DE1418684C - Verfahren zur Herstellung von delta 4 bzw delta 1,4 3,20 Dioxo 17 alpha acyloxy 16 alpha methyl 6 alpha fluor oder 6 alpha chlorpregnenen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von delta 4 bzw delta 1,4 3,20 Dioxo 17 alpha acyloxy 16 alpha methyl 6 alpha fluor oder 6 alpha chlorpregnenenInfo
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Description
Es wurde bereits vorgeschlagen, zur Herstellung von 6 a-Chlorsteroiden der allgemeinen Formel
CH3
C=O
O=1
Cl
worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, zl4-3-Keto-6a-chlorverbindungen gegebenenfalls in an
sich bekannter Weise in 1-Stellung zu dehydrieren und in 17-Stellung in an sich bekannter Weise zu
verestern (vgl. deutsche Patentschrift 1 113 934).
Es wurde nun gefunden, daß man zu Estern neuer Halogenpregnanverbindungen der Formel gelangen
kann
CH3
20
O=*
CH3
oder Chloratom bedeuten und eine zusätzliche Doppelbindung in 1(2)-Stellung vorhanden sein kann,
wenn man nach üblichen Methoden ein /|5:17<20>3/?,20-Diacyloxy-16a-methyl-pregnadien
der Formel
CH3
C-OAc
IO AcO
CH,
worin Ac einen aliphatischen Acylrest, X ein Fluormit einer Persäure oxydiert, anschließend die Acyloxygruppen
hydrolysiert, in den erhaltenen 3,17a-Dihydroxy-5a,6a-oxido-16a-methyl-pregnanen
vor oder nach Oxydation der 3-Hydroxy- zur Ketogruppe die 5a,6a-Oxidogruppe zur 5a-Hydroxy-6/3-fluor- oder
5a-Hydroxy-6/3-chlorhydrin spaltet, die 5a-Hydroxygruppe
unter Bildung der 4,5-Doppelbindung abspaltet, 6/S-Halogen- zu 6ot-Halogenverbindungen isomerisiert,
nach der Oxydation in 3-Stelluhg die 17a-Hydroxygruppe verestert, und gegebenenfalls in
1 (2)-Stellung eine Doppelbindung einführt, oder .daß man das nach der Epoxydation enthaltene Isomerengemisch
der 5,6 ;17,20-Dioxido- 3,3,20 -Diacyloxy-16a-methyl-pregnane
mit einer Mineralsäure behandelt, in der gebildeten 5a,6,S-Dihydroxyverbindung die
sekundäre Hydroxylgruppe mit einer Sulfonsäure verestert und die erhaltenen Sulfonsäureester mit
alkalischen Mitteln zum 5a,6a-Oxido-3/?,17a-dihydroxy-16
a-methyl-pregnan-20-on hydrolysiert.
Das Verfahren ist im nachstehenden Formelschema veranschaulicht:
AcO
Persäure AcO
Hydrolyse
HO
OH , BF, oder HCl HO
Oxydation
Oxydation
| 1 4 | 18 | 684 | |
| CH3 | |||
| CO | |||
| -----OH | ,BF1 | oder | HCl |
| \ CH3 |
1. -H2O
2.H+
3. Acylierung
In den obigen Formeln bedeuten Ac einen aliphatischen Acylrest und X ein Fluor- oder Chloratom.
Für die verfahrensgemäße Oxydation der Ausgangsstoffe verwendet man organische Persäuren, insbesondere
Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder Peressigsäure, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels,
wie Äther und/oder halogenierter Kohlenwasserstoffe.
Die Acyloxygruppen in den gebildeten 5,6 ;17,20-Diepoxyden
werden vorteilhaft mit alkalischen Mitteln hydrolysiert. Man verwendet dazu Lösungen von
Alkalimetallcarbonaten, -bicarbonaten oder -hydroxyden in wäßrigem Methanol oder Äthanol,
Dioxan oder Tetrahydrofuran. Außerdem sind Amine wie Diäthylamin, Äthylendiamin oder o-Phenylendiamin
verwendbar. Es ist zweckmäßig, das im Hydrolyseprodukt in überwiegender Menge enthaltene
5α,6α- Oxido-3/S,17a-dihydroxy-16a-methyl-20-oxopregnan
vor der nächsten Reaktionsstufe durch Kristallisation und/oder Chromatographie an Aluminiumoxyd
vom 5/9,6/3-Isomeren abzutrennen.
Für die Oxydation der Hydroxygruppe in 3-Stellung zur Ketogruppe eignen sich solche Oxydationsmittel,
wejche die Seitenkette unverändert lassen, wie Chromsäure- Pyridin-Komplex oder bei kurzer Reaktionszeit
auch Chromsäure-Schwefelsäure-Aceton-Gemisch,
ferner N-Chlor- oder N-Bromcarbonsäureamide oder -imide, wie Bromsuccinimid oder Bromacetamid
in wäßrigen Lösungen, wie wäßrigem Aceton oder Pyridin. ,
Die Aufspaltung des 5a,6a-Epoxyds zur Bildung der 6^-Fluor- oder 60-Chlor-5a-hydroxyverbindungen
kann vor oder nach Oxydation der 3-Hydroxy- zur 3-Ketogruppe erfolgen. Dazu verwendet man Chloroder
Fluorwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel, z. B. in Alkoholen, Ketonen, Äthern, halogenierten
Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform, vorzugsweise in niedern aliphatischen Carbon-
CH,
säuren, wie Eisessig oder Propionsäure oder in Gemischen der genannten Lösungsmittel, vorteilhaft
bei Temperaturen zwischen 0 bis 30° C. An Stelle von Chlor- oder Fluorwasserstoff verwendet man
auch Pyridin- oder Collidinhydrochlorid oder Bortrifiuorid-Ätherat
in Benzol zur Aufspaltung des 5a,6a-Epoxyds. Bei diesen Umsetzungen erhält man die 5a-Hydroxyverbindungen mit einem 6/?-ständigen
Fluor- oder Chloratom. 3-Hydroxyverbindungen werden nun zu den entsprechenden 3-Ketonen oxydiert,
wobei die oben aufgeführten Oxydationsmittel Verwendung finden. Zur Abspaltung von Wasser werden
die 3- Oxo-5a-hydroxy-6/?-halogenverbindungen mit
Basen, wie Kaliumhydroxyd, oder Säuren, wie Salzsäure, behandelt. Dabei werden die zl4-3-Keto-6/?-halogenverbindungen
erhalten. Je nach den verwendeten Reaktionsbedingungen,, z. B. öffnung des Epoxydes
mittels Salzsäuregas in Eisessig, können in einer Reaktionsstufe die zl4-3-Keto-6/a-halogenverbindungen
gebildet werden. Die Isomerisierung der /l4-3-Keto-6j8-halogenzu
den zl4-3-Keto-6a-halogenverbindungen
erfolgt zweckmäßig mittels Chlorwasserstoffgas in Eisessig.
Die Ester der erhaltenen 17a-Hydroxyverbindungen werden erhalten, indem man sie in bekannter Weise
mit Halogeniden oder Anhydriden von aliphatischen Carbonsäuren, wie der Essig-, Propion-, Butter- insbesondere
Capronsäure umsetzt, vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators, wie Pyridin, p-Toluolsulfonsäure
oder Perchlorsäure.
Die Einführung der 1(2)-Doppelbindung in den erhaltenen zl4-3,20-Dioxo-17a-hydroxy-21-acyloxy-16o-methyl-pregnenen,
die in 6a-Steilung ein 6a-Fluor- oder 6a-Chloratom aufweisen, kann mittels dehydrierend
wirkender Selenverbindungen, wie Selendioxyd oder seleniger Säure, in einem tertiären
Alkohol, wie Amylenhydrat oder tert.Butanol, oder durch mikrobiologische Dehydrierung erreicht wer-
den. Für die mikrobiologische Dehydrierung eignen sich verschiedene für diese Reaktion bekannte Mikroorganismen,
wie Didymella lycopersici, Corynebacterium simplex, Bacillus sphaericus, Mycobacterium
lacticola, Fusarium solani, Calonectria decora.
In der ersten Stufe des Verfahrens erhält man als Nebenprodukte die isomeren 5/?,6/3;17,20-Dioxido-3/?,20-diacyloxy-16a-methyl-pregnane,
die nach alkalischer Hydrolyse und Acylierung in 3-Stellung das Isomerengemisch der 5,6-Oxido-3/S-Acyloxy-17a-hydroxy-16a-methyl-pregnan-20-one
liefern. Es wurde nun gefunden, daß man die isomeren 5/3,6/3-Oxidoverbindungen
in einfacher Weise in die 5a,6a-Oxido-3/S-acyloxy-17a-hydroxy-16a-methyl-pregnan-20-one
überführen kann, wenn man die 5/3,6/?-Oxidoverbindungen
mit einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, behandelt, in den gebildeten 5a,6/3-Dihydroxy-Verbindungen
die sekundäre Hydroxylgruppe mit einer Sulfonsäure, wie Methan- oder p-Toluolsulfonsäure
verestert, und die erhaltenen Sulfonsäureester mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden oder
ίο -karbonaten, umsetzt, wobei das 5a,6a-Oxido-3/3,17<z-dihydroxy-16a-methyl-pregnan-20-on
gebildet wird.
Diese Umsetzungen sind im nachstehenden Formelschema veranschaulicht:
CH3
1.
2. Ac2O AcO
H+
H +
AcO
1. Veresterung
2.
HO
OH
CH,
OH
Dieses Vereinheitlichungsverfahren wendet man mit Vorteil auf Isomerengemische der 5α,6α- und
5/3,6/S-Oxidoverbindungen an.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten ASll7a0) -3,20-Diacyloxy-16a-methyl-pregnadiene
sind neu; sie lassen sich nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 180 366 gewinnen.
Die als Endstoffe erhaltenen 17o-Ester, wie 17a-Acetate,
17a-Capronate von J4-6a-Fluor-16a-methyl-17a-hydroxy-pregnen-3,20-dion,
zl4-6a-Chlor-16a-methyl-17a-hydroxy-pregnen-3,20-dion,
J1A-6a-Fluor-16a-methyl-17a-hydroxy-pregnadien-3,20-dion
und /)lt4-6n-Chlor- 16a-methyl- 17a-hydroxy-pregnadien-3,20-dion
zeichnen sich durch eine hohe progestative Wirkung aus, die derjenigen des natürlichen Hormons
Progesteron überlegen ist.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben.
B e i s ρ i e 1 1
a) Herstellung von 5a,6a-Oxido-3/?,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregnan-20-on
4,1 g /J5;17(2O)-3/?,20-Diacetoxy-16a-methyl-pregnadien,
gelöst in 30 ml Äther, werden mit 52 ml einer 0,575molaren, ätherischen Phthalmonopersäurelösung
versetzt und 48 Stunden im Dunkeln bei Zimmertemperatur stehengelassen, wonach die entstandene
Phthalsäure und überschüssige Phthalmonopersäure durch Ausschütteln mit wäßriger Natriumcarbonatlösung
entfernt werden. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung mit Magnesiumsulfat und Abdampfen
des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Anreiben mit Methanol zur Kristallisation gebracht.
Das so gewonnene Diepoxyd ist ein Gemisch der vier möglichen Isomeren die sich durch die Konfiguration
in den Stellungen 5, 6 und 20 unterscheiden. Das 5α,6α; 17α,20 - Dioxido - 3/3,20 - diacetoxy -16a - methylpregnan-Isomerenpaar
läßt sich durch fraktionierte Kristallisation aus Äther rein gewinnen. Der Schmelzpunkt
des Gemisches der beiden Isomeren, die sich nur durch die verschiedene Konfiguration in Stellung
20 unterscheiden, liegt je nach dem Verhältnis der beiden Isomeren zwischen 165 und 190° C.
4 g des Isomerengemisches der 5a,6a;17a,20-Dioxido-S^O-diacetoxy-loa-methyl-pregnane,
gelöst in 160 ml Methanol, werden mit einer Lösung von 2 g Kaliumcarbonat in 40 ml Wasser versetzt. Die
klare Reaktionsmischung wird IV2 Stunden am Rückfluß
gekocht und danach unter Rühren mit dem doppelten Volumen heißem Wasser verdünnt. Nach
dem Abkühlen auf 0°C wird das .auskristallisierte
Produkt filtriert, mit Wasser alkalifrei gewaschen und im Vakuum bei 800C getrocknet. Das so gewonnene 5α,6α- Oxido-S^na-dihydrpxy-loa-methyl-pregnan-20-on
schmilzt bei 245° C.
b) Herstellung von 5a,6a-Oxido-16a-methyl-
17 a-hydroxy-pregnan-3,20-dion
0,25 g Sa^a-Oxido-S&na-dihydroxy-loa-methylpregnan-20-on,
gelöst in 2,5 ml Pyridin, werden zu einem Gemisch aus 0,25 g Chromtrioxyd in 2,5 ml
Pyridin gegossen. Die Reaktionsmischung wird gut durchgeschüttelt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Danach wird das Pyridin im Vakuum vorsichtig abgedampft, der Rückstand
mit 100 ml Äther gründlich verrieben, die ätherische Lösung mit verd. Essigsäure, Natriumcarbonat und
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der amorphe Rückstand wird durch Anspritzen mit
Äther zur Kristallisation gebracht, filtriert und mit wenig Äther gewaschen, wobei das 5a,6a-Oxido-16α-methyl-17a-hydroxy-pregnan-3,20-dion
erhalten wird.
c) Herstellung von zl4-6a-Chlor-16a-methyl-
i 7 a-acetoxy-pregnen-3,20-dion
3,3 g 5 a,6 α - Oxido -16 α - methyl - 17α - hydroxypregnan-3,20-dion
werden in 400 ml Benzol—Äther (1:1) gelöst, die Lösung mit 3,3 ml Bortrifluoridätherat
versetzt und das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nun wird
die Reaktionslösung mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Reinigung durch Kristallisation aus Aceton—Hexan führt zum
5 α, 17 α - Dihydroxy - 6 β - fluor -16 α - methyl - pregnan-3,20-dion.
Behandelt man das gleiche Ausgangsmaterial statt mit Bortrifluoridätherat mit Salzsäuregas in Eisessig
während 18 Stunden, dampft ein, wäscht säurefrei, trocknet und kristallisiert aus Aceton—Hexan um,
so gewinnt man das zl4 - 6 α - Chlor -16 α - methyl-17a-hydroxy-pregnen-3,20-dion.
Zur überführung in das 17a-Acetat löst man 1 g zl4 - 6 α - Chlor -16 α - methyl - 17α - hydroxy - pregnen-3,20-dionin
10 ml Acetanhydrid, gibt 120 mgp-Toluolsulfonsäure
zu und läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann gießt man in Wasser, erwärmt
kurz auf dem Wasserbad, filtriert und kristallisiert den getrockneten Rückstand aus Aceton—Hexan,
wobei das z^-oa-Chlor-loa-methyl-na-acetoxy-pregnen-3,20-dion
erhalten wird.
• In analoger Weise lassen sich höhere 17 α-Ester,
wie das 17a-Capronat von z14-6 α-Chlor-16 a-methyl-17
a-hydroxy-pregnen-3,20-dion herstellen.
: Beispiel 2
a) Herstellung von 5a,17a-Dihydroxy-6/?-fluor-16
a-methyl-pregnen-3,20-dion
2,1 g Sajoa-OxidoOftna-dihydroxy-loa-methylpregnan-20-on
werden in 300 ml eines Gemisches aus Benzol und Äther (1:1) gelöst und mit 2,1 ml
Borfluoridätherat behandelt. Nach 6 Stunden wird die Reaktionsmischung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Im Rückstand befindet sich das gewünschte 3^,5a,17a-Trihydroxy-6/S-fiuor-16a-methyl-pregnan-20-on,
das durch Oxydation in Aceton mit überschüssiger 8 n-Chromsäure bei 00C in das im Beispiel
Ic beschriebene 5a,17a-Dihydroxy-6^-fluor-16a-methyl-pregnen-3,20-dion
übergeführt werden kann.
b) Herstellung von zl4-6 α-Fluor-16 α-methyl-17
a-hydroxy-pregnen-3,20-dion
In eine Lösung von 1,6 g 5a,17a-Dihydroxy-6jS-fluor-16a-methyl-pregnan-3,20-dion
in 16 ml Essigsäure wird bei 15° C während 2 Stunden trockenes
Salzsäuregas eingeleitet und danach 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch
wird nun mit Wasser verdünnt und mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung
wird mit wäßriger Bicarbonatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das
so gewonnene rohe zl4-6 α-Fluor-16 α-methyl-17 a-hydroxy-pregnen-3,20-dion
läßt sich durch Chromatographie an Silicagel reinigen.
Das oben beschriebene zl4-6 α-Fluor-16 α-methyl-17a-hydroxy-pregnen-3,20-dion
läßt sich in 17-Stellung verestern. Man gewinnt in dieser Weise das
17a-Acetat, 17a-Propionat oder 17a-Capronat von ΔΑ - 6 α - Fluor -16 α - methyl -17 α - hydroxy - pregnen-3,20-dion.
B e i s ρ ie 1 3
Herstellung von Δ1A-6 α-Fluor-16 α-methyl-17a-hydroxy-pregnadien-3,20-dion
4 Liter 70%ige Bierwürze werden in einem Schüttelgefäß sterilisiert (pH 5,1) und mit 150 cm3 einer 2 Tage
alten Schüttelkultur von Calonectria decora in 70%iger Bierwürze beimpft. Das Gefäß läßt man
24 Stunden bei 27° C schütteln, wobei sich die Kultur
gut entwickelt. Dann gibt man eine Lösung von
1 g zl4-6 α-Fluor-16 α-methyl-17a-hydroxy-pregnen-3,20-dion
in 25 cm3 Aceton unter sterilen Bedingungen zu und läßt weiter bei 270C schütteln. Nach
2 Tagen wird das Mycel abgetrennt und gut mit Wasser und Essigester gewaschen. Nach erschöpfender
Extraktion der vereinigten Filtrate mit insgesamt 41 Essigester werden die Extrakte mit Wasser gewaschen,
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der so gewonnene rohe Extrakt (1,1 g) wird an einer
Säule von 30 g Silicagel nach der Durchlaufmethode chromatographiert, wobei man mit Chloroform und
mit Chloroform-Aceton-Gemischen steigenden Acetongehaltes eluiert. Die einzelnen Fraktionen (je
100 cm3) untersucht man papierchromatographisch. Die mit Chloroform eluierten Anteile enthalten nur
Verunreinigungen, während sich in den Chloroform-Aceton-(9 :1)-Fraktionen das zl1>4-6a-Fluor-16a-methyl-17a-hydroxy-pregnadien-3,20-dion
befindet, das aus Aceton—Hexan umkristallisiert werden kann.
Zur Veresterung der 17 a-Hydroxygruppe löst man
0,5 g zl1"4-6a-Fluor- 16a-methyl- 17a-hydroxypregnadien-3,20-dion
in 10 cm3 Acetanhydrid, gibt 50 mg p-Toluolsulfonsäure zu und läßt 24 Stunden
bei Raumtemperatur stehen. Dann wird in Wasser gegossen, vom ausgefallenen Reaktionsprodukt abfiltriert
und aus Aceton—Hexan umkristallisiert, wobei das 17a-Acetat von zl1·4-6a-Fluor- 16a-methyl-17a-hydroxy-pregnadien-3,20-dion
erhalten wird. In analoger Weise können auch höhere Ester, wie das 17a-Propionat oder 17a-Capronat, erhalten
werden.
'209 617/25
i 418
5 g eines Gemisches aus 3/3,17a-Dihydroxy-5
afia - oxido -16a - methyl -5α- pregnan - 20 - on und
Bi^idh
gnan-20-on werden in 30 ml Pyridin suspendiert und das Gemisch unter Kühlung mit 20 ml Acetanhydrid
versetzt. Nach 2 Stunden erhält man eine klare Lösung. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden
bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann im Rotationseindampfer schonend im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 80 ml Essigester und 10 ml Wasser aufgenommen, die organische
Schicht mit Natriumbicarbonat, verdünnter Salzsäure- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und auf 10 ml eingedampft. Zu der heißen Lösung werden 50 ml Pentan gegossen und im Eisschrank
kristallisieren gelassen. Ausbeute 5,16 g (rund 93% der Theorie), das erhaltene 3-Acetat schmilzt bei
156 bis 1640C.
0,91 g eines in 5,6-Stellung isomeren Gemisches aus S/J-Acetoxy-S.ö-oxido-loa-methyl-n-hydroxy-5
a-pregnan-20-on werden in 70 ml Aceton gelöst, die Lösung mit 30 ml Wasser verdünnt und mit
1,2 ml 10%iger Schwefelsäure versetzt. Die klare Lösung wird 72 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen und dann im Vakuum vom Aceton befreit, wobei das 3/3-Acetoxy-5a,6/?,17a-trihydroxy-16
a-methyl-5 a-pregnan-20-on erhalten wird, welches aus Methanol umkristallisiert bei 235 bis 238° C
schmilzt. Ausbeute 81% der Theorie.
0,4 g SjS-Acetoxy-Sa^&na-trihydroxy-loa-methyl-5
a-pregnan-20-on werden in 5 ml Pyridin gelöst und unter Eiskühlung mit 500 mg Methansulfosäurechlorid
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 0° C und 3 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen, danach auf Eis gegossen, in Äther aufgenommen, die Lösung mit verdünnter
Salzsäure, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und auf 10 ml eingeengt, wobei 0,36 g
S/J-Acetoxy-S^na-dihydroxy-o/i-mesyloxy-loa-methyl-5
a-pregnan-20-on vom Zersetzungspunkt 170 bis 172° C auskristallisieren. Ausbeute 64% der
Theorie.
0,17 g 3^-Acetoxy-5a,17a-dihydröxy-6/3-mesyloxy-16
a-methyl-5 a-pregnan-20-on werden in 13,5 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 68 mg fester
Kalilauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden am Rückfluß gekocht, danach mit 10 ml Wasser
versetzt und im Vakuum im Rotationseindampfer vom Methanol befreit, wobei das Produkt feinkristallin ausfallt. Abfiltriert und getrocknet wiegt
dieses Produkt 0,11g (etwa 90% der-Theorie). Es
schmilzt unter schwacher Braunfärbung bei 220 bis 225°C und ist identisch mit dem nach Beispiel la
bereiteten Sß.na-Dihydroxy-Sa.oa-oxido-loa-methyl-5
a-pregnan-20-on.
B e is ρ ie I 5
2 g eines Gemisches aus 5a,6a;17a,20-Dioxido- und 5/3,6/3;17a,20-Dioxido-3/3,20-diacetoxy-16a-methyl-pregnan,
wie es nach den Angaben von Beispiel 1 a erhalten wird, löst man in 100 ml Benzol und 100 ml
Aceton, gibt 1,2 ml 20%ige Schwefelsäure zu und kocht während 1 Stunde am Rückfluß. Zum Reaktionsgemisch
fügt man 2 ml Pyridin und dampft auf etwa 40 ml ein. Dann gibt man 50 ml Benzol zu und dampft erneut auf 40 ml ein. Nun wird der
Rückstand mit 20 ml Pyridin und bei 0° C portionenweise
mit 2 g (1,32 ml) Methansulfonsäürechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend
Stunden bei 0°C und 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Zwecks Hydrolyse gibt man
nun eine Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in 400 ml Methanol zu, kocht 3 Stunden am Rückfluß, fügt
ml Wasser zu unddampft im Rotationsverdampfer auf etwa 50 ml ein, wobei das 5a,6a-Oxido-3/?,17a-dihydroxy-16a-methyl-pregnan-20-on
ausfällt, das bei bis 225°C schmilzt. Ausbeute: 1,25 g.
Es ist auch möglich, nach der Behandlung mit Schwefelsäure das 3 /S-Acetoxy-5 a,6 ß, 17 a-trihydroxy-16a-methyl-pregnan-20-on
vom F. 215 bis 2200C zu isolieren und anschließend nach den Angaben
von Beispiel 4 weiter umzusetzen.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von zi4- bzw. AlA-3,20 - Dioxo - 17a-acyloxy- 16a-methyl-6a-fluor- oder 6a-chlor-pregnenen der allgemeinen FormelCH3worin Ac einen aliphatischen Acylrest und X Fluor oder Chlor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man nach üblichen Methoden ein ^5il7c2O)-3/3,20-Diacyloxy-16a-methyl-pregnadien der FormelAcOmit einer Persäure oxydiert, anschließend die Acyloxygruppen hydrolysiert, in den erhaltenen 3,17a - Dihydroxy - 5a,6a - oxido - 16a - methylpregnan-20-onen vor oder nach Oxydation der 3-Hydroxy- zur Ketogruppe die 5a,6a-Oxidogruppe zur 5a-Hydroxy-6/3-fluor- oder 5a-Hydroxy-6/J-chlorhydrin spaltet, die 5a-Hydroxygruppe unter Bildung der 4(5)-Doppelbindung abspaltet, 6/S-Halogen- zu 6 α-Halogen verbindungen isomerisiert, nach der Oxydation in 3-Stellung die 17a-Hydroxygruppe verestert, und gegebenenfalls in 1(2)-Stellung eine Doppelbindung einführt, oder daß man das nach der Epoxydation erhaltene Isomerengemisch der 5,6;17,20-Dioxido-3/?,20-Diacyloxy-16a-methyl-pregnane mit einer Mineralsäure behandelt, in der gebildeten 5a,6^-Dihydroxyverbindung die sekundäre Hydroxylgruppe mit einer Sulfonsäure verestert und die erhaltenen Sulfonsäureester mit alkalischen Mitteln zum 5α,6α - Oxido.- 3ß,l7a - dihydroxy - 16α τ- methylpregnan-20-on hydrolysiert.
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