DE1168902B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. KL: C 07 c

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

1 168 902
U 7060 IVb/12ο
13. April 1960
30. April 1964

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch
wirksamen Steroidverbindungen

	1	U	Anmelder
CH2-O-R			The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich.
I C = O	~CH3		(V. St. A.)
/\ Jr---OH		Vertreter:
Ci		Dr. W. Beil, A. Hoeppener und Dr. H.-J. Wolff,
1	Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

in der R Wasserstoff oder der Actetylrest ist und die Methylgruppe in 16-Stellung α- oder ^-ständig sein kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Als Erfinder benannt:

Frank Harris Lincoln,

William Paul Schneider,

George Basil Spero, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 11. Mai 1959 (812 124) - -

CH₂-O—Acetyl
C = O

oder deren 3-Alkylenketal in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Chloroform und einem niederen Alkanol mit Chlorwasserstoff dehydratisiert, wobei gleichzeitig der Fluorsubstituent in 6 /9-Stellung isomerisiert wird, und gegebenenfalls anschließend die 21-ständige Acetoxygruppe hydrolysiert.

Die Verfahrensprodukte besitzen etwa die gleiche entzündungswidrige Wirkung wie Hydrocortison, im Gegensatz zu letzterem aber keinerlei glucocorticoide Wirkung. Sie stellen daher wertvolle Arzneimittel für die Behandlung von Diabetikern dar, bei denen die Verabreichung von Hydrocortison und anderen, entzündungswidrige und glucocorticoide Wirkung aufweisenden Steroiden, wie Prednison und 9 a-Fluorhydrocortison kontraindiziert .ist (vgl. Dan ο w s k i in Clinical Endocrinology, Bd. IV »Adrenal Cortex and Medulla«, S. 115).

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

a) oa-Fluor-loa-methyl-na^l-dihydroxy-

4-pregnen-3,20-dion-21-acetat aus 5a,17a,21-Tri-

hydroxy-6/3-fluor-16a-methyl-pregnan-3,20-dion-

21 -acetat-3-äthylenketal

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes wird 16a-Methylpregnenolon (Marker and Crooks, J. Am. Chem. Soc. 64 [1942] 1280) über das 16a-Me-

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thyl-21-äthoxyoxalyl- und das 16«-Methyl-21, 21-dibrom - 21 - äthoxyoxalyl - pregnenolon in den Methylester der 3ß - Hydroxy -16α - methyl -5,17(20)-pregnadien-21-carbonsäure umgewandelt (Schmelzpunkt des trans-Isomeren 161 bis 163°C). Dieser wird dann über das 5a,6a-Epoxyd (F. = 118 bis 125 ⁰C) in den 3ß, Sa-Dihydroxy-o/J-fluor-loa-methyl-17(20)-pregnen-21 -carbonsäuremethylester übergeführt, dessen Oxydation das entsprechende 3-Keton ergibt (F. = 165 bis 166°C). Dieses wird anschließend ketalisiert, darauf in 21-Stellung reduziert und zum 5a,21 -Dihydroxy-oß-fluor-l 6a-methyl-17(20)-pregnen-3-on-21-acetat-3-äthylenketal acyliert (F. = 125 bis 129⁰C). Die oxydative Hydroxylierung dieser Verbindung ergibt schließlich 5a,17a,21-Trihydroxy- 6ß - fluor -16a - methylpregnan - 3,20 - dion - 21 - acetat-3-äthylenketal (F. = 213 bis 214°C).

Eine Lösung von 0,36 g rohen, kristallinen 5α,17α,21 -Trihydroxy-6/i-fluor- 16a-methylpregnan-3,20-dion-21-acetat-3-äthylenketals in 10 cm³ Chloroform und 0.1 cm³ absolutem Äthanol wird auf -5⁰C gekühlt und mit trocknem Chlorwasserstoff gesättigt. Der Chlorwasserstoff wird 1 Stunde kontinuierlich in mäßigem Blasenstrom in das Gemisch geleitet, wobei die Temperatur auf 0⁰C oder darunter gehalten wird. Die noch kalte Lösung wird dann vorsichtig mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die neutralisierte Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und über 25 g Magnesiumsilicat Chromatographien. Die Säule wird in folgender Reihenfolge mit jeweils 50 cm^a Lösungsmittel der folgenden Zusammensetzung eluiert:

Fünfmal mit Hexankohlenwasserstoffen
-r 5% Aceton,

zehnmal mit Hexankohlenwasserstoffen
-+- 10°/() Aceton,

einmal mit Aceton.

Die Fraktionen 8 bis 13 enthalten Kristalle des 6a-Fluor-16tt-methyl-17a,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetats, die nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexankohlenwasserstoffen und Aceton zwischen 186 und 195°C schmelzen. Durch nochmalige Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und HexankohlenwasseF-stoffen wird der Schmelzpunkt auf 196 bis 198 ⁰C erhöht.

[a]_D = +100° (CHCl₃); Xmax = 237 ηΐμ

E = 15 400; γ^°^ι 3410. 3360 sh, 1740, 1723, 1682 bis 1650 (Dublette, Kristalleffekt). 1625, 1270, 1252 und 1240 cm"¹.

Analyse C24H33O5F:
Berechnet ... C 68,55, H 7,91, F 4,52;
gefunden ... C 68,36, H 8,02, F 4,14.

b)

4-pregnen-3,20-dion

Eine Lösung von 0,15 g 6a-Fluor-16a-methyl-17a,21 - dihydroxy -A- pregnen - 3,20 - dion - 21 - acetat in 15 cm³ Methanol wird mit Stickstoff durchgespült und mit einer in gleicher Weise behandelten Lösung von 0,08 g Kaliumbicarbonat in 1,5 cm³ Wasser versetzt. Man rührt 5 Stunden unter Stickstoff und gibt dann 0,1 cm³ Essigsäure in 5 cm³ Wasser zu. Das erhaltene Gemisch wird unter verringertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält 0,11g plättchenförmiges 6u-Fluor-16a-methyl - 17a,21 -dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 177 bis 188⁰C. Ein aus Hexankohlenwasserstoffen und Aceton umkristallisierter Teil wurde in Form von kleinen Nadeln erhalten.

.5 F. = 184bisl86°C.

Analyse C22H31O4F:

Berechnet... C 69,81, H 8,26, F 5,02;

gefunden ... C 70,01. H 8,13, F 4,86.

Beispiel 2

6a-Fluor-16a-methyl-17«,21 -dihydroxy-4-pregnen-3.20-dion-21-acetat aus 5a,17a,21-Tri-

hydroxy-o/i-fluor-lou-methyl-pregnan-_Jo 3,20-dion-21-acetat

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes wird 16a-Methylpregnenolon in Gegenwart einer katalytisch wirkenden Säure mit Essigsäureanhydrid in 3//,20-Di-

,5 hydroxy-16α-methyl-5,17(20)-pregnadien-3,20-diacetat übergeführt und das Diacetat in das entsprechende 5a,6a,17u,20a-Diepoxyd umgewandelt. Die Behandlung des Diepoxyds mit einer wäßrigen Base ergibt das 3/i.l7«-Dihydroxy-5a,6a-oxidoloa-methylpregnan^O-on, das in das entsprechende 3-Acetat (F. = 194 bis 197⁰C) übergeführt und dann mit wasserfreiem Fluorwasserstoff umgesetzt wird. Das so erhaltene 3/ί.5α. 1 Va-Trihydroxy-o/i-fluor-16a-methylpregnan-20-on-3-acetat (F. --- 248 bis

4.; 252° C) wird sodann zur 3-Hydroxyverbindung hydrolysiert (F. -■ 248 bis 257 C) und anschließend in 21-Stellung bromiert. Die Umsetzung des 3/ί,5α, 17α - Trihydroxy - 6ß - fluor - 16α - methyl - 21 - brompregnan-20-ons (F. = 247° C Zersetzung) mit KaIiumacetat ergibt das entsprechende21-Acetat(F. = 254 bis 255 ⁰C Zersetzung), das nachfolgend zum 5α, 17α, 21-Trihydroxy-6/f-fluor-16a-methy]pregnan-3,20-dion-21-acetat oxydiert wird (F. = 236 bis 239⁰C Zersetzung).

Eine Suspension von 200 mg 5a,17a,21-trihydroxy- 6ß - fluor -16a - methyl - pregnan - 3,20 - dion - 21 - acetat in 40 cm³ Chloroform und 0,4 cm³ absolutem Alkohol wird auf -5⁰C gekühlt. In das Gemisch wird in langsamem Strom 2 Stunden Chlorwasserstoff geleitet, wobei man die Temperatur auf — 10 bis 0⁰C hält. Dann wird mit verdünntem wäßrigem Natriumcarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, Man erhält, öa-Fluor-löu-melhyl-naJtl-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 184 bis 190⁰C. Durch dreimalige Umkristallisation aus Aceton—Äthylacetat kann der Schmelzpunkt auf 193 bis 197⁰C erhöht werden.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel

   CH₂-O-R allgemeinen Formel

   in der R Wasserstoff oder der Acetylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der CH₂ — O — Acetyl C = O

   oder deren 3-Alkylenketal in Gegenwart von Chloroform und einem niederen Alkanol mit Chlorwasserstoff umsetzt und gegebenenfalls die 21-ständige Acyloxygruppe hydrolysiert.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Proceedings, 1959, 87.

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