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Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Pregnanreihe gebildet
wird und eine funktionelle Gruppe in Stellung 17 entsteht, nach folgendem Reaktionsschema
erzielt werden Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von
Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen der Pregnanreihe, insbesondere von
d1-11-Keto= progesteron und dl-11-Oxyprogesteron aus Dodecahydrophenanthrenverbindungen.
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Bei der Totalsynthese von Sterinen ist die Bildung des Vierringsystems,
die Einführung einer Methylgruppe an den Kohlenstoffatomen 10 und 13 und die Anordnung
der gewünschten funktionellen Gruppen in dem Ringsystem außerordentlich schwierig.
Auch wird die Lösung des Problems in stereochemischer Hinsicht erschwert. So können
gesättigte Steroide mit mindestens 6 unsymmetrischen Kohlenstoffatomen in mindestens
64 stereochemischen Modifikationen auftreten. Man hat versucht, diese Verbindungen
durch Totalsynthese herzustellen, weil Steroide, wie Cortison, einen hohen therapeutischen
Wert besitzen und bisher kein geeignetes Ausgangsmaterial für die Herstellung von
Cortison und ähnlichen Verbindungen gefunden wurde.
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Erfindungsgemäß kann bei Polyhydrophenanthrenverbindungen, die im
Ring C eine Methallylgruppe am Kohlenstoffatom 2 und eine Carboxymethyl- oder veresterte
Carboxymethylgruppe am Kohlenstoffatom 1 enthalten, der Ringschluß unter Bildung
einer 20-Ketopregnanverbindung, wobei der Ring D des Steringerüstes
In den Formeln bedeutet R Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe und
R1 eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe. Nach dem vorstehend angegebenen Reaktionsschema
wird die als Ausgangsprodukt dienende Polyhydrophenanthrenverbindung, die eine Methallylgruppe
am Kohlenstoffatom
2 und eine Carboxymethyl- oder veresterte Carboxymethylgruppe
am Kohlenstoffatom 1 (Verbindung I) enthält, mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall
oder einem Alkali- oder Erdalkalialuminiumhydrid umgesetzt, wodurch der entsprechende
primäre Alkohol (Verbindung II) entsteht. Diese zuletzt genannte Verbindung wird
dann mit einem organischen Sulfonylhalogenid in Gegenwart eines tertiären Amins
behandelt, wodurch sich der Sulfonsäureester (Verbindung III) bildet. In der nächsten
Stufe des Verfahrens wird die 2-Methallylgruppe dieses Esters zur Acetonylgruppe
(Verbindung IV) oxydiert.
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Erfindungsgemäß wird der Ringschluß von 2-Acetonylpolyhydrophenanthrenverbindungen,
die eine Gruppe - C H2 - C H2 - O - S O2 R1 m 1-Stellung haben, in der Weise herbeigeführt,
daß diese mit Alkali behandelt und dabei in Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen
der Pregnanreihe übergeführt werden, welche im Ring D die Struktur CH,
CO
D' I
besitzen; R1 bedeutet Alkyl, Aryl oder Aralkyl.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Polyhydrophenanthrenverbindungen
können auch andere funktionelle Gruppen in den Ringen A, B oder C enthalten, wie
Ketogruppen oder geschützte Hydroxylgruppen. Wenn nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
Steroide wie d1-11-Keto-progesteron hergestellt werden sollen, welche an den Kohlenstoffatomen
10 und 13 Methylgruppen enthalten, werden Polyhydrophenanthrene als Ausgangsprodukte
verwendet, die an den Koblenstoffatomen 2 und 4b Methylgruppen besitzen. Der Aufbau
des dl-11-Keto-progesterons läßt sich folgendermaßen darstellen:
In den Formeln bedeutet R Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe und
R1 eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe.
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Der Ringschluß wird zweckmäßig durch Behandeln der Sulfonsäureester
(Verbindung IX oder XIII) mit alkalischen Verbindungen, wie Triäthylamin, Alkalimetall,
Alkalialkoholaten, Alkalihydriden oder Erdalkalialkoholaten, z. B. Natriumäthylat,
tertiärem Kaliumbutylat, Natriumisopropylat oder Natriumhydrid, zweckmäßig in einem
geeigneten Lösungsmittel, wie einem niedermolekularen Alkanol, Benzol, Toluol oder
Äther, durchgeführt. Am besten eignet sich Natrium- oder Kaliumalkoholat in einem
niedermolekularen Alkanol bei Raumtemperatur, da diese Verbindungen leicht erhältlich
sind und man bei ihrer Verwendung gute Ausbeuten erzielt. Das entstandene Steroid
wird abgetrennt, indem man das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit einem mit
Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, auszieht und den Auszug im
Vakuum einengt. Das gewonnene Produkt kann chromatographisch an säuregewaschenem
Aluminiumoxyd weiter gereinigt werden.
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Bei diesem Ringschluß wird anscheinend zuerst die Isopregnenverbindung
Xa oder XIVa gebildet; diese Isopregnenverbindungen können leicht epimerisiert werden,
indem man sie weiter mit Alkali behandelt, wodurch die gewünschten normalen Pregnenverbindungen
Xb oder XIVb entstehen. Diese können durch Säure hydrolysiert werden. Dabei wird
die schützende Äthylendioxygruppe abgespalten und die 3-Ketogruppe wiederhergestellt,
wodurch die Verbindungen XV, d1-11-Ketoprogesteron,
bzw. XI, dl-11-Oxy-progesteron
entstehen, in denen die Doppelbindung in die 4 (5-)Stellung verlagert ist.
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Selbstverständlich kann man auch die anderen Zwischenprodukte, nämlich
die Verbindungen VII bis XIV b, durch Umsetzung mit Salzsäure, Perchlorsäure oder
p-Toluolsulfonsäure hydrolysieren und/oder zu den entsprechenden Ketoverbindungen
oxydieren. Ferner kann man die Verbindung XI, dl-11=Oxy-progesteron, durch Oxydation
in die Verbindung XV, das dl-11-Ketoprogesteron, z. B. durch Behandlung mit einer
Chromtrioxyd-Pyridin-Komplexverbindung umwandeln. Für diese Umwandlungen wird kein
Schutz im Rahmen des vorliegenden Patents begehrt.
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Die Ketogruppe in 7- bzw. 3-Stellung kann außer durch eine Äthylendioxygruppe
auch durch eine Enoläther-oder andere Ketalgruppe, die sich leicht durch Hydrolyse
wieder in eine Ketogruppe umwandeln läßt, geschützt sein.
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Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind in der pharmazeutischen
Chemie von hohem Wert und dienen als Zwischenprodukte für die Herstellung von Nebennierenrindenhormonen,
wie 11-Dehydrocorticosteron (Kendall's Verbindung A), Cortison oder Hydrocortison.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
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Beispiel 1 a) 5-Isopregnen-3, 11, 20-trion-3-äthylenketal (Verbindung
XIV a) Zu einer Lösung von 80 mg 2, 4b-Dimethyl-1-(2-tosyloxyäthyl)-2-acetonyl-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10adodecahydrophenanthren-4, 7-dion-7-äthylenketal
in 1 cm3 Methylalkohol bzw. 1,5 cm3 Benzol wurden 0,08 cm3 einer 2 n-Lösung von
Natriummethylat in Methylalkohol bzw. 0,15 cm3 einer 1 molaren Lösung von tertiären
Kaliumbutylat in tertiärem Butylalkohol zugesetzt. Man ließ die Lösung 1 Stunde
in einem verschlossenen Kolben bei Raumtemperatur stehen bzw. rührte sie 20 Stunden
und verdünnte sie danach mit Wasser und extrahierte mit Chloroform. Der Chloroformauszug
wurde gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der gewonnene kristalline
Rückstand wurde an Aluminiumoxyd chromatographiert. Durch Eluieren mit einem Gemisch
aus Äther und Petroläther erhielt man 5-Isopregnen-3, 11, 20-trion-3-äthylenketal
(Verbindung XIVa) vom Schmelzpunkt 121 bis 125°, welches bei der Hydrolyse mit Säure
5-Isopregnen-3, 11, 20-trion ergab.
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Das 5-Isopregnen-3, 11, 20-trion-3-äthylenketal kann mit methylalkoholischem
Natriummethylat oder Kaliumcarbonat zum 5-Pregnen-3, 11, 20-trion-3-äthylenketal
(Verbindung XIVb) epimerisiert werden, welches bei der Säurehydrolyse, z. B. mit
Perchlorsäure in das 4-Pregnen-3, 11, 20-trion (d1-11-Keto-progesteron; Verbindung
XV) übergeht.
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Beispiel 2 5-Isopregnen-11-ol-3, 20-dion-3-äthylenketal (Verbindung
Xa) und 5-Pregnen-11-ol-3, 20-dion-3-äthvlenketal (Verbindung X b)
Eine Lösung
von 760 mg 2, 4b-Dimethyl-1-(2-tosyloxyäthyl)-2-acetonyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5,
6, 7, 8, 10, 10adodecahydrophenanthren-4-ol-7-on-7-äthylenketal (Verbindung IX)
in 5 cm3 Methanol und 0,80 cm3 einer Lösung von 2 n-Natriummethylat in Methanol
wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das entstandene Gemisch wurde
mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgezogen und die Chloroformlösung getrocknet.
Nach Entfernung des Chloroforms durch Destillation unter vermindertem Druck erhielt
man ein Gemisch aus 5-Isopregnen-11-ol-3, 20-dion-3-äthylenketal (Verbindung Xa)
und 5-Pregnen-11-ol-3, 20-dion-3-äthylenketal (Verbindung Xb) ; Schmelzpunkt 182
bis 193°.
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Das Gemisch der Verbindungen Xa und Xb wurde in Aceton gelöst, worauf
man eine kleine Menge p-Toluolsulfonsäure zusetzte und die Lösung 20 Minuten bei
Rückflußtemperatur erhitzte. Dann wurde dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt. Man
zog es mit Chloroform aus, wusch den Chloroformauszug mit Wasser, trocknete ihn
und dampfte zur Trockne ein. Die entstandene feste Masse wurde aus Essigsäureäthylester
umkristallisiert und ergab ein kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 190 bis 200°,
das ein Gemisch aus 4-Pregnen-11-d1-3, 20-dion (dl-11-Oxyprogesteron; Verbindung
XI) und 4-Isopregnen-11-ol-3, 20-dion darstellt.