbindungen aufgezeigt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein 17-Ketosteroid der Östran- bzw. Androstanreihe oder ein 20-Ketopregnan mit einem Alkoxymethylmagnesiumhalogenid in einem cyclischen Äther in Gegenwart eines Halogenids eines Metalls der II. Nebengruppe des Periodischen Systems, insbesondere Quecksilber(II)-chlorid,umsetzt und den erhaltenen tertiären Steroidalkohol mit einem sauren, wasserabspaltenden Mittel behandelt. Die beiden Stufen des Verfahrens sind in den folgenden vereinfachten Schemata dargestellt, worin R einen niederen Alkylrest bedeutet: Als Alkoxymethylmagnesiumhalogenid verwendet man vorteilhaft entweder Methoxymethylmagnesiumbromid bzw. -chlorid oder Äthoxymethylrnagnesiumbromid bzw. -chlorid.
  • Als cyclischer Äther wird für die Umsetzung mit der magnesiumorganischen Verbindung Tetrahydrofuran bevorzugt, aber auch 2-Methyltetrahydrofuran oder Tetrahydropyran sind geeignet. Diese Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart von Quecksilber(II)-chlorid ausgeführt; dieses Salz kann aber auch durch ein Zink- oder Cadmiumhalogenid ersetzt werden.
  • Zur Ausführung der zweiten Stufe des vorliegenden Verfahrens verwendet man vorteilhaft als saure, wasserabspaltende Mittel Oxalsäure oder Phosphoroxychlorid. Aber auch andere Reagenzien der gleichen Art können Anwendung finden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. In dem Schema sind die Formeln der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen dargestellt.
  • Die Schmelzpunkte sind die auf dem Block von M a q u e n n e bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
  • Beispiel 1 Herstellung von 17ß-Formyl-3-methoxydl,a,s(io)-östratrien(IV) über den 3-Methyläther von 17a-Methoxymethyl-östradiol(II) a) Man gibt 5 g Östronmethyläther in 50 ccm Tetrahydrofuran, das 5 g Magnesiumspäne und 0,2 g Quecksilber(II)-chlorid enthält, erhitzt auf Rückflußtemperatur und versetzt dann mit 25 ccm Monochlordimethyläther in 35 ccm Tetrahydrofuran. Das Erhitzen unter Rückfluß wird 1 Stunde fortgesetzt. Anschließend engt man ein, gießt auf Eis und säuert durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure an. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird an Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die beiden ersten Eluate ergeben 5,16 g Verbindung, die man von neuem an Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Benzol eluiert, wobei 2,56 g 3-Methyläther von 17a-Methoxymethylöstradiol(II) erhalten werden. Zur Analyse kristallisiert man aus Äther um und erhält eine Verbindung vom F. 102°C und [a] ö = -f-44° (c = 0,5 °/o in Chloroform). Die Verbindung ist löslich in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform und unlöslich in Wasser.
    Analyse für C213003 = 330,45.
    Berechnet ... C 76,32, H 9,15, O 14,53 °/a;
    gefunden ... C 76,3, H 9,1, O 14,9 °/o.
    Das IR-Spektrum bestätigt die angegebene Struktur. Durch Ersatz von Chlordimethyläther durch Bromdimethyläther erhält man aus 4 g Verbindung 12,07 g Verbindung II, die mit dem oben beschriebenen Produkt identisch ist.
  • Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
  • b) Man erhitzt 560 mg der Verbindung 1I bei 110 bis 120°C mit 430 mg Oxalsäure, die 2 Moleküle Wasser enthält. Nach 1stündigem Erhitzen kühlt man ab, extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte mit Bicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet und vertreibt das Lösungsmittel. Der Rückstand von 450 mg besteht aus dem Aldehyd IV, der schwer kristallisierbar ist. Das Semicarbazon der Verbindung IV schmilzt unter Zersetzung bei 260°C. Die Verbindung ist in Alkohol und Chloroform sehr wenig löslich und in Wasser und Äther unlöslich.
    Analyse für C21H"02N3 = 355,47.
    Berechnet ... N 11,82 °/o;
    gefunden ... N 11,4 bis 11,6"/,.
    Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
  • Beispiel 2 Herstellung der Verbindung IV über den 3-Methyläther von 17a-Äthoxymethyl-östradiol(III) Man löst durch Erhitzen unter Rückfluß 5,14 g Östronmethyläther in 130 ccm Tetrahydrofuran auf, welches 5,14 g Magnesium enthält. Man gibt anschließend 100 mg Quecksilber(II)-chlorid und dann 25 ccm Chlormethyläthyläther in 30 ccm Tetrahydrofuran hinzu. Die Umsetzung geht genügend lebhaft vor sich. Man läßt das Lösungsmittel frei abdestillieren, welches den Überschuß an Reagens mit sich führt, und gibt es anschließend tropfenweise von neuem in die Reaktionsmischung. Nach 45 Minuten beginnt sich ein kristalliner Niederschlag zu bilden; die Destillation wird unter den gleichen Bedingungen noch eine weitere Stunde fortgesetzt. Man gießt anschließend auf Eis, säuert durch Zugabe von Salzsäure auf p$ 1 an und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Nach dem Waschen der Extrakte mit Wasser vertreibt man das Lösungsmittel durch Destillation und erhält einen Rückstand von 8,5 g, den man der üblichen Behandlung mit Girard-T-Reagens unterwirft. Die erhaltene, nicht ketonische Fraktion von 8 g wird in benzolischer Lösung an Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Petroläther eluiert, wobei ein verfestigtes Harz erhalten wird, das aus der Verbindung III besteht, die bei etwa 45° schmilzt. Die Verbindung ist leicht löslich in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform und unlöslich in Wasser.
    Analyse für C,H3203 = 344,48.
    Berechnet ... C 76,70, H 9,36 °/o;
    gefunden ... C 76,5, H 9,3 °/o.
    Das IR-Spektrum bestätigt die angegebene Struktur. Die Verbindung III ist in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
  • Die Verbindung III liefert bei der im Beispiel 1, b) beschriebenen Behandlung den Aldehyd IV. Beispiel 3 Herstellung von 17-Formyl-3ß-acetoxy-45-androsten(VII) a) Eine Mischung von 5 g 3ß-Acetoxy-d5-androsten-17-on(V), 2 g Magnesiumspänen und 0,5 g Quecksilber(II)-chlorid in 50 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran, wird langsam mit 5 g Bromdimethyläther in 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktionsmischung wird 11/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann kühlt man ab, zersetzt die gebildete Magnesiumverbindung mit 10°/oiger, wäßriger Schwefelsäure und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird aus Äthanol, dann aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 0,56 g der Verbindung VI vom F. 182° und [a]ö = -82° (c = 0,5 °/o in Chloroform).
  • Man chromatographiert die äthanolischen Mutterlaugen noch an Aluminiumoxyd und erhält durch Eluieren mit einer Mischung aus Benzol und Äther (2: 1) _ weitere 1,15 g der gleichen Verbindung vom F. 182°. Die Gesamtausbeute beträgt 1,71 g, also 300/, der Theorie. Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung aus Isopropyläther um und erhält eine Probe vom F. 188° und [a]" = -95° (c = 0,5°/o in Chloroform). Die Verbindung ist löslich in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform und unlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien.
    Analyse für C23H3604 = 376,52.
    Berechnet ... C 73,36, H 9,64°/o:
    gefunden ... C 73,5, H 9,6 °/a.
    b) Man unterwirft 300 mg der Verbindung VI einer analogen Behandlung wie der im Beispiel 1, b) beschriebenen und erhält den entsprechenden Aldehyd, die Verbindung VII. Das SemicarbazonderVerbindungVII schmilzt bei etwa 180°C. Beispiel 4 Herstellung von 3a-Acetoxy-11-keto-20-formylpregnan(X) a) Man mischt 625 mg Magnesiumspäne und 50 mg Quecksilber(II)-chlorid mit 12 ccm wasserfreiemTetrahydrofuran und versetzt dann sehr langsam unter Kühlen mit 2,5 ccm Bromdimethyläther in 12 ccm Tetrahydrofuran. Die Mischung wird 1/2 Stunde gerührt, dann versetzt man mit 5 g 3oc-Acetoxypregnan-11,20-dion in 30 ccm Tetrahydrofuran. Das Rühren wird noch 1/2 Stunde fortgesetzt. Man gießt die Reaktionsmischung anschließend in eine Lösung von 10 ccm 2n-Schwefelsäure in 200 ccm Eiswasser und extrahiert mit Äther. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen vertreibt man das Lösungsmittel durch Destillation, löst den Rückstand in 20 ccm Pyridin auf, versetzt dann mit 10 ccm Essigsäureanhydrid und läßt 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Man hydrolysiert das Anhydrid, extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und vertreibt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert. Man erhält 1,675 g = 30 °/0 3oc-Acetoxy-11-keto-20,;-methoxy-methyI-20-hydroxypregnan (IX) vom F. 147° und [,%]ä = +61' (c = 0,5°/a in Chloroform). Aus den Mutterlaugen kann man noch eine zweite Ausbeute an Produkt gewinnen. Die Verbindung IX bildet farblose Kristalle, die in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol, Chloroform und Isopropyläther löslich und in Wasser unlöslich sind. Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
  • b) 1 g der Verbindung IX vom F. 147° wird in 20 ccm Phosphoroxychlorid aufgelöst. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur und erhält eine gelbe Lösung, die man auf Eis gießt. Die erhaltene Suspension wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, dann wird die feste Substanz in Methylenchlorid aufgelöst. Man wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und vertreibt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert, und man erhält 220 mg eines Isomeren in 20-Stellung der Verbindung X vom F. 190° und [a]ö = -;-64° (c = 0,5°% in Chloroform).
    Analyse für C24H1104 = 388,5.
    Berechnet ... C 74,19, H 9,34°/o;
    gefunden ... C 73,9 H 9,6 °/a.
    Aus dem Filtrat isoliert man das andere Isomere der Verbindung X vom F. 160° und [a] ö = -I-75° (c = 0,5 °/a in Chloroform).
  • Die beiden Isomere sind in Alkohol, Aceton, Benzol, Chloroform und in der Hitze in Äther löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Formylsteroiden der Östran- und Androstanreihe bzw. von 20-Formylsteroiden der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 17-Ketosteroid der Östran- bzw. Androstanreihe oder ein 20-Ketopregnan mit einem Alkoxymethylmagnesiumhalogenid in einem cyclischen Äther in Gegenwart eines Halogenids eines Metalls der II. Nebengruppe des Periodischen Systems, insbesondere Quecksilber(II)-chlorid, umsetzt und den erhaltenen tertiären Steroidalkohol mit einem sauren, wasserabspaltenden Mittel behandelt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als magnesiumorganische Verbindung Methoxymethyhnagnesiumchlorid, Methoxymethylmagnesiumbromid oder Äthoxymethylmagnesiumehlorid verwendet. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als cyclischen Äther Tetrahydrofuran verwendet. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als saures wasserabspaltendes Mittel Oxalsäure oder Phosphoroxychlorid verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: Bull. Soc. Chim. France, 1959, S. 459.
DEL36533A 1959-07-08 1960-07-08 Verfahren zur Herstellung von 17ª‰-Formylsteroiden der OEstran- und Androstanreihe bzw. von 20-Formyl-steroiden der Pregnanreihe Pending DE1149714B (de)

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