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Verfahren zur Herstellung von in 16-Stellung ungesättigten Verbindungen
der Pregnanreihe Die 16-Pregnen-20-one sind wertvolle AusgangsstoffE für die Herstellung
physiologisch aktiver, in 16-Stellung substituierter adrenocorticaler Hormone; sie
können durch folgende Formel wiedergegeben werden, in dei R H, OH bzw. eine Ketogruppe
oder ein Derivat derselben bedeutet:
Frühere Versuche zur unmittelbaxen Herstellung von 16-Pregnen-20-onen aus Pregnan-17a-ol-20-onen
verhefen wegen der geringen Gesamtausbeute, Unzugänglichkeit der Ausgangsstoffe
und unerwünschter Reaktionen an anderen Stellen des Steroidmoleküls unbefriedigend.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
16-Pregnen-20-onen aus den bekannten Pregnan-17a-ol-20-onen sowie von in 21-Stellung
sauerstoffhaltigen 16-Pregnen-20-onen aus Pregnan-17a,21-diol -
20 - on - 21 - acylaten. Das 'erfindungsgemäße Verfahren
ergibt höhere Umsetzungsausbeuten und ist auf einen größeren Kreis von Verbindungen
anwendbar als die bisherigen Verfahren.
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Erfindungsgemäß werden die aus Pregnan-17a-ol-20-onen mit Semicarbazid
erhältlichen 20-Semicarbazonderivate in Gegenwart einer organischen Säure erwärmt;
anschließend wird der Semicarbazonrest in bekannter Weise entfernt. Diese Reaktionen
lassen sich durch folgende,chenn'sche Formeln bezüglich Änderung in der Pregnanseitenkette
darstellen:
In obigen Gleichungen bedeutet P, Wasserstoff, Hydroxyl oder einen Acylatrest. Substituenten
in den Ringen A, B undC, z. B. Hydroxyl-, Keto-, Acylatgruppen und Doppelbindungen,
werden durch die beschriebenen Reaktionen nicht verändert.
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Das Semicarbazonderivat wird z. B. nach dem Verfahren von Jones und
Robinson (j. Org. Chem., 2,1, S. 586 [1956]) hergestellt. Die Dellydratation
des Semicarbazonderivates wird zweckmäßig bei 50 bis 1S90 C in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie einer niederen aliphatischen Säure, vorteilhaft unter Rückfluß
mit Essigsäure, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt 15 Minuten bis 24
Stunden, je nach der angewandten Verbindung. Unter den bevorzugten Bedingungen
ist die Umsetzung gewöhnlich nach 1 bis 4 Stunden beendet. Das gewünschte
Produkt kann sodann durch Entfernung des Semicarbazonrestes unter Austausch mit
Brenztraubensäure oder durch Säurehydrolyse erhalten werden.
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Es ist bereits bekannt, Pregnan-17a-ol-20-äthylenketale in Gegenwart
von Thionylchlorid-Pyridin bei - 5' C in die entsprechenden 16-Pregnen-20-äthylenketale
überzuführen.
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Nach einem anderen bekannten Verfahren werden Pregnan-17a-ol-20-one
durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid-Pyridin in die entsprechenden 16-Pregnen-20-one
umgewandelt.
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Nach diesen Verfahren werden die angestrebten Verbindungen nur in
verhältnismäßig geringer Ausbeute
erhalten. Demgegenüber führt das
erfindungsgemäße Verfahren zu den gewünschten Verbindungen in einer Ausbeute, die
bis 1000/, beträgt.
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Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens.
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B eispiele 1. Eine Lösung von 525mg Pregnan-3a,17a-diol-11,20-dion-3a-acetat
in 30 ccm hiethanol wurde mit einer Lösung von 300 mg Semicarbazid
und 200 mg Senlicarbazidhydroelflorid in möglichst wenig Wasser 4 Stunden am Rückfluß
behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser bis
zur Kristalhsation versetzt; das Pregnan-3a#17a-diol-11,20-dion-3aacetat-20-semicarbazon
wurde in einer Menge von 550 mg durch Filtrieren isoliert.
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Eine Lösung von 0,55 g Pregnan-3a,17a-diol-11,20-dion-3a-acetat-20-semicarbazon
in 30 ccm wasserfreiem Eisessig wurde 16 Stunden am Rückfluß behandelt.
Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf etwa 6 ccm konzentriert, mit
3 ccmWasser und 1,5 ccmBrenztraubensäure behandelt, 18 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 2 Stunden auf 60' C erwärmt. Das
mit Wasser verdünnte Produkt wurde mit Chloroform extrahiert; die Chloroformlösung
wurde mit Wasser, SO/Oiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und schließlich
über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt; der
Rückstand wurde an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Gemischen aus
Petroläther-Benzol und Benzol-Chloroform eluiert. Die Fraktionen in 500/,igem Petroläther-Benzol
ergaben nach Kristallisation aus Äther 200 mg 3a-Acetoxy-Alß-pregnen-11,20-dion;
F. = 167 bis 169' C; A' .'-OH 235 m#t; E = 9,500.
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Die Fraktionen in 1 bis 501,igem Chloroform-Benzol lieferten
155 mg Pregnan-3a,17a-diol-11,20-dion-3aacetat, welches nach Rückführung
in das 20-Semicarbazon umgewandelt werden kann.
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2. Eine Lösung von 950 mg Pregnan-3a,17a, 21-triol-11,20-dion-3a,21-diacetat
in 60 ccm Methanol wurde mit einer Lösung von 600 mg Semicarbazid
und 400 mg Semicarbazidhydrochlorid in möglichst wenig Wasser 4 Stunden am Rückfluß
behandelt. Das Reaktionsgemischwurde im Vakuum konzentriert- und zur Kristallisation
mit Wasser versetzt. Durch Filtrieren wurde Pregnan-Sa#17a, 21-triol-11,20-dion-3a,21-diacetat-20-semicarbazon
in einer Menge von 1,0 g isoliert.
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# Eine Lösung -von 1,0 g Pregnan-3a, 17a,21-tliolli,20-dion-3a,21-diacetat'-20-semicarbazon
in 60ccm wasserfrdiem. - Eisessig wurde 1 Stunde am Rückfluß behan'delt.
Das Reaktionsgemisch wurde nach den Angaben von Beispiel 1 aufgearbeitet.
200 mg 16-Pregnen-3a,21-diol-11,20-dion-3a,21-diacetat wurden gewonnen; F.
='131 bis 132' C; AT--" 237 m#t; E = 9,900.
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3. Eine Lösung von 5,0 g Cortisonacetat in 200
ccm Methanol wurde mit 3 g Semicarbazid und 2 g Semicarbazid-Hydrochlorid
in möglichst wenig Wasser am Rückfluß 4 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch
wurde ün Vakuum konzentriert und nach dem Filtrieren Cortisonacetat 3,20-bis-semicarbazon
in einer Menge von 6,1 g isoliert.
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Eine Lösung von 5,0 g dieser Substanz in 100 cem wasserfreiem
Eisessig wurde 1 Stunde am Rückfluß behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde
nach den Angaben des Beispiels 1 aüfgearbeitet. 1,37 g 4,16-Pregnadien-21-ol-3,11,20-trion-21-acetat
wurden gewonnen; F.#186bis187'C"A."-#" 237-bis238mtt;E=25,200.
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4. Eine Lösung von - 200 mg. e-Pregnen-3 a, 17 a-diol-20-on-3a-acetat
(Hegner und Reichstein, . Helv. Chim. Aa., 24, S. 828 [1941]) in
15 ccm Methanol wurde mit einer Lösung von 120 mg Se#inicarbazid und
100 mg Semicarbazidhydrochlbrid in möglichst wenig Wasser 4 Stunden unter
Rückfluß behandelt. Das im Vakuum konzentrierte Reaktionsgemisch wurde zur Kristallisation
mit Wasser versetzt. Durch Filtrieren wurden 110 mg 5-Pregnen-3a,17a-diol-20-on-3a-acetat-20-semicarbazon
isoliert.
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Eine Lösung von 100 mg dieser Substanz in 6 ccm wasserfreiem
Eisessig wurde 1 Stunde unter Rückfluß behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde
gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. 37 mg 5,16-Pregnadien-3 a-ol-20-on-3a-acetat
vom Schmelzpunkt 173 bis 175'C wurden gewonnen.