DE1248652B - Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dioxo-Anor-B-homo-steroiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07c

Deutsche KL: 12 ο - 25/θ/ ·/

Nummer: 1248652

Aktenzeichen: C 34186IV b/12 ο Anmeldetag: 24. Oktober 1964 Auslegetag: 31. August 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-steroiden.

Das bisher bekannte Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man 3-Oxo-4,5-oxido-steroide mit ultraviolettem Licht bestrahlt (vgl. HeIv. Chim. Acta, Bd. 45 [1962], S. 1031).

Es wurde nun gefunden, daß man die genannten 3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-steroide auch erhalten kann, wenn man ein 4-org.-Sulfonyloxy-5-hydroxysteroid-3-on-ketal, in dem sich die 4- und 5-ständigen Substituenten in cis-Stellung zueinander befinden und das in 11 -Stellung unsubstituiert oder durch eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe substituiert ist, mit einer Base als Sulfonsäure abspaltendes Mittel in einem organischen Lösungsmittel in an sich bekannter Weise behandelt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes vereinfachtes Teilformelschema veranschaulicht werden:

CH₃-SO₂-O

Die Verfahrensprodukte können auch durch die folgenden Formeln ihrer Enolverbindungen dargestellt werden:

und

OH

Überraschenderweise verläuft die Reaktion mit den entsprechenden Ausgangsstoffen, die eine 3-Oxogruppe enthalten, nicht in der angegebenen Weise.

Die Ausgangsstoffe für das neue Verfahren gehören vorzugsweise der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Spirostan- und Cardanolidreihe sowie den entsprechenden 19-Nor-Reihen an. Sie können einen oder mehrere zusätzliche Substituenten im Ringsystem und in der Seitenkette aufweisen. Solche sind beispielsweise freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Ketogruppen, z. B. Acyl- so oxygruppen von Carbonsäuren mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxy-, Propionyloxy- oder Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-steroiden

Anmelder:'

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies, Dr. rer. nat. B. Redies, Dr. rer. nat. D. Türk

und Dipl.-Ing. Ch. OiUe, Patentanwälte,

Düsseldorf-Benrath, Erich-OUenhauer-Str. 7 AU Erfinder benannt: Pr. Oskar Jeger, Zollikerberg, Zürich; Dr. Kurt Schaffner, Zürich (Schweiz) Beanspruchte Priorität: Schweiz vom !.November 1963 (13 435)

Benzoyloxygruppen, niedere Alkoxy-, wie Methoxy- oder Äthoxygruppen, die Tetrahydropyranyloxygruppe oder niedere Alkylendioxy-, wie Äthylendioxy-, 1,2- oder 1,3-Propylendioxygruppen, weiter niedere aliphstische Kohlenwasserstoffreste, 2. B. niedere Alkyl-, AJkyliden-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Methylen-, Vinyl-, Allyl-, Athinyl- oder Propargy!gruppen, oder Halogen-, wie Fluor- oder Chloratome. Auch können die Ausgangsstoffe eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten.

Die in den Ausgangsstoffen in 4-Stellung enthaltene organische Sulfonyloxygruppe ist insbesondere die einer niederen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure, z. B. die der Methan', Äthan-, Propan-, Benzol-, p-Brombenzol-, m-Nitrobenzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Ale 3-Ketale verwendet man vorzugsweise solche von niederen aliphatischen Alkoholen, insbesondere solche von niederen Alkandiolen, wie Äthandiol, 1,2- oder 1,3-Propandiol oder 2,3-Butandiol.

704 639/573

Bevorzugte Ausgangsstoffe sind die der allgemeinen Formeln

R-SO₂-O

und

R — SO₂ — O

20

²5

3°

worin R für einen niederen Alkylrest oder einen unsubstituierten oder durch Halogenatome, Nitro- und/oder Niederalkylgruppen substituierten Phenylrest, Ri für eine niedere Alkylendioxygruppe, R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine «- oder /ϊ-ständige Niederalkylgruppe, R3 für zwei Wasserstoffatome, eine Methylengruppe oder ein Wasserstoffatom und eine α- oder ^-ständige Niederalkyl- oder freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, Ri für eine Oxo- oder Niederalkylendioxygruppe oder für eine freie, veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R5 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Re für ein Wasserstoffatom oder eine a- oder /i-ständige freie oder veresterte Hydroxygruppe, R₇ und R₉ für ein Wasserstoffatom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, R» für eine Oxo- oder Niederalkylendioxygruppe oder R₇-I-Rg und R₈-I-Rs zusammen je für eine Niederalkylendioxygruppe stehen.

Als Sulfonsäure abspaltende Mittel verwendet man Basen, vorteilhaft Alkalimetallalkoholate, insbesondere solche von tertiären Alkoholen, wie Kaliumtert.butylat.

Die erfindungsgemäße Umsetzung wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in dem den obigen Alkoholaten entsprechenden Alkohol, z. B. tert.Butanol, einem Glykol, wie Äthylenglykol, einem Äther, wie Dioxan oder PoIyglykoläther, in Dialkylformamiden oder -sulfbxyden, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, in An- oder Abwesenheit von Inertgasen, durchgeführt. In den Ausgangsstoffen gegebenenfalls vorhandene veresterte Hydroxygruppen können bei der erfindungsgemäßen Umsetzung gleichzeitig verseift werden.

überraschenderweise wird bei der verfabrensgemäßen basischen Behandlung der Ausgangssteroide deren ketalisierte 3-Oxogruppe in die freie 3-Oxogruppe übergeführt. Eine solche Umwandlung erfolgt normalerweise nur unter sauren Bedingungen.

Die Ausgangsstoffe sind neu. Sie können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man ein J⁴-3-Oxosteroid mit Wasserstoffperoxyd in Gegenwart von Osmiumtetroxyd in 4,5-Stellung hydroxyliert, die erhaltene Dihydroxyverbmdung mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer organischen Sulfonsäure, insbesondere einem Halogenid davon, in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, umsetzt und das erhaltene S-Oxo-^sulfonyloxy-S-hydroxysteroid in an sich bekannter Weise in 3-Stellung ketalisiert. Auch kann man so vorgehen, daß man in einem mit Wasserabscheider versehenen Gefäß ein J⁴-3-Oxo-steroid mit einem niederen Alkohol, insbesondere einem niederen Glykol, wie Äthylenglykol, in einem siedenden Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart einer organischen Carbonsäure, vorteilhaft einer Alkandicarbonsäure, wie Oxalsäure, Bernsteinsäure oder insbesondere Adipinsäure, zum l⁴-3-Ketal umsetzt, dieses beispielsweise mit Osmiumtetroxyd in einer organischen Base, wie Pyridin, in 4,5-Stellung hydroxyliert, die erhaltene Osmiumverbindung mit Schwefelwasserstoff behandelt und das erhaltene 4,5-Dihydroxysteroid-3-on-ketal wie oben angegeben in eine 4-Sulfonyloxyverbvndung überführt.

Die Verfahrensprodukte sind pharmakologisch wirksame Verbindungen oder wertvolle Zwischenprodukte zu deren Herstellung. So zeigen beispielsweise die Verfahrensprodukte der Androstan- und 19-nor-Androstanreihe anabole und gestagene bzw. ovulationshetnmende Wirkung, die der Pregnanreihe progestative und antiinflammatorische Wirkung und solche der Androstan-, 19-nor-Androstan- und Cholestanreihe anticholesterinämische Wirkung. Gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Cholan-, Cholestan-, Spirostan- und Cardanolidrcihe können, wenn erwünscht, nach an sich bekannten Methoden in die pharmakologisch hochwirksamen Verbindungen der Androstan- oder Pregnanreihe übergeführt werden, beispielsweise auf acylolytischem oxydativem und/oder mikrobiologischem Weg.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I

Die Lösung von 50 mg 3-Äthylcndioxy-4-mesyloxy-5,17ß-dihydroxy-androstan und 50 mg Kaliumtert.butylat in 50 ml tert.Butanol läßt man über Nacht am Rückflußkühler sieden. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches fügt man 10 ml Wasser zu und dampft es im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Der kristalline Rückstand (40 mg) gibt mit Eisen(III)-chlorid positive Reaktion. Er wird zweimal aus Methylenchlorid—Hexan umkristallisiert, und man erhält 30 mg 3,6-Dioxo-17/?-hydroxy-A-nor-B-homo-androstan vom F. 117 bis 118"! Es ist mit dem in HeIv. Chim. Acta, 45, S. 1031 (1962), beschriebenen Produkt, für das

irrtümlich der F. 136 bis 138° angegeben wurde, nach Mischprobe, UV- und IR-Spektrum und Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel G, Benzol— Methanol [9 : I]) identisch.

An Stelle der 17-Hydroxyverbindung kann auch die entsprechende 17-Acetoxyverbindung als Ausgangsmaterial verwendet werden.
Die Ausgangsstoffe lassen sich wie folgt herstellen:

a) 3,7 g Testosteronacetat werden mit 200 mg Adipinsäure in einem Gemisch von 100 ml Benzol und 25 ml Äthylenglykol während 46 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird sodann auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert und die organische Phase mit Natriumbicarbonatlösung und viel Wasser gewaschen. Das dabei erhaltene Rohprodukt (3,97 g) wird an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) Chromatographien. Mit Petroläther—Benzol (3 : 1) werden dabei 2,2 g J⁴-3-Äthylendioxy-17/?-acetoxy-androsten eluiert; es schmilzt nach einmaligem Umlösen aus Aceton— Petroläther bei 149 bis 151°; [a]₀ = +85" (c ^ 0,83, in Chloroform).

Zu einer Lösung von 1,1g J⁴-3-Äthylendioxy-17/j-acetoxy-androsten in 6 ml Pyridin wird unter Kühlung 1 g Osmiumtetroxyd zugegeben. Nach 4tägigem Stehen im Dunkeln bei Zimmertemperatur wird während 20 Minuten Schwefelwasserstoff eingeleitet, dann die Lösung vom ausgefallenen Osmiumsulfid abfiltriert und der Rückstand mit viel Pyridin nachgewaschen. Das dunkelbraune Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen und die Lösung durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität III) gereinigt. Das anfallende Eluat wird zur weiteren Reinigung in Methanollösung mit Tierkohle behandelt. Dabei resultieren 750 mg des amorphen 3-Äthylendioxy-4,5-dihydroxy- 17/f-acetoxy-androstans; es ist nach Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel G, Benzol—Methanol [85 : 5]) einheitlich. IR-Banden: y_mcu .· = 3550, 1720 und 1250 cm-¹.

Das erhaltene Diol wird in 20 ml Pyridin gelöst und die Lösung mit 0,7 ml Mesylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Äther aufgenommen und unter Eiskühlung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der nach dem Eindampfen der organischen Phase im Vakuum resultierende Rückstand wird in Chloroformlösung durch neutrales Aluminiumoxyd (Aktivität III) filtriert. Das dabei anfallende kristalline 3-Äthylendioxy-4 - mesyloxy - 5 - hydroxy - Π β - acetoxy - androstan (691 mg) schmilzt nach einmaliger Kristallisation aus Aceton—Petroläther bei 180^: unter Zersetzung; [a]o = -1-27° (c = 0,51, in Chloroform).

b) Die Lösung von 1 g Testosteronacetat in 30 ml Äther wird unter Rühren mit 50 ml Osmiumtetroxyd und 2 ml 30%igem Perhydrol versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Dann werden nochmals 2 ml Perhydrol zugegeben und die Mischung weitere 4 Tage gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt und die resultierende organische Phase nacheinander mit Kaliumiodid- und Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Man erhält 1,14 g kristallines 3 - Oxo - 4,5 - dihydroxy - 17 - acetoxyandrostan, welches nach UV-Spektrum und Dünnschichtchromatogramm noch mit etwa lO°/o Ausgangsmaterial verunreinigt ist. Das rohe Diol wird darauf in 10 ml Pyridin gelöst und die Lösung mit 2 ml Mesylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 20° und dann noch 12 Stunden bei —30° stehengelassen. Dann wird sie auf Eis—Natriumbicarbonat gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit viel Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 950 mg

ίο Kristalle, die an der hundertfachen Menge Kieselgel (Korngröße unter 0,08 mm) Chromatographien: werden. Mit Hexan—Aceton (2 : 1) werden zuerst 60 mg Testosteronacetat eluiert. Die folgenden Fraktionen ergeben 702 mg S-Oxo^-mesyloxy-S-hydroxy-17/3-acetoxy-androstan, die, einmal aus Aceton—Petroläther umkristallisiert, bei 190 bis 19Γ unter Zersetzung schmelzen; [a]₀ = +25° (c = 0,69, in Chloroform).
50 mg des erhaltenen Mesylats, gelöst in einem Gemisch aus 50 ml Benzol und 20 ml Äthylenglykol, werden in Gegenwart von 50 mg p-Toluol-sulfonsäurc 5 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis—Natriumbicarbonat geschüttelt, mit Äther extrahiert und der Extrakt mit viel Wasser neutral gewaschen. Nach dem Eindampfen der getrockneten Ätherlösung werden 60 mg eines teilweise kristallinen Produktes erhalten, das in Methylenchloridlösung durch neutrales Aluminiumoxyd (Aktivität III) filtriert wird.

Dabei resultieren 40 mg 3-Äthylendioxy-4-mesyloxy-5-hydroxy-17/?-acetoxy-androstan, das, zweimal aus Aceton—Petroläther umgelöst, bei 180° unter Zersetzung schmilzt. Es ist mit der unter a) beschriebenen Verbindung identisch.

Die entsprechende 17-Hydroxyverbindung kann daraus z. B. durch Verseifung mit methanolischem Kaliumcarbonat erhalten werden.

Verwendet man an Stelle von Testosteronacetat das l7a-Methyl-testosteronacetat und verfahrt wie oben angegeben, so erhält man das 3,6-Dioxo-17a-methyl-17/?-hydroxy-A-nor-B-homo-androstan vom F. 168 bis 170°; [a]₀ = -1-34° (c = 0,92, in Chloroform).

Beispiel2

Nach der in dem vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahrensweise kann man die folgenden Produkte erhalten:

Ausgangsstoffe:

1. S-Äthylendioxy^-mesyloxy- 5-hydroxy-20-acetoxy-pregnan,

2. S-Äthylendioxy^-tosyloxy-S-hydroxycholestan,

3. S-Äthylendioxy^-mesyloxy-S, 17/i-dihydroxy-7a, 17a-dimethyl-östran,

4. 3-Äthylendioxy-4-mesyloxy-5,17/?-dihydroxy-7a,17a-dimethyl-androstan,

5. 3-Äthylendioxy-4-tosyloxy-5,17/ü-dihydroxy-17a-äthinyl-östran,

6. 3-Äthylendioxy-4-tosyloxy-5,17/i-dihydroxy-

Ha-äthinyl-androstan,

7. 17,20 ;20,21-Bismethylendioxyderivat von
S-Äthylendioxy^-tosyloxy-S, 1 Iß, 17a,21-tetrahydroxy-20-oxo-pregnan.

Endprodukte;

1. S.o-DioxQ^O-hydroxy-A-nor-B-homo-pregnan, F. 117 bis 118°,

2. B.o-Dioxo-A-nor-B-homo-cholestan, F. 99°,

3. 3,6-DioxO'7a,17a-dimethyl-l7ß-hydroxy-A-nor-B-homo-östran, F. 168 bis 169°,

4. 3,6-Dioxo-7a,17a-dimethyl-17/J-hydroxy-A-nor-B-homo-androstan, F. 162 bis 163°,

5. 3,6-Dioxo-l 7a-äthinyl-17/5-hydroxy-A-norr B-homo-östran, F. 156 bis 158°,

6. 3,6-Dioxo-17a-äthinyl-17/?-hydroxy-A-nor-B-homo-androstan, F. 166 bis 168°,

7. 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivat von

o^Ori

/y B-homo-pregnan, F. 192 bis 194°. Die daraus durch saure Hydrolyse gewonnene freie Verbindung schmilzt bei 142 bis 144°.

Die Ausgangsstoffe können auf die im Beispiel 1 angegebene Weise erhalten werden.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-org.-Sulfonyloxy-5-hydroxy-steroid-3-on-ketal, in dem sich die 4· und 5-ständigen Suhstjtuenten in cis-Stellung zueinander befinden und das in 11-Stellung unsubstituiert oder durch eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe substituiert ist, mit einer Base als Sulfonsäure abspaltendes Mittel, zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, in an sich bekannter Weise behandelt.

ίο 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetallalkoholat eines tertiären Alkohols, insbesondere Kalium-tertbutylat, verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen Alkohol verwendet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-org.-Sulfonyloxy - 5 - hydroxy - steroid - 3 - on - ketale der Androstan-, Pregnan- oder Cholestanreihe sowie der entsprechenden 19-Nor-Reihen als Ausgangsstoffe verwendet, worin sich die Sulfonyloxygruppe von einer niederen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure und die Ketalgruppierung von einem niederen aliphatischen Alkohol ableitet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 83 (1961), S. 3911.