DE1643618B2 - Verfahren zur Herstellung von 13 beta-Alkyl-3,11,17,20,21 -pentaoxylierten-18,19,-dinorpregnenen und 13-Alkyl-11 -oxylierten-18,19-dinorpregnanen - Google Patents

Description

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worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R² eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, W und X a- oder /9-Hydroxy- oder geschützte Hydroxy- oder Oxo- oder geschützte Oxogruppen sind, Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe, wobei in diesem Fall der Ring A aromatisch ist, oder eine geschützte Oxogruppe ist, wobei in diesem Fall die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung mit oder ohne eine zusätzliche Doppel-Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 13/3-Alkyl-3,l l,17,20,21-pentaoxyliCTten-18,19-dinorpregnenen mit pharmakologischer Wirksamkeit z. B. corticosteroide und andere Hormonwirksamkeiten, besonders von 13/J-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-17«,21-diol-3,ll,20-trion-(18-homo-19-norcortison) und 13/3-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-ll/3,-17a,21 - triol-3,20-dion- (18-homo -19 - norcortisol). Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung von lS-Alkyl-ll-oxylierten-lS^-dinorpregnanen.

Zur Beschreibung der Erfindung wird auf die Zeichnungen Bezug genommen, wobei

F i g. 1 die Herstellung eines 13-Alkyl-ll&- oder /?-acyloxy oder -hydroxy-18,19-dinorpregna-4,17(20)-diens oder -l,3,5(10),17(20)-tetraens und ihre Umwandlung zu 4-En-3-onen erläutert,

F i g. 2 die Umwandlung der Verbindungen der F i g. 1 zu einem 13-Alkyl-ll/3,17«-dihydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion erläutert,

F i g. 3 und 4 die Umwandlung einer Verbindung von F i g. 2 zu 18-Homo-19-norcortisol und 18-Homo-19-norcortison und

F i g. 5, 6 und 7 wahlweise Umwandlungen der Verbindungen von F i g. 1 zu diesen Verbindungen erläutern.

Die vorerwähnten Verbindungen sind aus folgenden Gründen durch Totalsynthese schwierig herzustellen:

(1) Sie besitzen eine Anzahl funktioneller Gruppen, wobei einige derselben geschützt werden müssen, während einige der anderen funktionellen Gruppen modifiziert werden sollen.

(2) Die Seitenkette in 17-Stellung hat besonders in stereochemischer Hinsicht komplexe Natur, und daher bringt ihr Aufbau beträchtliche Probleme mit sich.

(3) Es besteht die Gefahr der Epimerisierung bei der 9-Stellung, wenn die oxylierte Funktion in 11-Stellung eingeführt werden soll, besonders bei solchen Verbindungen, in denen der Ring A aromatisch ist.

(4) Die Verbindungen sind chemisch derart komplex und so unterschiedlich von den leicht erhältlichen Steroiden der Totalsynthese, daß ihre Synthese unvermeidlich eine große Anzahl von Stufen mit dem sich ergebenden Problem der ständig abnehmenden Gesamtausbeuten beinhaltet

Es ist das Ziel der Erfindung, eine Sequenz von Verfahrensstufen zu schaffen, durch welche die vorerwähnten Verbindungen hergestellt werden können.

Die Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung von 130-Alkyl-3,11,17,20,21-pentaoxylierten-18,19-dinorpregnenen der allgemeinen Formel

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worin R^x eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, X eine /?-[(2'-Hydroxy- oder geschützte Hydroxy-)-l '-hydroxy-, geschützte hydroxy-, oxo- oder geschützte oxo-)-äthyl]-* (hydroxy- oder geschützte hydroxy-)-methylengruppe bedeutet, W eine α- oder ^-Hydroxy- oder geschützte -Hydroxygruppe oder eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe darstellt,

Y eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe ist, und der Ring A aromatisch ist oder, sofern

Y eine Äthergruppe ist, der Ring A das 2,5(10)-Dien-System enthält, oder Y eine Oxogruppe darstellt und die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4(5)- oder 5(10)-Stellung enthalten, oder Y eine geschützte Oxogruppe bedeutet und die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung, mit oder ohne einer zweiten Doppelbindung in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung, enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden

(I) Oxydation einer 11-Hydroxygruppe zu einer 11-Oxogruppe,

(II) Reduktion einer 11-Oxogruppe zu einer 110-Hydroxygruppe,

(III) Ketalisieren oder Umwandeln einer 3-Oxogruppe in eine Enoläther- oder Enolestergruppe,

(IV) Umwandeln einer 11-Hydroxy- oder 11-Oxogruppe in eine veresterte 11-Hydroxy- oder eine ketalisierte 11-Oxogruppe,

(V) Umwandeln einer 17- oder 21-Hydroxygruppe in eine veresterte Hydroxygruppe,

(VI) Umwandeln einer 20-Oxogruppe in eine ketalisierte 20-Oxogruppe oder

(VII) Isomerisieren mit einer Säure oder einer Base eines 5(10)-En-3-ons zu einem 4-En-3-on oder

(VIII) Ausbilden einer 3-Alkoxygruppe aus einer 3-Hydroxygruppe oder aus einer 3-geschützten Hydroxygruppe, verschieden von einer 3-AIkoxygruppe.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines n-Alkyl-ll-oxylierten-ie.l^dinorpregnans der allgemeinen Formel

(a) ein lSyS-AlkylO-hydroxy- oder geschütztes -hydroxy-17f-äthylgona - l,3,5(10),9(ll) - tetraen -17| - öl in der 11-Stellung zu einem 13/5-Alkyl-nf-äthylgonal,3,5(10)-trien-ll,17f-diol hydroboriert,

(b) die hergestellte 11-Hydroxy-Funktion des 130-A1-kyl-17|-äthylgona-l,3,5(10)-trien-ll,17£-diols durch Umwandlung nach einem bekannten Verfahren in eine 11-Oxogruppe, eine 11-geschützte < )xogruppe oder eine 11-geschützte Hydroxygruppe schätzt,

(c) die Γ/-Hydroxy-Funktion des 11-Oxo-, geschützten -Oxo- oder geschützten Hydroxy-130-alkyl-17f-äthylgona-l,3,5(10)-trien-17f-ols unter Bildung einer entsprechenden 17-Äthyliden-Verbindung dehydratisiert und gegebenenfalls die schützende Gruppe aus der 11-Oxo- oder 11-Hydroxygruppe entfernt,

(d) das 3-Alkoxy-l,3,5(10)-trien unter Bildung eines 3-Alkoxy-2,5(10)-diens nach Birch reduziert,

(e) das erhaltene Produkt der Birch-Reduktion unter Bildung eines 5(10)-En-3-ons oder 4-En-3-ons hydrolysiert,

(f) die 17-Athylidengruppe in den 17-, 20- und 21-Stellungen unter Bildung eines 17,20,21-trioxygenierten Derivates oxydiert, wobei die Stufen (a) bis (c) in der oben angegebenen Reihenfolge und die Stufen (d) bis (f), von denen (d) und (e) gegebenenfalls durchzuführende Stufen sind, in irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchgeführt werden, wobei die Stufen (d) und (e), falls gewünscht, zwischen den verschiedenen Oxydationsstufen in der Stufe (f) durchgeführt werden und man, falls gewünscht, in irgendeiner geeigneten Stufe eine oder mehrere der nachfolgenden Reaktionsstufen nach ebenfalls an sich bekannten Methoden durchführt:

35 worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R* eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe und R³ eine Äthylgruppe ist oder die Reste R² und R³ zusammen eine Äthylidengruppe bilden, W eine Oxo- oder geschützte Oxo- oder eine λ- oder /9-Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe und Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, wobei in diesem Fall der Ring A aromatisch ist oder eine verätherte Hydroxygruppe ist und der Ring A ein 2,5(10)-Dien-System enthält oder Y eine geschützte Oxogruppe ist bei gleichzeitiger Gegenwart einer Doppelbindung in der 4-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung, mit oder ohne eine zweite Doppelbindung in der 2- oder 3-Stellung, oder eine Oxogruppe ist, in welcher die Ringe A und B eine Doppelbindung in den 4-, 5(10)- oder 5(6)-Stellungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden

(a) ein 13-Alkyl-3-hydroxy- oder geschütztes -hydroxy-17f-äthylgona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-17f-öl in der 11-Stellung hydroboriert,

(b) die gebildete 11-Sauerstoffunktion schützt und, falls gewünscht,

(c) die 17-Hydroxyfunktion dehydratisiert unter Bildung einer Äthylidengruppe und wiederum,

(d) falls gewünscht, die lla-Hydroxygruppe (nach Entfernen der schützenden Gruppe) zu einer 11/9-Hydroxygruppe epimerisiert oder eine llix-Hydroxygruppe zu einer 11-Oxogruppe oxidiert, die erhaltene Verbindung einer Birch-Reduktion und Hydrolyse unterzieht, das erhaltene 3-Keton in ein geschütztes 3-Keton überführt oder die 11-Hydroxyfunktion erneut schützt.

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines D-Alkyl-ll-oxylierten-lS.lQ-dinorpregnans der allgemeinen Formel

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, die Reste R² und R³ zusammen eine Äthylidengruppe bilden, W eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe oder eine λ- oder /5-Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist und Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, wobei in diesem Fall der Ring A aromatisch oder eine verätherte Hydroxygruppe ist und der Ring A ein 2,5(10)-Dien-System enthält oder Y eine geschützte Oxogruppe ist bei gleichzeitiger Gegenwart einer Doppelbindung in der 4-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung, mit oder ohne eine zweite Doppelbindung in der 2- oder 3-Stellung, oder eine Oxogruppe ist, in welcher die Ringe A und B eine Doppelbindung in den 4-, 5(10)- oder 5(6)-Stellungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein gemäß Anspruch 2 b) erhältliches D-Alkyl-S-oxyliertes-ll-geschütztes-Hydroxy-18,19-dinorpregnen-17-ol dehydratisiert und, wenn gewünscht, anschließend die Reaktionen gemäß Anspruch 2d) durchführt.

Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines D-Alkyl-ll-oxylierten-lS.l^dinorpregnans der allgemeinen Formel

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R² eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, W und X *- oder 0-Hydroxy- oder geschätzte Hydroxy- oder Oxo- oder geschützte Oxogruppen sind, Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe, wobei in diesem Fall der Ring A aromatisch ist, oder eine geschützte Oxogruppe ist. wobei in diesem Fall die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung mit oder ohne eine zusätzliche Doppelbindung in der 2- oder 3-Stellung enthalten, oder eine Oxogruppe ist, in welcher in diesem Fall die Ringe A und B eine Doppelbindung in den 4-, 5(10)- oder 5-Stellungen enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man nach .in sich bekannten Methoden ein gemäß Anspruch Ie) erhältliches 13-AI-kyl-3,11 -dioxyliertes-lS^-dinorpregn-17<20)-en mn weiterer Ungesättigtheit im Ring A an den 17- und 20-Stellungen oxidiert.
Erläuterungen dazu sind:

(1) Ein Verfahren, in welchem eine 11'»-Hydroxygruppe des in der Dehydrationsslufe erhaltenen 17-Äthylidenzwischenprodukts nach Entfernen der schützenden Gruppe einer !!«-geschützten Hydroxygruppe zu einer 11/3-Hydroxygruppe epimerisiert wird, beispielsweise durch Oxidation zu einer 11-Oxogruppe und durch Reduktion der letzteren zu einer 11/3-Hydroxygruppe und dann die nachfolgenden Reaktionsstufen durchgeführt werden:

(1) Birch-Reduktion und Hydrolyse des Birch-Reduktionsprodukts. Oxidation an den 17- und 20-Stellungen und Oxidation an der 21-Stellung oder

(ii) Oxidation an den 17- und 20-Stellungen, Birch-Reduktion und Hydrolyse der Birch-Reduktionsprodukte, 21-Oxidation oder

(iii) Oxidation an den 17- und 20-Stellungen, Oxidation bei der 21-Stellung, Schutz der 20-Oxogruppe, dann Birch-Reduktion und Hydrolyse des Birch-Reduktionsproduktes und Entfernen der schützenden Gruppe, in jedem Fall unter Bildung eines 13-Alkyl-18,19-dinorcortisols.

(2) Verfahren, bei welchem das in der Dehydratisierungsstuf e erhaltene 17-Äthyliden-Zwischenprodukt, falls gewünscht, nach Entfernen irgendeiner 11-schützenden Gruppe an den 17- und 20-Stellungen oxidiert wird und dann die nachfolgenden Reaktionsstufen durchgeführt werden:

(i) Birch-Reduktion und Hydrolyse des Produkts, Oxidation an der 21-Stellung und Epimerisierung einer lla-Hydroxygruppe zu einer 11/3-Hydroxygruppe oder

(ii) Birch-Reduktion und Hydrolyse des Produkts, Epimerisierung einer 11 λ-Hydroxygruppe zu einer llß-Hydroxygruppe und Oxidation an der 21-Stellung oder

(iii) Epimerisierung einer 11*-Hydroxygruppe zu einer H^-Hydroxygruppe, Birch-Reduktion und Hydrolyse des Produkts und Oxidation an der 21-Stellung, oder

(iv) Oxidation an der 21-Stellung, Epimerisierung einer lL-x-Hydroxygruppe zu einer 11/3-Hydroxygruppe, Birch-Reduktion und Hydrolyse des Produkts (unter Schützen der 20-Oxogruppe und Entfernen der schützenden Gruppe), oder

(ν) Epimerisieren einer 11 x-Hydroxygruppe zu einer 110-Hydroxygruppe, Oxidation an der 21-Stellung, Birch-Reduktion und Hydrolyse des Produkts (unter Schützen der 20-Oxogruppe und Entfernen der schützenden Gruppe), oder

(vi) 21-Oxidation, Birch-Reduktion und Hydrolyse des Produkts (unter Schützen der 20-Oxogruppe), Epimerisieren einer llt-Hydroxygruppe zu einer 11/J-Hydroxygruppe und Entfernen der 20-schützenden Gruppe, in jedem Falle unter Bildung eines U-Alkyl-ie.lQ-dinorcortisols.

(3) Verfahren, in welchem das in der Dehydratisierungsstufe erhaltene 17-Äthyliden-Zwischenprodukt, falls gewünscht, nach Hydrolyse der 11-schützenden Gruppe, der Birch-Reduktion und der Hydrolyse des Produkts unterworfen wird und dann die nachfolgenden Reaktionsstufen durchgeführt werden:

(1) Oxidation an den 17- und 20-Stellungen, Oxidation an der 21-Stellung und Epimerisierung einer ll>-Hydroxygruppe zu einer ll/i-Hydroxygruppc (unter Schützen der 20-Oxogruppe und Entfernen der schützenden Gruppe), oder

509 535/351

(ii) Oxidation an den 17- und 20-Stellungen, Epimerisieren einer lla-Hydroxygruppe zu einer 11/S-Hydroxygruppe und Oxidation an der 21-Stellung, oder

(iii) Epimerisieren einer ll*-Hydroxygruppe zu einer 11/3-Hydroxygruppe, Oxidation an den 17- und 20-Stellungen und Oxidation an der 21-Stellung, in jedem Falle unter Bildung eines 13-Alkyl-18,19-dinorcortisols.

Die Hydroborierungsstufe

In dieser Beschreibung wird die Bezeichnung »Hydroborierung« als Zweistufenverfahren erläutert, in welchem eine, eine doppelte Bindung enthaltende Verbindung mit einem Borhydrid, wie Diboran oder einem Alkylboran unter Bildung einer Steroidborverbindung umgesetzt wird, die dann mit einem Oxidationsmittel, wie alkalischem Wasserstoffperoxid, zur Entfernung des Borrestes und Einführung einer Hydroxygruppe behandelt wird. Die Einführung der Hydroxygruppe und des Wasserstoffatoms in die Steroidmoleküle ist im allgemeinen eine cis-Addition, und die Addition erfolgt normalerweise in trans-Stellung zu dem Substituenten in der 13-Stellung. Daher wird, wenn das Hydroborierungsverfahren bei einem Gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen durchgeführt wird, eine Verbindung erhalten, in welcher eine «-Hydroxygruppe in 11-Stellung und ein -x-Wasserstoff in 9-Stellung vorhanden ist.

Die Hydroborierungsreaktion wird vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise, bei Verbindungen durchgeführt, die keine aktiven Wasserstoffatome enthalten, die im Falle ihres Vorhandenseins einen Teil des Diborans zerstören würden (aber zu der ursprünglichen Gruppe beim Aufarbeiten zurückkehren würden). Darüber hinaus würde die alkalische Peroxidreaktion des Organoborans zu einem Alkohol durch ein aktiviertes oder saures Wasserstoffatom beeinträchtigt werden. Aus diesen Gründen wird vorzugsweise irgendeine 3-Hydroxygruppe geschützt, z. B. durch Veresterung. Die 17-Hydroxygruppe kann jedoch, wie in Beispiel 1 aufgezeigt, nicht sehr stark störend eingreifen. Die mit einem aromatischen Ring verbundenen Alkoxy(äther)gruppen bleiben von der Hydroborierung unbeeinflußt, während die Ester(acyloxy)-gruppen normalerweise zu der Stammhydroxygruppe reduziert werden. Es können eine Vielzahl von Äthergruppen vorhanden sein, z. B. Cyclopentyloxy- und Cydohexyloxygruppen. Carbonylgruppen werden im allgemeinen bei der Hydroborierungsreaktion zu Hydroxygruppen reduziert.

Zur Erläuterung des Hydroborierungsverfahrens wird die Verbindung, die hydroboriert werden soll. in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit überschüssigem Diboran behandelt, das durch Zugeben einer Lösung von Natriumborhydrid in Diglym zu einer Lösung von Bortrifluondätherat in Diglym gebildet wurde. Das Reaktionsgemisch wird über einen Zeitraum von mehreren Stunden auf Zimmertemperatur gehalten und dann Wasser zugegeben, um das überschüssige Diboran zu zersetzen. Es werden Wasserstoffperoxid und wäßriges Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch eine halbe Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt durch herkömmliche Säure-Basenextraktion und Umkristallisationsverfahren isoliert.
Geeignete Lösungsmittel für die Hydroborierungsreaktion sind Äther, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Diglym (der Dimethyläther von Diäthylenglycol).

Der Diboranreaktionspartner kann in das Reaktionsgefäß mit einem Gaseinlaßrohr eingeführt oder er kann in situ gebildet werden.

Das letztere wahlweise Verfahren wird unter Verwendung von einem der Alkalimetallborhydride oder Aluminiumhydrid zusammen mit einem Reagenz wie

ίο Aluminiumtrichlorid, Bortrichlorid oder Bortrifluorid bewirkt, wie dies bei H. C. B r ο w n, »Hydroboration« (1962), veröffentlicht bei Benjamin, beschrieben ist. Eine bevorzugte Kombination besteht aus Natriumborhydrid und Bortrifiuoridätherat, gelöst in Diglym.

Zur Erläuterung können Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹ R-

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und W eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe üder eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe, R² eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe, R³ eine Äthylgruppe und Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, durch Hydroborieren einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ R²

worin die Reste R¹. R^a, R³ und Ydie obenangegebene Bedeutung haben, hergestellt werden zur Einführung

einer lit-Hydroxygruppe und dann kann, wenn die Gruppe Y, W und R* nicht eine gewünschte Gruppe ist, nachfolgend diese durch ein geeignetes Nachverfahren gebildet werden.
Die Ausgangsmaterialien für das Hydroborieningsverfahren können nach dem Verfahren hergestellt werden, das in der Beschreibung der britischen Patentschrift 10 41 277 beschrieben ist. Beispielsweise kann 13/f, Hx-Diathyl-S-methoxygona-1,3,5(10),· 9(11) tetraen-17/ί-οΙ aus der entsprechenden 17.*-Älhi-

nylverbindung durch katalytisch? Hydrierung in Gegenwart eines partiell vergifteten Katalysators, z. B. Palladium-auf-Calciumcarbonatkatalysator, dei teilweise mit Pyridin vergiftet ist, hergestellt werden

^ Schutz der Hydroxygruppe

Bei dieser Stufe wird die gebildete 11 \-Sauerstoff funktion geschützt, um ihre Dehydratisierung wahrem

dem nachfolgenden Dehydratisierungsverfahren zu verhindern. Der Schutz kann sowohl durch Umwandlung zu einer geschützten Hydroxygruppe als auch durch Umwandlung zu einer Oxo- oder geschützten Oxogruppe erfolgen.

Beispielsweise können die eine ll«-Hydroxygruppe enthaltenden Hydroborierungsprodukte verestert oder veräthert werden unter Bildung der entsprechenden Ester oder Äther. Wahlweise können die 1 !«-Hydroxygruppen enthaltenden Verbindungen unter geeigneten Bedingungen (beispielsweise im wesentlichen neutrale Oxidationsbedingungen wie z. B. Pyridin und Chromtrioxid) unter Bildung der entsprechenden 11-Oxoverbindung oxidiert werden, die dann ketalisiert oder reduziert werden kann; wenn die Reduktion mit Borhydriden oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt wird, wird das Produkt hauptsächlich die ll/?-Hydroxyverbindung sein, wodurch die 11/S-Hydroxy-Reihen der Steroide und ihre Derivate zugänglich werden. Es wird vorgezogen, daß die Hydroxygruppe in der 17/3-Stellung vor der Reduktion geschützt wird, beispielsweise durch Verätherung. Nach einer solchen Reduktion wird die 11/J-Hydroxygruppe, beispielsweise durch Veresterung, geschützt.

Brauchbare Verbindungen, die durch Hydroborierungsverfahren und die oben beschriebenen Nachverfahren hergestellt werden können, sind:

3-Methoxy-13/?, 17<x-diäthylgona-l,3,5(10)-trien-Säuren, beispielsweise Schwefelsäure und Perchlorsäure.
So können die Verbindungen der allgemeinen Formel

3-Methoxy -13/?,l 1\ - diäthyl
1.3,5(10)-trien-17/S-ol.

11* - acet-oxygona-

Eine besonders brauchbare Verbindung ist 3-Methoxy-13|8,17a-diäthylgona-l,3,5(10)-trien-lltt,17/9-diol, weil diese und andere Verbindungen gleich dieser selektiv verestert (beispielsweise acetyliert) werden können, zur Herstellung der entsprechenden 11 >-Acyloxy-17/9-hydroxyverbindung. Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Carbonsäureanhydrids (beispielsweise Essigsäureanhydrids) und einer Base (beispielsweise Pyridin) erreicht werden.

Eine Ausführungsform des obigen Verfahrens kann als Verfahren erläutert werden, in welchem eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ OH

W^N j—Et

|H

A/
H

worin R¹ aod Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und W eine ■*- oder /Ϊ-Hydroxygruppe ist, selektiv geschötzt wird unter Bildung der entsprechenden Verbindung, worin W eine geschützte Hydroxygruppe ist.

Dehydratisierungsverfahren

Geeignete Reaktionspartner für das Dehydratisierungsverfahren sind Thionylchlorid in Pyridin, Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfonsäure oder starke

worin R¹ und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, und W ein Oxo- oder eine geschützte Oxogruppe, oder eine Hydroxy- oder eine geschützte Hydroxygruppe ist, durch Dehydratisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel

hergestellt werden, worin Y und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben und W eine λ- oder ^-geschützte Hydroxy-, Oxo- oder geschützte Oxogruppe ist und, falls die Gruppe Y oder W nicht die gewünschte ist, kann diese anschließend durch ein geeignetes Nachverfahren gebildet werden.

Ein besonders brauchbares Ausgangsmaterial für das Dehydratisierungsverfahren ist eine Verbindung, in welcher W eine Acyloxygruppe ist, weil diese Verbindungen leicht durch das oben beschriebene selektive Acylierungsverfahren erhalten werden können. Es ist im allgemeinen bequem, die Dehydratisierungsreaktion mit einer Verbindung durchzuführen, in welcher W eine Acyloxygruppe, beispielsweise eine Acetoxygruppe, ist, obgleich auch Verbindungen, in welchen W eine Oxo-, geschützte Oxo- oder eine der anderen geschützten Hydroxygruppen ist, verwendei werden können. Zusätzlich sollte die Temperatur be der Dehydratisierungsreaktion sorgfältig gesteuer werden, wobei man sie nicht über ungefähr 3°C unt vorzugsweise nicht über — 1O⁰C ansteigen lassei sollte.

Die oben in Zusammenhang mit der Hydroborie rungsreaktion erwähnten Nachverfahren können ii gleicher Weise zur Modifizierung der Gruppe an de Π-Stellung in Verbindungen angewandt werden, di durch die Dehydratisierungsreaktion hergestellt wui den.

Brauchbare Verbindungen, die leicht durch das obe angegebene Verfahren hergestellt werden können sind:

13/?-Äthyl-3-methoxy-ll<*-hydroxy- oder -acetoxj 18,19-dinorpregna-l,3,5(10),17(20Hetraen,

^yy
(10),17(20Hetraen-l 1-on,
13^-Äthyl-3-methoxy-U/?-hydroxy- oder -acetox; 18,l9-dinorpregna-l,3,5(10),17(20Wetraen.

Birch-Reduktion und Hydrolyse des Produkts

Verbindungen, die einen reduzierten Α-Ring enthalten, können durch die wohlbekannte Birch-Reduktion mit, soweit notwendig, nachfolgendem Hydrolyseverfahren hergestellt werden. So können Verbindungen der allgemeinen Formeln

worin R eine substituierte oder nichtsubstituierte aliphatische Gruppe, R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, W eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe oder eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe ist, und in der zweiten Formel der Ring A eine 4(5)- oder 5(10)-doppelte Bindung enthält, erhalten werden, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel

der Birch-Reduktion unterwirft, unter Bildung einer Verbindung der ersten Produktformel, welche, falls gewünscht, unter Bildung einer Verbindung der zweiten Produktformel hydrolysiert werden kann und anschließend, falls die Gruppe Y, W und R* nicht gewünschte Gruppen sind, werden diese durch ein ge eignetes Nachverfahren gebildet. Geeigneterweise ist die Grup'pe R eine Alkoxygruppe, beispielsweise eine Methoxy- oder Äthoxygruppe.

Die Birch-Reduktion kann mittels eines Alkali- oder Erdalkalimetalls in flüssigem Ammoniak oder einem Amin in Gegenwart eines Alkohols durchgeführt werden. Beispiele geeigneter Metalle sind Kalium, Lithium, Calcium und vorzugsweise Natrium. Der Alkohol hat geeigneterweise bis zu 6 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise Äthanol. Es wird vorgezogen, daß die Birch-Reduktion an einer Verbin dung durchgeführt wird, die keine 11 \- oder 11/i-Acetoxygruppe hat, die Veranlassung für das Auftreten einer Nebenreaktion gibt. Die nachfolgende Hydrolyse wird vorzugsweise unter stark sauren Bedingungen, vorzugsweise unter Verwendung einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, unter Bildung eines 4-En-3-on-Produkts durchgeführt. Methanolische Salzsäure ist ein besonders geeigneter Reaktionspartner für die Hydrolyse. Wahlweise kann die Hydrolyse unter schwach sauren Bedingungen durchgeführt werden,

ίο beispielsweise mit Oxalsäure unter Bildung des 5(10)-En-3-ons, welches dann in Gegenwart einer Säure oder Base zu dem gewünschten 4-En-3-on isomerisiert werden kann.

Die Produkte des Reduktions- oder Hydrolysen-Verfahrens können herkömmlichen Nachverfahren, wie oben erwähnt, unterworfen werden. Beispielsweise können die Pregna-4,17(20)-dien-3-on-llit-ole unter Bildung des entsprechenden 3-Alkylen-dioxy-pregna-4(5),5(10)- oder -5(6),17(20)-diens ketalisiert werden, welches dann durch Oxidation in der 11-Stellung unter Bildung der 11-Ketoverbindung modifiziert werden kann, die dann unter Bildung des entsprechenden Pregna-4,17(20)-dien-3-on-ll/?-ols reduziert und hydrolysiert werden kann; diese Verbindungen sind besonders brauchbar, weil viele Corticosteroid-Hormone 1 ^-Hydroxygruppen haben. Wahlweise können die Pregna-2,5( 10),l 7(20)-trien-l 1 λ-öle zu den entsprechenden 11-Onen oxidiert werden, welche dann zu den gewünschten Pregna-4,17(20)-dien-3-on-ll/?-olen reduziert und hydrolysiert weiden können. Diese letztere Oxidation wird geeigneterweise durch Einwirkung von Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylsulfoxid durchgeführt.

Zusätzlich zu den oben angegebenen Stufen gibt es eine Anzahl anderer Stufen, die dem Steroid-Fachmann bekannt sind, die in bestimmten Fällen bei den obigen und den nachfolgenden Reaktionen notwendig sein können. Diese werden zusammengefaßt:

(a) Oxidation/Reduktion. Wenn das Produkt irgendeiner Stufe eine 11 x-Hydroxygruppe aufweist und eine 11-Oxoverbindung gewünscht wird, kann dies durch ein geeignetes Oxidationsverfahren erreicht werden. Geeignete Reaktionspartner für dieses Verfahren sind Chromsäure und das Oppenauer-Reagenz. Falls es gewünscht wird, eine 11-Hydroxygruppe in einer Verbindung zu oxidieren, die einen aromatischen Α-Ring enthält, werden vorzugsweise im wesentlichen neutrale Oxidationsbedingungen angewandt; ein Beispiel eines geeigneten Reaktionspartners ist Pyridin/Chromtrioxid. Wenn ein, eine 11/S-Hydroxygruppe enthaltendes. Produkt gewünscht wird, kann dies anschließend durch Reduktion des oben angegebenen 11-Ons durch ein geeignetes Hydridüber- tragungsmittel, beispielsweise einem Borhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, erhalten werden. Auf diese Weise kann die Epimensierung bei der 11-Stellung erreicht werden, wodurch ein Zugang zu den Cortisolreihen geschaffen wird.

(b) Veresterung. Irgendeine Hydroxygruppe in dem Produkt von irgendeiner Stufe kann nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Reaktion mit dem geeigneten Acylhalogenid, Säureanhydrid oder Ester der Acylierungssäure mit einem niederen Al-

⁶S kanol, verestert werden.

(c) Koalisieren. Irgendeine Ketogruppe in dem Produkt von irgendeiner Stufe kann normalerweise durch Reaktion mit dem geeigneten Alkylenglykol, wie

1643 6Ϊ8

Äthylenglykol in Gegenwart von beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, ketalisiert werden.

(d) Hydrolyse. Verbindungen von irgendeiner Ketal- oder Hydroxygruppen enthaltenden Stufe oder von oben (b) und (c) können unter Bildung der entsprechenden Verbindungen, die freie Hydroxy- und Ketogruppen enthalten, hydrolysiert werden. Estergruppen können unter sauren oder basischen Bedingungen entfernt werden, während die Ketalgruppen normalerweise unter sauren Bedingungen entfernbar sind.

Es ist wohlbekannt, daß es bei der Synthese einer Verbindung, die eine Anzahl von Hydroxy- oder Ketogruppen enthält, oftmals notwendig ist, bestimmte Hydroxy- oder Ketogruppen zu schützen, während andere Hydroxy- oder Ketogruppen in dem Molekül modifiziert werden sollen, beispielsweise durch Reduktion und/oder Oxidation.

Betspiele von geeigneten, geschützten Oxo- und Hydroxygruppen sind in Djerassi, »Steroid Reactions — An Outline for Organic Chemists«, 1963, Kapitel I, S. 1 bis 87, veröffentlicht bei Holden-Day, zu finden. Geschützte Oxogruppen umfassen Ketale, Thioketale, Hemithioketale, Thiazolidine, Schiffsche Basen, Enolester, Enolthioestei, Enoläther, Enolthioäther, Enamine, Cyanhydrine, Bismethylendioxygruppen, Semicarbazone, Oxime und Girard-Reagenzien. Eine geeignete, geschützte Oxogruppe ist die Ketalgruppe. Geeignete Ketalgruppen sind Äthylendioxy-, Propylendioxy- und 2,2-Dimethylpropylendioxygruppen. Geschützte Hydroxygruppen umfassen Acylate, Cathylate, Äther einschließlich cyclischer, Tetrahydropyranyl- und Trityläther, cyclische Carbonate, ortho-Ester, cyclische Sulfite und Nitratester.

Geeignete geschützte Hydroxygruppen sind Acyloxy- und Alkoxygruppen. Es ist selbstverständlich jedem Steroidchemiker bekannt, welche der oben angebenen Gruppen zum Schützen einer besonderen Hydroxy- oder Oxogruppe geeignet sind.

Die oben angegebenen Reaktionen können in einem Vielstufenverfahren zur Herstellung von brauchbaren Verbindungen, wie lS/S-Äthyl-lS.liJ-dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on-ll/?-ol verwendet werden, wie dies aus F i g. 1 zu ersehen ist. So wird 130,17ft-Diäthyl-3-methoxygona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen (1) unter Bildung des entsprechenden Gona-l,3,5(10)-trien-ll»-ols (II) hydroboriert, welches nach Acylierung zu der 11 «-Acyloxyverbindung (III) unter Bildung von lSß-Äthyl-lla-acyloxy-S-methoxy-lS.^-dinorpregnal,3,5(10),17(20)-tetraen (IV) dehydratisiert wird. Diese letztere Verbindung wird nach Hydrolyse unter Bildung des ΙΙλ-OIs (V) nach B i r c h , z. B. in Gegenwart von Lithium in flüssigem Ammoniak und Äthanol zu dem entsprechenden Pregna-2,5(10),17(20)-trien (VI) reduziert, welches, dann unter stark sauren Bedingungen unter Bildung des 13/J-Äthyl-18,19-dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on-llÄ-ols (VIl) hydrolysiert wird. Die Stereochemie an der 11-Stellung wird umgekehrt durch 3-Ketalisierung unter Bildung des Pregna-4,17(20)-dien-3-on, 3-Ketal (VIII), Oxidation zu dem entsprechenden H-On (IX), Reduktion mit Natriumborhydrid und Deketalisierung unter Bildung des Schlüsselzwischenprodukts 13/9-Äthyl-18,18-dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on-ll/?-ols (X). Bei einem wahlweisen Verfahrensweg wird das Pregna-2,5(10),17(20)-trien-ll(x-ol (VI) mit Chromtrioxid/Pyridin oder AIuminiumisopropoxid unter Bildung von 13/J-Äthyl-3 - methoxy -18,19 - dinorpregna - 2,5(1O)₅17(20) - trien-11-on (XII) oxidiert, welches dann zu der entsprechenden Ilj8-Hydroxyverbindung (XIII) reduziert und unter Bildung der gewünschten Verbindung (X) hydrolysiert wird. Die Verbindungen (VII) u_nd (X) können leicht acyliert, beispielsweise acetyliert, werden unter Bildung der entsprechenden 11«- und 11/3-Acyloxyverbindungen (XIV) und (XI), die ebenso als Zwischenprodukte brauchbar sind.
Es ist selbstverständlich, daß ein Steroidchemiker

ίο ohne weiteres im Stande ist, zahlreiche wahlweisen Wege in Betracht zu ziehen, die offensichtlich der obigen Reaktionsfolge äquivalent sind.

Die nach den vorausgehenden Verfahrensstufen (a) bis (e) hergestellten Verbindungen werden durch die allgemeine Formel (i)

(i)

erläutert, worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R² eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe und R³ eine Äthylgruppe ist, oder worin die Reste R² und R* zusammen eine Äthylidengruppe bilden, W eine Oxo- oder geschützte Oxo- oder eine <x- oder /3-Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe, Y eine Hydroxy- oder eine geschützte Hydroxygruppe ist, wobei in diesem Fall der Ring A aromatisch ist, oder eine geschützte Oxogruppe ist bei gleichzeitiger Anwesenheit einer Doppelbindung in der 4(5)-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung, mit oder ohne eine zweite Doppelbindung in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung, oder eine Oxogruppe ist, wobei in diesem Falle die Ringe A und B eine Doppelbindung in den 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellungen enthalten.

Einige dieser Verbindungen haben pharmazeutische Wirksamkeit wie beispielsweise Steroidhormonwirksamkeit oder antimikrobiologische Wirksamkeit. Beispiele von geeigneten geschützten Oxo- und Hydroxygruppen sind oben angegeben.

Besonders geeignete, geschützte Oxogruppen für Y sind Ketale, vorzugsweise bei gleichzeitiger Gegenwart einer einzigen Doppelbindung in den 5(6)- oder 5(10)-Stellungen, Enoläther vorzugsweise bei gleichzeitiger Gegenwart von zwei Doppelbindungen in den 2(3)- und 5(10)-Stellungen und Enamine vorzugsweise bei gleichzeitiger Gegenwart von zwei Doppelbindungen in den 3(4)-, und 5(6)- oder 5(10)-Stellungen.

Für W-Gruppen sind Ketale geeignet. Beispiele von geeigneten Ketalgruppen sind Äthylendioxy-, Propylendioxy- und 2,2-Dimethylpropylendioxygruppen. Geschützte Hydroxygruppen umfassen Ester (Acylate), im allgemeinen Cathylate, Äther im allgemeinen Acetonide, cyclische Carbonate, ortho-Ester, cyclische Sulfite, Nitratester, Tetrahydropyranyl- und Tetrahydrofuranyläther und Trityläther. Besonders brauchbar für die Gruppen Y, W und R² sind niedere carboxylische Ester, z. B. Acetatgruppen und Äther z. B.

Alkoxygruppen. Es ist für einen Fachmann sofort klar, welche der obigen Gruppen zum Schutz einer besonderen Hydroxy- oder Oxogruppe geeignet sind.

Wo die Gruppen R², W und Y eine Acyl- oder

Estergruppe enthalten, ist sie vorzugsweise eine aliphatische oder aromatische carboxylische Acylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen; Beispiele geeigneter Acylgruppen sind Acetyl-, Propionyl-, Phenylacetyl-, /i-PheEyl-propionyl- und Benzoylgruppen. Die Acylgruppe kann ebenso eine solche sein, die von einer organischen Sulfonsäure herrührt, beispielsweise eine p-Toluolsulfonylgruppe oder Mesylgruppe. Wenn die Gruppen R^a, Wund Y eineÄthergruppe sind oder enthalten, ist dies vorzugsweise eine Methoxy-, Äthoxy-, Tetrahydropyranyl-oxy-, Tetrahydrofuranyloxy-, Methoxymethoxy- oder Dihydroxypropyloxygruppe. Die Bezeichnung »Alk-oxy«, wie sie in dieser Beschreibung verwendet wird, bedeutet Alkoholatreste, die von einem Alkohol herrühren, unter Ausschluß des Wasserstoffatoms oder seiner Hydroxygruppe, und die Bezeichnung Alkohol bezieht sich auf organische Verbindungen, die im allgemeinen Hydroxylgruppen enthalten.

Die Oxidationsstufen

Die Oxidation in den 17-, 20- und 21-Stellungen wird vorzugsweise als Zweistufenverfahren durchgeführt. Beispielsweise können die 17- und 20-Stellungen zuerst und dann die 2t-SteIIung oxidiert werden. Wahlweise kann die 17-Stellung zuerst und dann die 20- und 21-Stellungen oxidiert werden. Im allgemeinen kann irgendein geeignetes bekanntes Oxidationsverfahren verwendet werden. Im einzelnen wird Bezug genommen auf solche Verfahren, wie sie bei Fieser und Fieser, Steroids, Reinhold, 1959, Kapitel 19, festgehalten sind.

Die Oxidation in den 17- und 20-Stellungen wird vorzugsweise durch oxidative Hydroxylierung oder, eine Epoxidierung durchgeführt. Die oxidative Hydroxylierung wird vorzugsweise durch die Verwendung eines Oxidierungsmittels in Gegenwart einer katalytischen Menge einer geeigneten Osmiumverbindung, vorzugsweise Osmiumtetroxid erreicht. Geeignete Oxidierungsmittel sind tertiäres Amin oder Pyridin N-Oxid-Wasserstoffperoxid-Komplex; Perchlorsäure kann ebenso als Oxidierungsmittel verwendet werden. Das tertiäre Amin ist vorzugsweise ein N-Alkylmorpholin oder ein Trialkylamin, beispielsweise Triäthylamin.

Die oxidative Hydroxylierung führt, wenn sie an einem 18,19-Dinorpregn-17(20)-en durchgeführt wird, normalerweise eine ^-Hydroxygruppe in der 17-Stellung und eine Oxogruppe in der 20-Stellung ein, obgleich eine bestimmte Menge entsprechendes Π\,20β-Diol als Nebenprodukt gebildet wird. Die gebildete I7*,20^-Diol-Menge kann auf einem Minimum gehalten werden, wenn man die Reaktion bei einer relativ hohen Temperatur, ungefähr 40⁰C, im Verlaufe eines kurzen Zeitraums (ungefähr 3 Stunden) durchführt. Wenn die Reaktion bei Zimmertemperatur im Verlaufe von ungefähr 2 Tagen durchgeführt wird, erhöht sich die 17*,2O0-diol-Menge.

Zur Erläuterung der oxidativen Hydroxylierung werden ll.x-Acetoxy-13/9-äthyl-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraen, Osmiumtetroxid, Pyridin und tertiäres Butanol bei Zimmertemperatur während eines Zeitraums von 2 Tagen mit einem öfachen Überschuß an Triäthylaminoxid-Wasserstoffperoxid-Komplex behandelt. Das sich ergebende Gemisch wird durch herkömmliche Extraktion, chromatographische und Kristallisationsverfahren unter Bildung von lla-Acetoxy-lS/J-äthyl-S-methoxy-lS,^- dinorpregna-l,3,5(10)-trien-17a-ol-20-on aufgearbeitet Die Epoxidierung wird normalerweise mittels einer Persäure, beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure, Perameisensäure, Peressigsäure oder Perfluoressigsäure erreicht. Saures Wasserstoffperoxid kann ebenso verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel für die Epoxidationsreaktion sind inerte Lösungsmittel, beispielsweise Äther und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen wird es vorgezogen, die Reaktion bei einer relativ niederen Temperatur durchzuführen; 0⁰C ist eine geeignete Temperatur. Wenn die Epoxidierung an einem Pregn-17(20)-en durchgeführt wird, ist das Produkt weitgehend das 17x,20at-Epoxyderivat; bei Verwendung von Monoperphthalsäure kann in der obigen Reaktion eine hohe Ausbeute dieser letzteren Verbindung erreicht werden.

Die 17*,20«-Epoxyverbindungen können in die entsprechende 17*-OI-20-one in verschiedener Weise umgewandelt werden. Beispielsweise kann der Epoxyring unter stark sauren wäßrigen Bedingungen mit Säure, beispielsweise mit Perchlorsäure, zu dem entsprechenden 17«,2O0-Diol gespalten werden, das dann zu dem gewünschten 17\-OI-20-on oxidiert werden kann. Wahlweise kann die Epoxygruppe unmittelbar zu dem 17*-Ol-20-on oxidiert werden. Erläuternde Verbindungen, die durch Oxidationen an den 17- und 20-Stellungen hergestellt werden, haben die allgemeine Formel (ii)

(ü)

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R² eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, W und X λ- oder /3-Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppen, oder Oxo- oder geschützte Oxogruppen sind, oder X und R² zusammen eine Epoxygruppe bilden, Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, wobei in diesem Falle der Ring A aromatisch ist, oder eine geschützte Oxogruppe ist, wobei in diesem Falle die Ringe A und B eine Doppelbindung in den 4(5)-, 5(10)- und 5(6)-Stellungen mit oder ohne eine zusätzliche Doppelbindung in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung haben, oder eine Oxogruppe ist, wobei in diesem Falle die Ringe A und B eine Doppelbindung in den 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellungen haben. Diese Verbindungen haben Corticosteroide und/oder andere Hormonwirksamkeit oder sind Zwischenprodukte bei der Herstellung solcher Verbindungen. Einige dieser Verbindungen zeigen antimikrobische oder antiprogestationelle Wirksamkeit.

Beispiele von geeigneten, geschützten Oxo- und Hydroxygruppen sind oben angegeben.

Zur Erläuterung der Oxidation an den 17- und 20-Stellungen können Verbindungen der allgemeinen Formel (ii), worin R¹, R², X, Y, W und die Ungesättigtheit in den Ringen A und B die oben angegebene Bedeutung haben, durch Oxidation hergestellt werden, z. B. mittels einer oxidativen Hydroxylierung oder

Epoxidierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ /

worin R¹ und W die Bedeutung wie oben haben und Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, wobei in diesem Falle der Ring A aromatisch ist, oder eine Oxogruppe ist, wobei in diesem Falle die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4(5)- oder 5(10)-Stellung aufweisen, oder eine geschützte Oxogruppe ist, wobei in diesem Falle die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4(5)-, 5(10)-Stellung haben, mit oder ohne eine zweite Doppelbindung in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung und dann nachfolgend, sofern die Gruppen R², X, Y und W und die Ungesättigtheit in den Ringen A und B nicht solche sind, wie sie gewünscht werden, diese nachfolgend durch wenigstens ein geeignetes Nachverfahren gebildet werden. Beispiele von Verbindungen, die durch obige oxidative Hydroxylierung hergestellt werden können, sind:

13/J-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dionll\,17*-diol, äthylenketal;

130-Äthyl-llft- oder -ll
pregn-4-en-3,20-dion-17«-ol;

pregna-l,3,5(10)-trien-20-on-17\-ol;

13/J-Äthyl-l 1 (x-acetoxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-1,3,5( 10)-trien-l 7 *-20j8-diol.

Geeignete Ausgangsmaterialien für die oxidative Hydroxylierung oder Epoxidierung sind die folgenden:

130-Äthyl-lla- oder -ll/J-hydroxy-lS.W-dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on, äthylenketal;

13/3-Äthyl-lla- oder -ll/S-acetoxy-lS.l^dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on;

13/?-Äthyl-l la-acetoxy- oder-hydroxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraen.

Die Produkte der oxidativen Hydroxylierung, die wie oben erwähnt, Verbindungen der allgemeinen Formel (ii) sind, worin R² eine Hydroxygruppe und X eine Pvdroxy- oder Oxogruppe ist, können verschiedenen herkömmlichen Nachverfahren, z. 3. wie oben angegeben, unterworfen werden. Beispielsweise kann irgendeine in dem Molekül vorhandene Oxogruppe in das entsprechende Ketal umgewandelt werden. Diese Art von Nachverfahren ist von besonderer Bedeutung, weil auf diese Weise eine Oxogruppe geschützt werden kann, während ein anderer Teil des Moleküls, beispielsweise durch Reduktion, modifiziert wird. Es ist darauf hinzuweisen, daß die Ketalisierung nicht das alleinige Verfahren zum Schützen von Oxogruppen darstellt, welches im vorliegenden Falle anwendbar ist; es können viele, wenn nicht sogar alle, der in dieser Beschreibung vorstehend erwähnten Verfahren verwendet werden. Die geschützten Oxo',nippen können zu ihren Ausgangsoxogruppen durch, beispielsweise Säurehydrolyse, wieder zurückverwandelt werden.
Die in dem Molekül vorhandenen oxylierten Funktionen können ebenso durch herkömmliche Reaktionen modifiziert (oder geschützt) werden, beispielsweise durch Hydrolyse, Veresterung, Reduktion und Oxidation. Beispielsweise können die 11«- oder 11/?- Hydroxyverbindungen zu den entsprechenden Acyloxy verbindungen umgewandelt werden; die Acyloxygruppen können, falls gewünscht, durch Hydrolyse oder Reduktion nachfolgend entfernt werden. Weiter können die 11«- oder llß-Hydroxyverbindungen in die entsprechenden 11-One, beispielsweise durch Reaktion mit Chromsäure oder unter den Bedingungen der Oppenauer-Reaktion, vorzugsweise unter Verwendung von im wesentlichen neutralen Oxidierungsbedingungen, wie Pyridin und Chromtrioxid, wenn der Ring A aromatisch ist, umgewandelt werden. Diese 11-One können leicht in die 11-Hydroxyverbindungen zurückverwandelt werden, wenn Lithiumaluminiumhydrid oder ein Borhydrid bei der Reduktion verwendet wird, ist das Produkt weitgehend eine 110-Hydroxyverbindung, obgleich etwas i 1 »-Hydroxyverbindung gebildet wird. Daraus ist zu ersehen, daß diese Oxidations; Reduktionsfolge 11 »-Hydroxyverbindungen befähigt, in 11/S-Hydroxyverbindungen umgewandelt zu werden, um so den Weg in die Cortisolreihen der Hormone zu öffnen. Wahlweise kann, wenn das Produkt der oxidativen Hydroxylierung ein 17*,20/S-Diol ist, dieses durch Oxidation zu dem entsprechenden 17*-Ol-20-on umgewandelt werden; ein geeigneter Reaktionspartner für die Oxidierung ist Dimethylsulfoxid in Essigsäureanhydrid.

Die einen aromatischen Ring A enthaltenden Verbindungen können durch Anwendung der Birch-Reduktion unter nachfolgendler Hydrolyse bei geeigneten Bedingungen modifiziert werden. Beispielsweise kann ein ll<x- oder ll/S-Hydroxy-S-methoxy-lS.lQ-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-20-on-17*-olnach Schützen der 20-On-Gruppe durch, beispielsweise Ketalisierung, durch Einwirkung eines Alkali metalls oder Erdalkalimetalls (beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium oder Calcium) in flüssigem Ammoniak in das entsprechende 11«- oder 110-Hydroxy-3-methoxypregna-2,5(lO)-dien-20-on-17'n-ol,ketal umgewandelt werden, welches unter schwach oder stark sauren Bedingungen unter Bildung des 5(10)- beziehungsweise 4-En-3-ons, nämlich dem 11«- oder ll/f-Hydroxy-lS.^-dinorpregn-5(10)- oder 4-en-3,20-dion-l7ii-ol hydrolysiert werden kann. Falls gewünscht, kann der Schutz der 3-On-Gruppe, der durch die obenerwähnte Enoläthergruppierung ermöglicht wurde, während der Umwandlung einer II*- zu I l/J-Hydroxygruppe angewandt werden. So kann ein H*-Hydroxy-3-methoxy-18,l9-dinorpregna-2,5(lO)-dien-20-on-l7*-ol,ketal durch Oxidation in das H-On umgewandelt werden, welches, wie oben erwähnt, zum entsprechenden ll/?-Hydroxy-3-methoxy-l8,19-dinorpregnadien reduziert werden, das zu dem 4- oder 5(10)-En-3-on, wie bereits festgestellt, hydrolysiert werden kann.

Es wird vorgezogen, die Birch-Reduktion an einer Verbindung durchzuführen, die keine /S-Acetoxygruppe in der ll-Stellung hat, um das Auftreten von Nebenreaktionen zu verhindern.

Die meisten, wenn nicht alle, der oben angegebenen Nachverfahren können bei den Produkten der Epoxidierungsreaktion angewendet werden, die wie bereits

erwähnt, normalerweise 17«,20«-Epoxyverbindungen sind, wenn das Ausgangsmaterial eine 17(20)-Doppelbindung enthält. Zusätzlich kann die Hoc^Ox-Epoxyverbindung zu dem entsprechenden 17«-O!-20-on umgewandelt werden. Beispielsweise kann die Epoxygruppe unter stark sauren wäßrigen Bedingungen unter Bildung des entsprechenden 17a,20/3-Diols gespalten werden, welches dann zu dem gewünschten 17α-Ο1-20-οη oxidiert werden kann, oder wahlweise kann dir Epoxygruppe unmittelbar zu dem 17*-O1-20-on oxidiert werden.

Der in F i g. 2 gezeigte Reaktionsablauf erläutert Möglichkeiten der oxidativen Hydroxylierung oder Epoxidierung, und es können Nachverfahren, wie oben erwähnt, zur Herstellung brauchbarer Verbindüngen verwendet werden. 13/9-Äthyl-18,19-dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on-ll*-ol,äthylenketal(A), welches in F i g. 1 die Verbindung XIV ist, wird oxidativ zum 18,19-Dinorpregn-4-en-3,20-dion-ll«,17a-diol, 3-äthylenketal (B) hydroxyliert, welches dann unter Bildung von 13^-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,l 1-20-trion-17«-ol,3-äthylenketal(C)oxidiertwird.l3/?-Äthylll*-acetoxy-18,19-dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on(D) wird oxidativ hydroxyliert zu 13/?-Äthyl-ll*-acetoxy-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion-17«-ol (E), wobei die Oxogruppen dieser Verbindung unter Bildung des entsprechenden Diäthylenketals (F) geschützt werden, weiches dann unter Bildung des freien ll*,17x-Diols (G) der Hydrolyse unterworfen wird, wonach Oxidation zum ll-On-17*-ol (H), Reduktion _ zum ll/3,17«-Diol (J) und Deketalisierung 13/9-ÄthyllSJQ-dinorpregn^-en-S^O-dion-11/9,17*-diol (K) ergibt. Ein wahlweise Weg umfaßt das oxidative Hydroxylieren von D/ä-Äthyl-lla-acetoxy-S-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10),(20)-tetraen (L), welche in F i g. 1 die Verbindung IV ist, unter Bildung des 17«-Ol-20-on (M), wobei die 20-On Gruppe dieser Verbindung durch Ketalisierung unter Bildung des Ketals (N) geschützt wird, und anschließend nach Entfernen der Acetylgruppe unter Bildung des 20-Onll<x,17«-diols,17-Äthylenketals (O), Durchführung der Birch-Reduktion und Hydrolyse unter sauren Bedingungen, wodurch 13/S-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-enll«.17-diol-3,20-dion (U) erhalten wrd. Wahlweise kann die Verbindung nach B i r c η zum Pregna-2,5(10)-dien (P) reduziert werden, welches dann aufeinanderfolgendzum ll-On(Q)oxidtertzumll0-Ol(R) reduziert werden kann bei gleichzeitiger Hydrolyse des Enoläthers und der Ketalgruppen unter Bildung der gewünschten Verbindung (K). Bei dieser letzteren oxidativen Hydroxylierung wird n^-Äthyl-ll'x-acetoxy«3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-17«,20j8-diol (La) ebenfalls gebildet; diese Verbindung kann, wie oben beschrieben, zur Verbindung (M) oxidiert werden, wodurch die Ausbeute an der letztgenannten Verbindung aus der oxidativen Hydroxylierung erhöht wird.

Zur Erläuterung der Epoxidierungsreaktion und ihrer Nachverfahren wird 13/?-Äthyl-ll«-acetoxy-18,19-dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on (D) zur entsprechenden 17*,20«-Epoxyverbindung (V) epoxidiert, die dann unter Bildung von 13/3-Äthyl-llÄ-acetoxy-18,19-dinorpregna-4-en-20-on-17<x-ol(W)oxidiertwird. Wahlweise kann die Epoxygruppe der Verbindung (V) unter Bildung des entsprechenden 17«,20/?-Diols (X) gespalten werden, das dann zur Verbindung (W) oxidiert werden kann. Die Verbindung (X) kann auch mit p-Toluolsulfonsäure unter Bildung von 13/3-Äthyl-17a-ol (Y) umgesetzt werden. Die Epoxidierungsreaktion kann ebenso auf Verbindungen angewendet werden, die einen aromatischen Α-Ring enthalten. Beispielsweise kann 13/3-Ävhyl-l 1 «-acitoxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraen (L) zu der entsprechenden 17*.2Qx-Epoxy verbindung (Z) epoxidiert werden, die dann wie oben behandelt werden kann.

Es ist für den Steroidchemiker klar, daß die obigen Verfahrensfolgen bei Verbindungen durchgeführt werden können, in welchen R¹ keine Äthylgruppe, aber beispielsweise eine Methyl- oder n-Propylgruppe ist. Zusätzlich bedeutet es für den Steroidchemiker keine

xs. Schwierigkeit, zahlreiche andere Variationen der oben angegebenen Reaktionsfolgen zu finden, die jedoch

klare Äquivalente der tatsächlich beschriebenen Verfahren darstellen würden.

Das oben angegebene 17«,20/S-Qiol (X) schafft einen

»o weiteren Weg zur Synthese der Corticalne benkette. Dies kann unter Bildung der 20/?-Tosyl verbindung erfolgen, die dann nach herkömmlichen Verfahrer, zum entsprechenden 20-En-17x-ol oder 17(2O)-En-21-ol umgewandelt werden, wobei eine derselben, wie oben beschrieben, oxidativ zu dem gewünschten 17*,21-Diol-20-on hydrolysiert werden kann. Auf diese Weise kann eine Oxidation in den 20-und 21-Stellungen bewirkt werden.

Die Oxidation in der 21-Stellung wird vorzugsweise durch Acyloxylierung durchgeführt.

Die Acyloxylierung wird vorzugsweise nach einem Zweistufenverfahren durchgeführt, bei welchem die 21-Halogenverbindung, vorzugsweise die 21-Brom- oder -Jodverbindung, zuerst gebildet wird und diese Verbindung dann in die entsprechende 21-Acyloxyverbindung umgewandelt wird. Vorzugsweise ist die Acyloxygruppe eine Acetoxygruppe. Verbindungen, die eine 21-Jodgruppe enthalten, können durch Umsetzen der entsprechenden 17/f-Acetylverbindung mit vorzugsweise Jod unter milden, basischen Bedingungen hergestellt werden, beispielsweise Calciumoxid und Calciumhydroxid in Gegenwart eines organischen Peroxids, beispielsweise Cumolhydroperoxid oder peroxidischem Tetrahydrofuran unter Bildung der 21-Jodverbindung. Vorzugsweise sollte man die Temperatur der Reaktion nicht über 30⁰C ansteigen lassen. Die 21-Bromverbindung kann durch Umsetzen der entsprechenden 17/3-Acetylverbindung mit einem quarternären Ammoniumbromidperbromid, beispielsweise der Py ridi η verbindung hergestellt werden. Die 21-Jod- oder -Bromverbindung kann zur entsprechenden 21-Acetoxyverbindung durch Reaktion unter Rückfluß in 1 bis 18 Stunden mit einem Alkalimetallacetat, beispielsweise Natriumacetat, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise Aceton und möglicherweise unter Zugabe von Essigsäure und/oder Dimethylformamid, umgesetzt werden.

Falls gewünscht, braucht man die 21-Brom- oder -Jodverbindung nicht zu isolieren, sondern kann diese

^b0 unmittelbar in die 21-Acyloxyverbindung umwandeln.

Ein bevorzugtes, alternatives Verfahren der 21-Oxi-

dation besteht darin, eine Halogenierung oder Reaktion mit Bleitetraacetat an einer Verbindung durchzuführen, die das 4-En-3-on-System enthält, das in Form eines Enaminsalzes geschützt wurde.

Dieses Verfahren wird geeigneterweise unter sauren oder annähernd neutralen Bedingungen durchgeführt. Das «,/S-ungesättigte Keton kann durch die Reaktion

mit einem primären oder sekundären Amin unter Bildung des gewünschten Enamins geschützt werden, das zu einem Salz, vorzugsweise mit einer starken Säure, umgewandelt wird (es können Salze mit Säuren mittlerer Stärke verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie unter Reaktionsbedingungen nicht übermäßig hydrolysiert werden). Es wird vorgezogen, ein sekundäres Amin zu verwenden, in welchem das Stickstoffatom Teil eines 5gliedrigen Rings ist, wie im Pyrrolidin und in substituierten Pyrrolidines da diese Enamine besonders leicht bilden.

Die Acyloxylierung kann bei einer Verbindung mit einer 20-Oxogruppe oder geschützten 20-Oxogruppe, z.B. einem Ketal, durchgeführt werden. Vorzugsweise geschieht dies durch Reaktion mit einem Halogen und anschließend mit einem Acylatanion, doch kann dies auch unmittelbar mit einem Bleitetraacylat erfolgen. An Stelle eines Halogens, d. h. Chlor, Brom, Jod, Bromjodid oder Bromchlorid, können Amintrihalogenide oder komplexe Perhalogenide, wie Phenyl- ao trimethylammoniumbromidperbromid, Phosphortrihalogenide, wie z. B. Phosphortribromid, Cyanogenbromid, Halogenimide wie N-Halogensuccinimide, N-Halogenacetamide, Sulfurylhalogenide, Thionylhalogenide, tert.-Butoxyhalogenide mit einem Oxidationsmittel, z. B. einem Perchlorat, und Kupferhalogenide, verwendet werden.

Das obige Verfahren der 21-Oxidation führt, wenn es nicht nach einer Birch-Reduktion durchgeführt wird, oder dort, wo einer solchen Reduktion keine Hydrolyse nachfolgt, zu erläuternden Verbindungen der allgemeinen Formel (iii)

Zur Erläuterung können Verbindungen der allgemeinen Formel (iii), worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X eine /?-[(2'-Hydroxy- oder geschützte hydroxy-H'-hydroxy-, geschützte Hydroxy-, Oxo- oder geschützte Oxo-)-äthyl]-«-(Hydroxy- oder geschützte Hydroxy-)-methylengruppe, W eine α- oder (3-Hydioxy- oder geschützte Hydroxygruppe oder eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe, Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist und der Ring A aromatisch ist oder das 2,5(10)-Dien-System enthält, durch Oxidieren einer Verbindung der allgemeinen Formel

(iii)

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X eine /9-[(2'-Halogen-, Hydroxy- oder geschützte Hydroxy-H'- (Oxo- oder geschützte Oxo)-äthyl]-%-(hydroxy oder geschützte hydroxy)-methylengruppe, W eine <x- oder /^-Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe oder eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe, Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe darstellt und der Ring A aromatisch ist oder das 2,5(1O)-Dien-System enthält. Solche Verbindungen haben corticosteroide oder andere Steroidhormonwirksamkeit, z. B. östrogene oder corticosteroide Wirksamkeit oder sind Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Steroide.

Beispiele geeigneter, geschützter Oxo- und Hydroxygruppen sind oben angegeben. Beispiele solcher Verbindungen sind:

13/J-Äthyl-3-methoxy-l 1 \.21 -diacetoxy-18,19-dinorpregna-l,3,S(10)-trien-n\-ol-20-on hergestellt werden, worin die Gruppen R¹, W und Y und die Ungesättigtheit im Ring A die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung haben, Z eine Oxogruppe und R² eine Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe ist und die dann anschließend, falls die Gruppen W, Y, X, R² und die Ungesättigtheit im Ring A nicht die gewünschten sind, durch ein oder mehrere Nachverfahren in die gewünschten Verbindungen übergeführt werden können.

Beispiele von Verbindungen, die nach der oben angegebenen Acetoxylierungsreaktion hergestellt werden, sind:

13/3-Äthyl-ll(x- oder -/i^l-diacetoxy-S-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-17a-ol-20-on

13j3-Äthyl-21-acetoxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-17A-ol-ll,20-dion.

Geeignete Ausgangsmaterialien für die Acyloxylierungsreaktion sind:

13j8-Äthyl-lla- oder -/3-acetoxy oder -hydroxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien- 17«-ol-20-on

p
U.5<10)-trien-20-on-ll\.17-v.21-triol.

Wenn die Gruppe X ein Halogenatom enthält. ist es vorzugsweise Jod. obgleich es Chlor oder Brom sein kann.

45 ^y
l,3,5(10)-trien-17*-ol-ll,20-dion.

Die Produkte der Acyloxylierungsreaktion, worin X eine /i-(2 -Acyloxy-l'-oxo-äthylVMhydroxy oder geschützte Hydroxy)-methylengruppe und der Ring A aromatisch ist oder das 2,5(1O)-Dien-System enthält können verschiedenen herkömmlichen Nachverfahret unterworfen werden. Beispielsweise kann irgendein vorhandene Acyloxygruppe zu der entsprechender Hydroxyverbindung durch Reduktion oder durch Hy drolyse umgewandelt werden. Eine ll-Acetoxy-ZO-oxo 17,\-hydroxyverbindung kann zur entsprechende!

20-Oxo-l7\,21-djhydroxyverbindung umgewandel werden. Verbindungen dieser letzteren Art können a; der 20-Oxogruppe durch Ketalisierung geschützt wei den, so daß andere Verfahren nachfolgend durchge führt werden können. Auf diese Weise wird die Cort

⁶S calnebenkette so geschützt, daß andere Nachverfahrei wie Reduktion, sowohl nach Birch wie auch m Borhydrid. ohne Schädigung der Nebenkettc durcl geführt werden können.

509 535/3!

Andere Nachverfahren, die vorgenommen werden können, sind solche, in welchen irgendeine vorhandene 3-Oxogruppe ketalisiert wird und irgendwelche vorhandene Hydroxygruppen acyliert oder veräthert werden. Die Deketalisierung kann unter sauren Bedingungen bewirkt werden.

Es ist vorzuziehen, die Birch-Reduktion an einer Verbindung durchzuführen, die in der 11-Stellung keine /9-Acetoxygruppe hat, um das Auftreten von Nebenreaktionen zu vermeiden.

Die in F i g. 3 aufgezeigte Reaktionsfolge erläutert die Möglichkeiten, nach welchen die Acetoxylierung und die obenerwähnten Nachverfahren zur Herstellung brauchbarer Verbindungen durchgeführt werden können. lS/S-Äthyl-lla-acetoxy-a-methoxy-ie.^-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-20-on-17A-ol (A) (Verbindung M in F i g. 2) wird über die 21-Jodverbindung (B) zu der entsprechenden ll*,21-Diacetoxyverbindung(C) acetoxyliert, die dann zu 13/?-Äthyl-3-methoxypregnal,3,5(10)-trien-20-on-lliv,17«,21-triol (D) hydrolysiert wird. Die 20-Oxogruppe dieser Verbindung wird unter Bildung des Äthylenketals (E) geschützt, das dann der Birch-Reduktion unterworfen wird unter Bildung des Pregna-2,5(10)-dien (F) unter nachfolgender Acetylierung an der 21-Stellung und Oxidation zum H-On (G) und Reduktion und Hydrolyse unter Bildung des 18-Homo-19-norcortisols (1) über das 20-Ketal (H) als Zwischtnverbindung.

Es ist für den Steroidchemiker klar, daß der oben angegebene Reaktionsablauf auch mit Verbindungen durchgeführt werden kann, in weichen R¹ keine Äthylgruppe, sondern eine Methyl- oder n-Propylgruppe ist. Zusätzlich ist es für den Steroidchemiker nicht schwierig, viele andere Abänderungen des oben angegebenen Reaktionsschemas vorzunehmen, die offensichtliche Äquivalente des hier beschriebenen sein würden.

Die oben angegebenen Verfahren der 21-Oxidalion nach Durchführung der Birch-Reduktions- und Hydrolysenstufen führen in erläuternder Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel (iv) Beispiele von geeigneten geschützten Oxo- und Hydroxygruppen sind oben angegeben.

Wenn X geschützte Oxogruppen enthält, oder W und Y solche sind, sind sie vorzugsweise Ketalgruppen.

Geeignete Ketalgruppen sind Äthylendioxy-, Pro-

pylendioxy- und 2,2-Dimethylpropylendioxygruppen.

Geschützte Hydroxygruppen umfassen Acylate,

Cathylate, Äther einschließlich cyclischen Äthern,

Tetrahydropyranyl- und Trityläther, Acetonide, cycli-

sehe Carbonate, ortho-Ester, cyclische Sulfite und Nitratester. Wenn X geschützte Hydroxygruppen enthält oder Y und W solche Gruppen sind, sind sie vorzugsweise Acylate und Alkoxygruppen. Es ist für einen Steroidchemiker klar, welche der oben angegebenen Gruppen zum Schützen einer besonderen Hydroxy- oder Oxogruppe geeignet sind.

Wenn die Gruppe X ein Halogenatom enthält, ist es vorzugsweise Jod, obgleich es auch Chlor oder Brom sein kann.

ao Zur Erläuterung können Verbindungen der allgemeinen Formel (iv), worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X eine /3-[2'-(Hydroxy- oder geschützte hydroxy)-l'-(hydroxy oder geschützte hydroxy, oxo- oder geschützte oxo)-äthyl]-*-(hydroxy oder geschützte hydroxy)-methylengruppe, W eine «- oder 0-Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe oder eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe, und Y eine Oxo-, Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, wobei in diesem Falle die Ringe A und B eine Doppel-

bindung in der 4(5)- oder 5(10)-Stellung enthalten, oder eine geschützte Oxogruppe ist, wobei die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung enthalten, mit oder ohne eine zweite Doppelbindung in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung, durch

Oxidieren einer Verbindung der allgemeinen Formel

(iv)

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X eine 0-[2'-Halogen-(hydroxy- oder geschützte hydroxyH'-ioxo oder geschätzte oxo)-äthylj- «-(hydroxy oder geschützte hydroxy)-methylengruppe, W eine λ- oder /J-Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe oder eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe, und Y eine Oxogruppe ist, wenn die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4(5)- oder 5( 10)-SteUung enthalten, oder eine geschützte Oxogruppe ist, wenn die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-SteHung, mit oder ohne eine zweite Doppelbindung in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung, enthalten. Solche Verbindungen haben corticosteroide und/oder andere Hormonwirksarnkeiten oder sind Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen.

hergestellt werden, worin die Gruppen R¹, W, Y und die Ungesättigtheit in dem Ring A die oben angegebene Bedeutung haben, Z eine Oxogruppe und R* eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, und dann nachfolgend, sofern die Gruppen W, Y, R²,

X und die Ungesättigtheit in den Ringen A und B

nicht solche sind, wie sie gewünscht werden, diese

nachfolgend durch ein oder mehrere Nachverfahren gebildet werden.

Beispiele von Verbindungen, die durch die oben an-

gegebene Reaktion hergestellt werden können, sind:

13/J-Äthyl-21 -acetoxy-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion-lH- oder -ß,V\-d\o\.

1 -V-Äthyl-11 >- oder -1 l/i,21-diacetoxy-18.19-dinorpregn-4-en-3,20-dion-17\-ol.

130-Äthy!-21-acetoxy-18,19-dinorpregn-4-en-3,11,20-trion-l 7 wU-äthylenketal.

27 28

Geeignete Ausgangsmaterialien für die Reaktion Verbindung (ΡΪ hydrolysiert werden kann. Zweitens

_sj_nd_: können ähnliche Reaktionsabläufe an dem 11/J-Acet-

„.;,,.„ , _{11Λ t}. loiQj;«»- oxyderivat (U) der Verbindung (R) über die Zwischen-

l.V-Athyl-11«. oder -ll^acetoxy-lS.^-d.nor- '^ ^ ^ **J

pregn^en-Ha-ol^O-d-on, ,. durchgeführt werden. Schließlich kan_n 13/?-Äthyl-

n/J-Äthyl-ie.W-dinorpregn^-en-S^O-dion-llix- 21-acetoxy-20,20-äthylendioxy-3-methoxy-18,19-dinoΓ-

oder -jS-diol und pregna-2,5(10)-dien-ll/?-ol unmittelbar zur Verbin-

ntf-Äthyl-lS.W-dinorpregn^-en-S.lUO-tnon- ^du"f f^p) hydrolysiert werden.

Hix-ol-äthylenketal. Weitere Beispiele, die nach Verfahrensmöglich-

lo keiten der Erfindung zur Herstellung brauchbarer

Die Produkte der allgemeinen Formel (iv), worin X Corticosteroidverbindungen verwendet werden köneine /?-(2'-Acyloxy-l'-oxo)-äthyl-A-(hydroxy oder ge- nen, sind in den F i g. 5 und 7 angegeben, schützte hydroxy)-methylengruppe ist, können ver- Unter Bezugnahme auf F i g. 5 kann 13/9-Äthylschiedenen herkömmlichen ls'achverfahren unterwor- 3 - meihoxy - 11« - acetoxy - 18,19 - dinorpregnafen werden. Beispielsweise kann irgendeine vorhandene 15 l,3,5(10),17(20)-tetraen (IV) oxidativ unter Bildung Hydroxygruppe zur entsprechenden Acyloxyverbin- des entsprechenden Pregna-l,3,5(10)-trien-17*-oldung verestert werden, während irgendeine vorhandene 20-ons <XV) hydroxyliert werden, das, nach Bildung Acyloxygruppe zur entsprechenden Hydroxyverbin- des 20-Äthylenketals (XVI), unter basischen Bedindung durch Reduktion oder durch Hydrolyse umge- gungen zum 13/?-Äthyl-3-methoxy-20,20-äthylen-diwandelt werden kann. Eine 21 -Acetoxy-20-oxo-l7ix-hy- 20 oxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-llix,17«-diol droxyverbindung kann auf diese Weise zur entspre- (XVII) hydrolysiert wird. Dieses Ketal wird dann milchenden 20-Oxo-17rt,21-dihydroxyverbindung umge- tels Birch-Reduktion zum entsprechenden Pregnawandelt werden. 2,5(10)-dien (XVIII) reduziert, welches dann unter Die Reaktionsabläufe in der F i g. 4 erläutern die Bildung des wichtigen Zwischenprodukts 13/?-Äthyl-M öglichkeiten, die Verbindungen der allgemeinen 25 18,19-dinorpregn-4-en-ll«,17*-diol-3,20-dion (XIX) Formel (iv) herzustellen. 13/9-Äthyl-ll-χ-acetoxy- hydrolysiert werden kann.

18.19-dinorpregn-4-en-3,20-dion-17«-ol (A) (Verbin- Das oben angegebene Dion (XIX) wird dann zur

dung W in F i g. 2) wird über die 21-Jodverbindung (B) entsprechenden 21-Acetoxyverbindung (XX) acetoxy-

unter Bildung von 13|9-Äthyl-lla-21-diacetoxy- liert, die dann zum entsprechenden 21-Acetoxy-pregn-

18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion-17«-ol (C) acetoxy- 30 4-en-17«-ol-3,ll,17-trion (XXI) oxidiert werden kann,

liert. welches nach Hydrolyse zum lla,17rt,21-Triol(D) Diese letztgenannte Verbindung kann unter Bildung

mit Äthylenglykol und p-Toluolsulfonsäure behandelt vonl3/?-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-17«,21-diol-3,ll,

und anschließend unter Bildung des Zwischenpro- 20-trion (18-homo-19-norcortison) (XXII), dasbrauch-

dukts 13/?-Äthyl-21 - acetoxy - 20,20 - äthylendioxy- bare Hormonwirksamkeit hat, hydrolysiert werden.

18,19-dinorpregn-4-en-3-on-ll(\,17-diol (E) acetyliert 35 Zusätzlich zu dem oben angegebenen Verfahrensweg

wird. zum 18-Homo-19-norcortison gibt es noch eine große

Das oben angegebene Schlüsselzwischenprodukt Anzahl anderer möglicher Synthesewege. Beispiele

kann auf zwei Wegen in das 13/?-Äthyl-18,19-dinor- sind:
pregn-4-en-3.11,20-trion-17a-ol (F) (18-homo-19-nor-

cortison) umgewandelt werden. Die Verbindung (E) 40 (1) 13/5-Äthyl-18,19-dinorpregna-4,17(20)-dienwird zum entsprechenden 3-Ketal (H) ketalisiert, lli\-ol-3-on,äthylenketal (VIII) (s. F i g. 1) wird oxiwelches zum ll-Oxo-3-ketaI (J) oxidiert wird, das dativ hydroxyliert und unter Bildung des Zwischenleicht mit Säure zur entsprechenden Verbindung (F) produkts (XIX) hydrolysiert, das dann zum 18-Homohydrolysiert werden kann. Wahlweisewird die Verbin- 19-norcortison, wie oben beschrieben, umgewandelt dung (E) unmittelbar zu 13/S-Äthyl-21-acetoxy- 45 werden kann.

20,20-äthylendioxy-18,19-dinorpregn-4-en-3,ll-dion (2) lSß-Äthyl-lliv-acetoxy-S-methoxy-lS.W-dinor-

(K) oxidiert, das zur Verbindung (F), wie oben ange- pregna-l,3-5(10)-trien-17i\-ol-20-on (XV) (s. Fig. 5)

geben, hydrolysiert werden kann. _ wird zur entsprechenden 11^,21-Diacetoxyverbindung

In einem anderen Verfahrenswege wird 13^-Äthyl- (XXHI), wobei die 20-On-Gruppe dieser Verbindung

18,19-dinorpregn-4-en-11,20-dion-17a-01.3-ke- 5» durch Ketalisierung geschützt wird, unter Bildung der

tal (L) (Verbindung C in_F i g. 2) über die 21-Jodver- entsprechenden 20,20-Äthylendioxy-ll«,21-diacetoxy-

bindung (M) zum 13/?-Äthyl-21-acetoxy-18,19-dinor- verbindung (XXlV) acetoxyliert, die dann unter basi-

pregn-4-en-3,ll,20-trion-17n<-ol,3-ketal (N) acetoxy- sehen Bedingungen zum 13/3 - Äthyl - 3 - methoxy-

liert, das zur gewünschten Verbindung (F) hydrolysiert 20,20 - äthylendioxy - 18,19 - dinorpregna - 1,3,5(1O)-

werden kann. 55 trien-ll^.n^^l-triol (XXV) hydrolysiert wird. Diese

Die obenerwähnte Verbindung (J) kann gleichfalls letztgenannte Verbindung wird dann der Birch-Reduk-

zur Hersteilung von 13^-Äthy!-18,19-dinorpregn-4-en- tion unterworfen und zum entsprechenden Pregn-4-en-

3,20-dion-ll/M7«,21-triol<P)(18-homo-19-norcortisol ll\,17i*,21-triol-3,20-dion (XXVI) hydrolysiert, das

oder le-homo-^-norhydrocortison) verwendet wer- leicht zum gewünschten lS-Homo-l^norcortison

den, wenn man diese der Reduktion mit einem Bor- 60 (XXU) oxidiert werden kann. Das Zwischenprodukt

hydrid unter Bildung des 110-Ols (Q) unterwirft, (XXVl) kann ebenso durch Hydrolyse von 130-Äthyl-

welches nach Hydrolyse die gewünschte Verbindung(P) 21 - acetoxy -18,19 - dinorpregn - 4 - en - ΙΙλ,Π* - di-

ergibt. ol-3,20-dion hergestellt werden (XX).

Andere Wege zur Verbindung (P) sind: 130-Äthyl- (3) 13/9 - Äthyl -11« - acetoxy -18,19 - dinorpregna-

18.19-dinorpTegn-4-en-3,20-dion-ll/U7*-diol(R)(Ver- «5 4,17(20)-dien-3-on (XlV) (s. Fig. 5) wird unter BiI-

bindung K in Fig. 2), wird über die 21-Jodverbin- dung des entsprechenden Pregn-4-en-l 7«-ol-3,2(Wions

dung (S) zum lS/S-Äthyl^l-acetoxy-lS.^-dinorpregn- (XXVH) oxidativ hydrolysiert, welches zum 130-Äthyl-

4-en-3,20-dion-ll/?,17ft-diol (T) acetoxyliert. das zur 18,19-dinorpregn-4-en-lla,17*-diol-3,20-dion (XIX)

hydrolysiert wird, das seinerseits in das 18-Homo-19-norcortison (XXII), wie oben beschrieben, umgewandelt werden kann.

(4) Die Verbindung (XlV) kann in Gegenwart von Perphthalsäure unter Bildung von 13/J-Äthyl-lla-acetoxy - 17α,20α - epoxy -18,19 - dinorpregn - 4 - en - 3 - on (XXVIII) epoxidiert werden, welches zum entsprechenden Pregn-17«-ol-3,20-dion (XXVII) oxidiert werden kann. Diese letztere Verbindung kann zum 13/S-Äthyl-18,19 - dinorpregn - 4 - en - 11λ,17λ - diol - 3,20 - dion (XIX) hydrolysiert werden, das in das 18-Homo-19-norcortison (XXII), wie oben beschrieben, umgewandelt werden kann.

(5) Die 17<*,20a-Epoxy-Verbindung (XXVlII) (s. F i g. 5), kann in Gegenwart von Perchlorsäure zum entsprechenden Pregn-17«,20^-diol-3-on (XXIX) hydrolysiert werden, das mit Dimethylsulfoxid und Essigsäureanhydrid zum lS/S-Äthyl-lla-acetoxy-lS.^-dinorpregn-4-en-17*-ol-3,20-dion (XXVII) oxidiert werden kann, welches zu 18-Homo-19-norcortison, wie oben beschrieben, umgewandelt werden kann.

(6) Das erhaltene 17a,20/S-Diol (XXIX) (Fig. 5), kann mit p-Toluolsulfonylchlorid unter Bildung von 13/9 - Äthyl -11» - acetoxy - 20)3 - tosyloxy -18.19 - dinorpregn-4-en-17a-ol-3-on (XXX) umgesetzt werden, welches dann mit Natriumacetat unter Bildung des entsprechenden Pregna - 4,20 - dien - 17a - öl - 3 - ons (XXXI) erhitzt wird, welches anschließend zum 13/5 - Äthyl - 11λ - acetoxy -18,19 - dinorpregn - 4 - en-17«,21-diol-3,20-dion (XXXII) oxidativ hydroxyliert wird. Diese letztgenannte Verbindung kann dann zu dem entsprechenden Pregn-4-en-llA,17.-x,21-triol-3,20-dion (XXXIII) hydrolysiert werden, welches zu 18-Homo-19-norcortison (XXII) oxidiert werden kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann ebenso verwendet werden zur Herstellung der pharmakologisch brauchbaren Verbindung 18-Homo-19-norcortisol (le-homo-^-norhydrocortison) (XXXVl), wie in F i g. 6 gezeigt wird. Ein Beispiel einer solchen Herstellung ist die nachfolgende:

13/? - Äthyl - 11λ - acetoxy - 18,19 - dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on (XI) wird unter Bildung des entsprechenden Pregn-4-en-17A-ol-3,20-dions (XXXlV) oxidativ hydroxyliert, welches dann zur entsprechenden 11/5,21-Diacetoxyverbindung (XXXV) acetoxyliert werden kann, die leicht zum entsprechenden 13/?- Äthyl-18,19 - dinorpregn - 4 - en - ll/?,17\,21-triol-3,20-dion (lS-homo-^-norcortisol) (XXXVl) hydrolysiert werden kann. Wahlweise kann diese letztere Verbindung durch einen ähnlichen Verfahrensablauf von 130 - Äthyl -18,19 - dinorpregna - 4,17(20) - dien-11/J - oi - 3 - on über Pregna - 4 - en -1 \ß,\l\ - diol-3,20-dion (XXXVUl) und die 21-Acetoxyverbindung (XXXIX) hergestellt werden. Die oben angegebene Diacetoxyverbindung (XXXV) kann, wenn gewünscht, weiter unter Bildung von 13/?-Äthyl-110,17\,21-triacetoxy-i8,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion (XXXVIl) acetyliert werden.

Unter Bezugnahme auf F i g. 7 wird die 11 \-Hydroxygruppe von dem Äthylidenzwischenprodukt Λ durch Oxidation und nachfolgende Reduktion mit Metallhydrid unter Bildung eines 11/J-Hydroxyäthyliden-Zwischenprodukts B epimerisiert. Dieses letztere kann unter Bildung eines Gemisches eines 17,20-Diols C und eines 17,20-Ketols D osmoyliert werden Wahlweise kann die 11/i-Hydroxygruppe des Äthylidenzwischenprodukts geschützt, beispielsweise durch Acetylierung unter Bildung von E, und nachfolgend osmoyliert werden, wieder unter Bildung eines Gemisches aus einem 17,20-Diol F und einem 17,20-Ketol G. Die 20-Oxogruppe des Ketols G kann durch Ketalisierung geschützt werden unter Bildung von H, so daß die Acetoxygruppe an der 11-Stellung zu dem 11/3-Hydroxy-Zwischenprodukt hydrolysiert werden kann. Dieses Ketal kann dann der Birch-Reduktion unterworfen und das Reduktionsprodukt unter BiI-

dung von lS^-Äthyl-ll^nn-dihydroxy-lS.^-dinorpregn-4-en-3,20-dion J hydrolysiert werden.

Dieses Schlüsselzwischenprodukt wird mit Pyrrolidin unter Bildung des Enamins K umgesetzt, welches in sein Hydrochloridsalz umgewandelt und unter BiI-dung des 21 -Bromenaminsalzes L bromiert wird, dessen Reaktion mit einem Acetat das le-Homo-W-norcortisol-21-acetat M liefert, wobei die weitere Hydrolyse desselben 18-Homo-19-norcortisol N ergibt. Wahlweise wird das Zwischenprodukt K als Salz mit Bleitetraacetat unter unmittelbarer Bildung von M umgesetzt.

Es ist für den Steroidchemiker klar, daß die oben angegebenen Reaktionsstufen auch an Verbindungen durchgeführt werden können, in welchen R¹ keine

as Ätnylgruppe, sondern eine Methyl- oder n-Propylgruppe ist. Ferner wird ein Steroidchemiker auch keine Schwierigkeiten darin sehen, zahlreiche Modifikationen des oben angegebenen Reaktionsschemas vorzunehmen, und zwar sowohl hinsichtlich der Reihenfolge der Reaktionsstufen, als auch des Reaktionstyps und der eingesetzten Reaktionsteilnehmer; diese Verfahrensvarianten sind offensichtliche Äquivalente der oben beschriebenen Reaktionssequenzen.

Das Steroidgerüst des pentaoxylierten Pregnens kann in irgendeiner Stellung und durch irgendeinen, dem Steroidchemiker bekannten Substituenten substituiert werden. Beispielsweise kann das Steroidgerüst in 13-SteIlung durch eine n-Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, nämlich durch eine Methyl-,

Äthyl- oder n-Propylgruppe substituiert werden. Die oxylierte Funktion in der 11-Stellung in dem Endprodukt ist geeigneterweise eine Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy- oder Oxogruppe. Obwohl die Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppen entweder in x- oder /»-Konfiguration vorliegen können, wird es vorgezogen, daß sie die /3-Konfiguration aufweisen. Die oxygenierte Funktion in 3-Stellung ist vorzugsweise eine Oxogruppe, die mit einer 4(5»-Doppelbindung im Ring A verbunden ist, sie kann aber ebenso z. B. eine Enolester- oder Enoläthergruppe sein, die mit ein oder zwei Doppelbindungen in verschiedenen Stellungen im Ring A und B verbunden sein kann. Die oxygenierte Funktion in 17-Stellung ist geeigneterweise eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe; diese Gruppe

hat vorzugsweise Λ-Konfiguration. Die oxygenierte Funktion in 20-Stellung ist vorzugsweise eine Oxogruppe. während die in der 21-Stellung vorzugsweise eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe ist.
Zusätzlich zu den oben angegebenen Substituenten

kann der Kern ebenso in einer Anzahl anderer Stellungen, beispielsweise in den l-,2-.4-,6-,7-,9- und 16-Stellungen, substituiert sein. Beispiele geeigneter Substituenten sind Alkylgruppen, besonders in 6- und 7-Stellung, beispielsweise Methylgruppen, Haiogenatome, bei-

spielsweise Fluor und Chlor, Alkylengruppen und Formylgruppen. Ebenso kann der Ring D ein D-homologierter Ring sein.
Wenn eine der oben angegebenen Gruppen eine

Acylgnippe ist oder enthält, ist sie vorzugsweise eine aliphatische oder aromatische Carboxylacylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen; Beispiele geeigneter Acylgruppen sind Acetyl-, Propionyl-, Phenylacetyl-, /J-Phenylpropionyl- und Benzoylgruppen. Wenn eine der obigen Gruppen eine Alkoxygruppe ist, oder enthält, ist sie vorzugsweise eine Methoxy-, Äthoxy-, Tetrah j dropyranyloxy-, Methoxymethoxy- oder Dihydroxypyropyloxygruppe.

In dem Produkt einer Totalsynthese, die keine geeignete Trennungsstufe umfaßt, werden die nach dem obigen Verfahren hergestellten Verbindungen, welche die 13/3-KonfiguratJon besitzen, als äquimolekulare Mischung oder in Form eines Racemates mit den entsprechenden 13a-Enantiomeren, wie in den meisten der nachfolgenden Beispiele vorliegen. Die Racemate werden gemäß der Horeau-Reichstein-Konvention (Fieser und Fieser, Steroide (1959), S. 336) als (dl)-l 3/3-Verbindungen bezeichnet, so daß das Enantiomere der Π/Ϊ-Konfiguration die d-Form und sein Antipode, das Enantiomere der 13a-Konfiguration, die 1-13/i-Form und das Racemat die dl-13/?- oder (±)-13/i-Verbindung ist. Es wird vorgezogen, zur Herstellung von d-Verbindungen, d-Ausgangsmaterialien zu verwenden. as

Die pharmazeutischen Zubereitungen, welche die Verfahrensprodukte gemäß Erfindung enthalten, können in flüssigen oder festen Formen, beispielsweise Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Pulver, dispergierbare Granulate, Pastillen, und ähnlichem, durch Kornbinieren derselben mit herkömmlichen Trägerstoffen, formuliert wenden. Solche herkömmliche Trägerstoffe umfassen beispielsweise Magnesiumcarbonat oder Stearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke. Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niederschmelzendes Wachs und Kakaobutter, Verdünnungsmittel, beziehungsweise Streckmittel, geschmacksbildende Stoffe, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Tabletten zerteilende Mittel, können ebenso verwendet werden. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis 99% Wirkstoff. Das wirksame Steroid kann mit einem einkapselnden Material mit oder ohne Trägerstoffe dargeboten werden.

Flüssige Zubereitungen wie Lösungen, Suspensionen und Emulsionen können ebenso verwendet werden. Solche Zubereitungen umfassen Dispersionen in einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff wie Arachisöl oder sterilem Wasser, vorzugsweise mit einem nichtionischen, oberflächenaktiven Mittel, wie Fettsäure- estern oder Polyhydroxyverbindungen, z. B. Sorbitan (beispielsweise Polyäthylenoxidfettsäureestern wie Tween 80), wäßrige Stärke in Natriumcarboxymethylcelluloselösungen, wäßrige Propylenglykollösung. Derartige Lösungen können zur parenteralen Injektion verwendet werden, und für orale Verwendung geeignete wäßrige Suspensionen können durch Verwendung natürlicher oder synthetischer Gums, Harze, Methylcellulose oder anderer bekannter Suspendierungsmittel hergestellt werden.

Die Verbindungen können in Form einer Einheitsdosis dargeboten werden, wobei die Dosiseinheit beispielsweise von 1 bis 200 mg für jedes wirksame Steroid, abhängig von dem gewünschten therapeutischen Typ, isf. Die Einheitsdosis-Form kann eine abgepackte Zubereitung, z. B. abgepacktes Pulver, Fläschchen oder Ampullen, oder beispielsweise in Form von Kapseln, Pastillen oder Tabletten irgendeine Anzahl davon in abgepackter Form sein. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ebenso im wesentlichen nur aus dem wirksamen Steroid bestehen, wenn dieses in Einheitsdosis-Form verwendbar ist.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert. In diesen werden die Temperaturen in ⁰C angegeben; die Infrarotabsorptionsdaten (IR) beziehen sich auf die Lage der in cm"¹ angegebenen Maxima und die Ultraviolettabsorptionsdaten (UV) beziehen sich auf die Lage der in πιμ angegebenen Maxima, wobei die in Klammern angegebenen Zahlenwerte die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben.

Beispiel 1

dl-13/9-Äthyl-3-methoxy-18,19-dinor-17«-pregna-l,3,5(lO)-trien-ll«,170-dio!

l,3,5(10),9(ll)-tetraen-17/3-ol (6,5 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran unter trockenem Stickstoff mit Diboran behandelt, das getrennt aus Natriumborhydrid (9,33 g) in Diglym (300 ml) und Bortrifluoridätherat (41.2 ml) in Diglym (100 ml) hergestellt wurde. Man ließ die Lösung bei Zimmertemperatur 24 Std. lang stehen, und anschließend wurde zuerst vorsichtig Wasser (6 ml), dann Natriumhydroxid (14 g) in Wasser (100 ml) und Wasserstoffperoxid (100 ml, 30%) zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluß 20 Min. lang erhitzt, abgekühlt und die organische Schicht abgetiennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Tetrahydrofuran (200 mi) gewaschen, die vereinigten, organischen Schichten mit Salzlösung bis zur Neutralität gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Filtration und Einengen im Vakuum ergab ein öl, das über Florisil (280 g) absorbiert und mit einem Äthergradient in Benzol unter Bildung zweier, kristalliner Fraktionen eluierl wurde. Die erste Fraktion (5,09 g) wurde aus Aceton/Petroläther (40/60) unter Bildung der Titelverbindung (3,116 g) umkristallisiert; Schmelzpunkt 165 bis 166°. Die Mutterlaugen ergaben weitere 0,92 g, Schmelzpunkt 173 bis 175° (Gesamtausbeute 59%).

Analyse für C_MH₃₂O₃:

Berechnet ... C 76,70, H 9,36%;
gefunden .... C 76,71, H 9,33%.

Beispiel 2

dl-13/3-Äthyl-l 1 *-acetoxy-3-methoxy-18,19-dinor-17*-pregna-l,3,5( 10)-trien-l 7/?-ol

/y
l,3,5(lO)-trien-ll»,170-diol (18,62 g) in trockenem Pyridin (140 ml) und Essigsäureanhydrid (270 ml) wurden 16 Std. lang bei Zimmertemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis/Wasser gegossen und festes Natriumbicarbonat in das Gemisch gegossen, bis die Gasentwicklung beendet war. Das Rohprodukt wurde mit Äther extrahiert, mit 10°/₀iger Salzsäure, wäßrigem Nctriumbicarbonat, Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Abdampfen des Äthers und Umkristallisieren des festen Rückstands aus Methanol ergab die Titelverbindung (15,97 g, 76,5%). Schmelzpunkt 170 bis 171°; IR: 3528 (OH).

Analyse für C₂₄H₈₄O₄:

Berechnet ... C 74,57, H 8,87%;
gefunden ....C 74,52, H 8,76%.

Beispiel 3

dl-lS/J-Äthyl-S-methoxy-lla-acetoxy-18,19-dinorpregna-: ,3,5(10),! 7(20)-tetraen

dlU^Äthylllaacetoxyey.-17«-pregna-l,3,5(10)-trien-17/f-ol (5,12 g) in trockenem Pyridin (50 ml) wurde bei —5° mit redestilliertem Thionylchlorid (1,66 g, 1,01 ml) 12 Min. lang behandelt. Das Gemisch wurde weitere 15 Min. bei —5° gerührt und dann auf gestoßenes Eis gegossen. Das Rohprodukt wurde mit Äther extrahiert, viermal mit verdünnter Salzsäure, wäßrigem Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem bernsteinfarbenen Harz (4,26 g) eingeengt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß das Produkt noch etwas Ausgangsmaterial enthielt. Chromatographieren an einer Florisilsäule (100 g) mit Eluieren mit 2%'gem Aceton-Petroläther ergab ein homogenes (Dünnschichtchromatographie) Material in Form eines farblosen Glases (3,5 g, 72%). Gas-Flüssig- ao keitschromatographie (an 1% QFl bei 185°) zeigte einen Peak mit einer leichten Beugung an der führenden Kante.

Analyse für C₂₄H₃₂O₃: _as

Berechnet ... C 78,22, H 8,75%; gefunden .... C 78,64, H 8,82%.

Das Produkt wurde in Petroläther (40/60) zum Kristallisieren gebracht, und man erhielt nach zweimaligem Umkristallisieren die Titelverbindung, Schmelzpunkt 97 bis 101°: IR: 1730, UV: 277 (1928).

Beispiel 4

dl-D/S-ÄthylO-methoxy-ie.^-dinorpregnal,3,5(10),17(20)-tetraen-lU-ol

dl-13/9-Äthyl-3-methoxy-lla-acetoxypregna-1,3,-5(10),17(20)-tetraen (1,264 g), Kaliumhydroxid (0,5 g), Methanol (15 ml), Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml) wurden unter Stickstoff 1 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem farblosen Harz (1,02 g) eingeengt, das von einer Spur Ausgangsmaterial durch Absorption an einer Florisilsäule (30 g) und Eluieren mit 10°/₀igem Aceton-Petroläther befreit wurde, unter Bildung eines homogenen (Dünnschichtchromatographie) farblosen Harzes der Titelverbindung (790 mg, 71%) UV: 277(1810).

Analyse für C₂₂H₃₀O_a:

Berechnet ... C 80,93, H 9,26%; gefunden .... C 80,75, H 9,28%.

Eine aus Methanol kristallisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 96 bis 98°.

Beispiel 5

dl-13/?-Äthyl-3-rnethoxy-l 8,19-di norpregna-2,5(10),17(20)-trien-lla-ol unter Stickstoff mit Lithium (0,299 g) behandelt. Die blaue Lösung wurde 40 Min. lang gerührt und dann Methanol (10 mi) zugegeben. Das Ammoniak wurde hi einem Stickstoffstrom bei 40° verdampft. D.e erhaltene Lösung wurde mit Tetrahydrofuran verdünnt und mit Salzlösung gewaschen, bis die Wasch wasser neutral waren. Nach Trocknen (MgSO₄) und Verdampfen im Vakuum blieb ein O zurück welches aus Methanol auskristallisiert die T.telverbmdung (818mg) ergab; Schmelzpunkt 125 bis 128' Mehrere Umkristallisationen erhöhten den Schmelzpunkt auf 138 bis 14Γ.

Beispiel 6

dl-13/?-Äthyl-18,19-dinorpregna-4,17(20)-dien-l Ιλ-οΙ-3-οπ

dM3e-Ätlorl-3-nietboxy-18,19-dinorpreeQa-2,5(10) 17(20)-trien-ll*-ol (1,5 g) in Methano 50 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurden mit Salzsaure (2 ml. 50° ) behandelt und die Lösung unter Rückfluß unter Stickstoff 30 Min. lang erhitzt. Dann wurde Natriumbicarbonat zugegeben, bis die Gasentwicklung aufhörte Die organische Schicht wurde mit Salzlosung gewaschen und dann getrocknet (MgSOA Filtrieren und Verdampfen unter Vakuum ergab ein 01, das über Florisil (70 g) absorbiert und mit einem stufenweisen Acetongradient in Petroläther (1 bis 10%) unter-Bildung eines kristallinen Feststoffs der Titelverbindung eluiert wurde (1,0 g); Schmelzpunkt 162 bis 166 . Mehrere Umkristallisationen aus Aceton/Petroläther erhöhten den Schmelzpunkt auf 167,5 bis 170 .

Beispiel 7

dl-13/3-Äthyl-l 8,19-dinorpregna-4,17(20)-dien-11 *-ol-3-on,Äthylenketal

dl -130 - Äthyl -18,19 - dinorpregna - 4,17(20) - dienlU-ol-3-on (1,7 g) in Benzol (75 ml) und Athylen-

glykol (10 ml) wurden mit p-Toluolsulfonsaure (0,5 g) behandelt und die Lösung 20 Std. lang am Rückfluß unter Verwendung eines Dean- und Stark-Wasserseparators erhitzt. Die Lösung wurde dann in eine gesättigte Kaliumcarbonatlösung (Überschuß) gegossen.

Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Filtrieren und Verdampfen unter Vakuum ergab einen Ruckstand, der aus Äthanol umkristallisiert wurde, das eine Spur von Pyridin enthielt, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Beispiel 8

35

dl-13/3-Äthyl-18,19-dinorpregna-4,17(20)-dien-3,ll-dion,3-äthylenketal

/yy.pg 5(10),17(20)-tetraen-ll<x-ol (2,01g) in tert.-Butanol (25 ml), Tetrahydrofuran (25 ml) und trockenem, redestilliertem, flüssigem Ammoniak (100 ml) wurden dl - Uß - Äthyl -18,19 - dinorpregna - 4,17(20) - dienlU-ol-3-on,Äthylenketal (2,1g) in Pyridin (20 ml) wird dem Reaktionsgemisch zugegeben, das aus Chromtrioxid (2 g) und Pyridin (40 ml) hergestellt

wurde, und man ließ das Gemisch über Nacht stehen. Es wurde dann in überschüssige, gesättigte Kaliumcarbonatlösung eingegossen, 30 Min. lang mit Dampf destilliert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und dann ge-

trocknet (MgSO₄). Filtrieren und Verdampfen unter Vakuum ergaben ein öl, das nach Behandlung mit Methanol auskristallisierte. Umkristallisation ausAceton/Petroläther ergab die Titelverbindung.

Beispiel 9

dl-13j3-Äthyl-18,19-dinorpregna-4,l 7(20)-dien-110-ol-3-on,äthylenketal

dl -130 - Äthyl -18,19 - dinorpregna - 4,17(20) - dien-3,11-dion, 3-äthylenketal (1,40 g) in Äthanol (50 ml) und Wasser (2 ml) wurden mit Natriumborhydrid (1,5 g) behandelt und bei Zimmertemperatur 5 Std. lang stehengelassen. Es wurde 5n-Salzsäure im Überschuß vorsichtig zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß 30 Min. lang erhitzt. Kaliumcarbonatlösung im Überschuß wurde dann zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₁). Filtrieren und Verdampfen unter Vakuum ergaben ein öl, das nach Triturieren mit Aceton auskristallisierte. Die Umkristallisation aus Aceton ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 155 bis 161°.

Beispiel 10

hiert, die Extra» te mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsuüat getrocknet. Filtration und Verdampfen im Vakuum ließen ein öl zurück, welches aus Aceton/Petroläther unter Bildung der Titelverbindung umkristallisiert wurde.

Beispiel 12

dl-D^-Äthyl-lla-acetoxy-lS.W-dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on

dl -13/3 - Äthyl -18,19 - dinorpregna - 4,17(20) - dienlla-ol-3-on (623 mg) in Pyridin (2 ml) und Essigsäureanhydrid (4 ml) wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Die Lösung wurde dann auf gestoßenes Eis gegossen, mit überschüssigem, festem Natriumbicarbonat behandelt, mit Äther extrahiert, die Extrakte mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Ver-

dampfen im Vakuum ließen ein öl zurück, das aus Aceton/Petroläther unter Bildung der Titelverbindung (569 mg) umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt 117 bis 120°.

2,5(10),17(20)-trien-ll-on und dl-13jtf-Äthyl-18,19-dinorpregna-4,17(20)-dien-ll/3-ol-3-on

dl - 13/? - Äthyl - 3 - methoxy -18,19 - dinorpregna-2,5(10),17(20)-trien-lla-o! (0,546 g) in Dimethylsulfoxid (10 ml) und Pyridin (0,137 ml) wurde mit Dicyciohexylcarbodiimid (719 mg) und Trifiuoressigsäure (0,06 ml) behandelt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 2 Tage stehengelassen. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat mit Phosphatpufferlösung (pH-Wert 7,5), Wasser und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₁); Filtration und Verdampfen im Vakuum ergaben ein öl, wobei ein Teil desselben mit eiskaltem Hexan (2 bis 20 ml) unter Bildung eines hellgelben Feststoffs, dl-13/?-Äthyl-3-methoxy-l8,19-dinorpregna-2,5(10),17(20)-trien-ll-on gewaschen wurde. Der Rückstand des Reaktionsgemisches in Äthanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit Natriumborhydrid (515 mg) behandelt und bei Zimmertemperatur 5 Std. lang stehengelassen. Es wurde überschüssige Essigsäure zugegeben, das Gemisch mit Äther extrahiert, die Extrakte mit Kaliumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Filtration und Verdampfen im Vakuum ließen einen halbfesten, kristallinen Feststoff zurück, der an Florisil (30 g) Chromatographien wurde, wobei ein stufenweiser Acetongradient in Petroläther (0 bis 10%) angewandt wurde. Man erhielt einen kristallinen Feststoff (70 mg), der aus Aceton/Petroläther umkristallisiert, dl - 13/3 - Äthyl - 18,19 - dinorpregna-4,17(20) ^A'-"ll/S-ol-3-on ergab; SchmÄzpunkt 155 bis 160°.

Beispiel 13

d!-l 3,3-Äthyl-l 1 a-acetoxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5-(10)-trien-17*-ol-20-on

Triäthylaminoxidperoxid (1,46 g, 9,6 mM) wurde in kleinen Anteilen im Verlaufe von 2 Tagen zu einer Lösung von dl-lS/S-Äthyl-lla-acetoxyO-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5-il0),17(20)-tetraen (482 mg) (1,31 mM) und Osmiumtetroxid (15 mg) in Pyridin (0,4 ml) und tert.-Butanol (25 ml) zugegeben. Die Lösung wurde dann mit einem Überschuß von wäßrigem Natriumsulfat 5 Min. lang gerührt und sorgfältig mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einer dunkelbraunen halbfesten Masse (542 mg) eingedampft, letztere wurde an einer Florisilkolonne (30 g) eluiert. 12% Aceton/Petroläther ergaben die Titelverbindung (167 mg. 32%), welche nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol einen Schmelzpunkt von 211 bis 215° hatte. IR: 1720, 1710.

Analyse für C₂₄H₃₂O₆:

Berechnet ... C 71,97, H 8,05%; gefunden .... C 71,54, H 8,34%.

Beispiel 11

dl-Dß-Äthyl-ll/S-acetoxy-lS^-dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on

60

dl -13/3 - Äthyl -18,19 - dinorpregna - 4,17(20) - dienll/?-oI-3-on (1,2 g) in Pyridin (4 ml) und Essigsäureanhydrid (8 ml) wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Die Lösung wurde dann auf gestoßenes Eis gegossen, mit überschüssigem, festem Natriumbicarbonat behandelt und mit Äther extra-

Beispiel 14

dl-13/3-Äthyl-l 1 «-acetoxy-20,20-äthylendioxy-3-methoxy-18,19-dinorpre,gna-l,3,5(10)-trien-17a-ol

Eine Lösung von dl-13/3-Äthyl-ll«-acetoxy-3-methoxy - 18,19 - dinorpregna - 1,3,5(10) - trien - 17a - ol-20-on (1,87 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (300 mg) in Benzol (100 ml) mit Äthylenglykol wurde unter Rühren am Rückfluiß unter Verwendung eines Wasserseparators 16 Std. lang erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde in Wasser gegossen, die Benzolschicht abgetrennt und mit wäßrigem Kaliumbicarbonat, dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde aus Äthylacetai:, das einen Tropfen Pyridin enthielt, um kristallisiert und man erhielt die Titel verbindung; (1,55 g, 75%); Schmelzpunkt 194 bis 196°; UV: 277 (1915).

Beispiel 15

dl-13)S-Äthyl-20,20-äthylendioxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-ll«,17«-diol

dl -13/9 - Äthyl -11 λ - acetoxy - 20,20 - äthylendioxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-17ft-ol (198 mg) in Benzol (50 ml) wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (500 mg) in Äther (25 ml) zugegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Std. lang gerührt. Nach sorgfältiger Zugabe von Wasser wurde die Benzolschicht abgetrennt. Die vereinigten organischen Lösungen wurden dann getrocknet, zur Trockene eingedampft und der erhaltene kristalline Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung (156 mg, 86%); Schmelzpunkt 194 bis 195°; UV: 277 (1876).

Beispiel 16

dI-13/?-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-l 1 \,17%-diol-3,20-dion

Lithium (200 mg) wurde zu dl-13/?-Äthyl-20,20-äthylendioxy - 3 - methoxy - 18,19 - dinorpregna - 1,3,-5(10)-trien-lla,17«-diol (84 mg) in redestilliertem, flüssigem Ammoniak (70 ml) und 1-Methoxypropan-2-ol (10 ml) im Verlaufe von 45 Min. zugegeben. Anschließend wurde Methanol (5 ml) zu dem Gemisch hinzugesetzt und das Ammoniak abgedampft. Nach Zugabe von Wasser wurde das Rohprodukt mit Methylenchlorid extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und zu einem kristallinen Rückstand eingeengt. Dieser wurde in Methanol (10 ml) aufgenommen und unter Stickstoff am Rückfluß 1 Std. lang mit 10% Vol/Vol. wäßriger Schwefelsäure (1 ml) erhitzt. Der größte Teil des Methanols wurde unter vermindertem Druck verdampft und der feste Rückstand mit Äthylacetat extrahiert, mit wäßrigem Kaliumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄), und zu einem halbkristallinen Produkt eingeengt. Dieser wurde aus Äthylacetat unter Bildung der Titelverbindung (21 mg, 28 %) umkristallisiert; Schmelzpunkt 210 bis 213°; UV: 242 (13 505).

Beispiel 17

dl-13jff-Äthyl-l 8,19-dinorpregn-4-en- ¹I *, 17»,21-triol-3,20-dion,21-acetat

Eine Lösung von dl-13^-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-ll«,17«-diol-3,20-dion (5,51 g) in Tetrahydrofuran (56 ml) und Methanol (56 ml) wurde mit frisch calciniertem Calciumoxid (7,85 g) und 50°/₀igem wäßrigen Calciumchlorid (1,5 ml) behandelt. Zu der gerührten Suspension wurde Jod (7,85 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) und Methanol (15 ml) bei 0° zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Suspension l*/i Std. lang gerührt. Die erhaltene leichtgelbgefärbte Suspension wurde filtriert und das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumthiosulfat gewaschen und bei <30° eingeengt, wobei ein blaßgelbes öl zurückblieb. Dieses wurde in trockenem Aceton (250 ml) mit frisch geschmolzenem Kaliumacetat (7,9 g) behandelt und die Suspension unter Rühren am Rückfluß unter Stickstoff 19 Std. lang erhitzt. Der Hauptanteil des Lösungsmittels wurde anschließend bei <35°C durch Verdampfen entfernt und der Rückstand in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und ergaben nach Eindampfen ein öl. Dieses wurde 3 Std. lang unter Rückfluß in einer Stickstoff atmosphäre mit einer Lösung von Natriummetabisulfit (3,0 g) in Methanol (20 ml) und Wasser (20 ml) erhitzt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und lieferten nach Eindampfen ein öl, das chromatographiert wurde und der erhaltene Feststoff aus Aceton-Petroläther umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung (1,83 g), Schmelzpunkt 174 bis 176°; IR: 3495, 3320, 1745, 1727 und 1655. UV: 242 ίο (16 650).

Beispiel 18

3,11,20-trion,21 -acetat

Eine Lösung von dl-13/?-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-ll*,17«,21-triol-3,20-dion,21-acetat (1,625 g) in Benzol (17,5 ml) und Dimethylsulfoxid (17,5 ml), das Pyridin (0,325 g), Dichloressigsüure (0,505 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (3,75 g) enthielt, wurde 20 Std.

lang bei Rauntemperatur gerührt. Es wurde Oxalsäure (2,3 g) in Äther (50 ml) zugegeben und das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt, mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser

»5 gewaschen und eingeengt, wobei man einen Feststoff erhielt. Dieser wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt die Titelverbindung (1,279 g); Schmelzpunkt 182 bis 186°.

B ei s ρ i e I 19

3,11,20-trion

Zu dl-13

3,ll,20-trion,21-acetat (65 mg) in Methanol (15 ml) wurde eine Lösung von Kaliumcarbcnat (40 mg) in Wasser (0,5 ml) zugegeben, die erhaltene Lösung bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 3 Std lang gerührt und anschließend Wasser zugegeben. Das Rohprodukt wurde mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisation des Produkts aus Aceton-Hexan erhielt man die Titelverbindung.

+5 B e i s ρ i e 1 20

dl-13/?-Äthyl-3-methoxy-l 8,19-dinorpregnal,3,5(10)-trien-lla,17*,21-triol-20-on-11,21-diacetat

Zu dl-13/3-Äthyl-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,-5(10)-trien-ll*,17A-diol-20-on,ll-acetat (1,0 g) in Tetrahydrofuran (redestilliert über Lithiumaluminiumhydrid) wurde Pyridiniumhydrobromidperbromid (1,5 g, umkristallisiert aus Eisessig) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur 10 Std. lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Benzol verdünnt, mit 2n-Schwefelsäure, gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und schließlich Wasser gewaschen und im Vakuum (<40^c) zu einem Harz eingeengt. Tri-

^b0 turieren des Harzes mit Methanol ergab 1,0 g rohes Bromid. Dieses wurde mit Aceton (40 ml) aufgenommen, und anschließend Kaliumacetat (1,3 g), Eisessig (0,4 ml) und Natriumjodid zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Std. lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit

Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde dann aus Methanol unter Bildung der Titelverbindung umkristallisiert.

Beispiel 21

dl-D/S-Äthyl^O^O-äthylendioxy-S-methoxy-

18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-llft,17\,21-triol-

lla,21-diacetat

dl -13/9 - Äthyl - 3 - methoxy -18,19 - dinorpregna-1,3,5(10) - trien - ll<x,17«,21 - triol - 20 - pn,ll,21 - diacetat (1,8 g), p-Toluolsulfonsäure, Äthylenglykol (6 ml) und Benzol wurden unter Rückfluß mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider 16 Std. lang erhitzt. Dann wurde Wasser zu dem Gemisch zugegeben, die Benzolschicht abgetrennt, mit gesättigtem, wäßrigem Kaliumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem Harz eingedampft. Dieses wurde aus Äthylacetat, das einen Tropfen Pyridin enthielt, umkristallisiert, und man erhielt die Titelverbindung.

Beispiel 22

dl-lS/S-ÄthyWO^O-äthylendioxy-S-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-lla,17«,21-triol

13 - Äthyl - 20,20 - äthylendioxy - 3 - methoxy-18,19 - dinorpregna -1,3,5(10) - trien -11*,17«,21 - triol,ll«,21-diacetat (0,5 g) in Tetrahydrofuran (50 ml), Methanol (20 ml) und Wasser (5 ml) mit Kaliumhydroxid (0,2 g) wurde unter Rückfluß unter Stickstoff 1 Std. lang erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittelansatzes im Vakuum wurde der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und zu einem farblosen Harz eingedampft. Dieses wurde dann aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt die Titelverbindung.

Beispiel 23

dl-13/3-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-ll«,17*,21-triol-3.20-dion

Lithium (450 mg) wurde zu dl-13/3-Äthyl-2O,2O-äthylendioxy - 3 - methoxy - 18,19 - dinorpregna - 1,3,5-(10)-trien-lla,17«,21-triol (120 mg) in redestilliertem, flüssigen Ammoniak (100 ml) und 1-Methoxypropan-2-ol (15 ml) im Verlaufe von 45 Min. zugegeben. Methanol (7 ml) wurde dann dem Gemisch zugesetzt und das Ammoniak abgedampft. Nach der Zugabe von Wasser wurde das Rohprodukt mit Methylenchlorid extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und bis zu einem kristallinen Rückstand eingedampft. Dieser wurde in Methanol (15 ml) aufgenommen und unter Stickstoff IStd. lang mit 10% Vol./Vol. wäßriger Schwefelsäure (1,5 ml) am Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Methanols wurde im Vakuum verdampft, der feste Rückstand in Äthylacetat extrahiert, mit wäßrigem Kaliumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zur Trockene verdampft. Der feste Rückstand wurde dann aus Äthylacetat umkristallisiert, und man erhielt die Titelverbindung.

Beispiel 24

dl-13/S-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-l 7«,21 -diol-3,11,20-trion

Ein leichter Oberschuß von Jones - Reagenz (8n-Chromsäure) wurde zu dl-13/?-Äthyl-18,l9-dinorpregn-4-en-ll«,17A,21-triol-3,20-di-on (70 mg) in Aceton (3 ml zugesetzt. Nach 15 Min. bei Zimmertemperatur wurde ein Überschuß von Isopropanol zugegeben, danach Eiswasser und das Produkt dann in Äthylacetat extrahiert, gewaschen, getrocknet (MgSO,) und unter Vakuum verdampft. Der kristalline Rückstand wurde dann aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhielt so die gewünschte Titelverbindung.

B e i s ρ i e 1 25

dt-13/9-Äthyl-ll«-acetoxy-18,19-dinorpregn-4-en-17«-ol-3,20-dion

dl -13/3 - Äthyl - 11a - acetoxy -18,19 - dinorpregna-

xo 4,17(20)-dien-3-on (100 mg) in tert.-Butanol (20 ml) wurde mit Osmiumtetroxid (15 mg) in tert.-Butanol (0,4 ml) und N-Methylmorpholin-N-oxid-Wasserstoffperoxidkomplex (212mg; 80% aktives Peroxid; 2,5 Mol Äquivalente) behandelt, und die sich ergebende Lösung wurde bei 37° unter Stickstoffatmosphäre 19 Std. lang gerührt. Die Lösung wurde dann in überschüssiges, gesättigtes, wäßriges Natriumsulfit gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Verdampfen im Vakuum ergaben ein öl. Eine präparative Dünnschichtchromatographie über Silicagel ergab drei Fraktionen. Die Hauptmenge wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung

as (28 mg).

Beispiel 26

dl-13/3-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-llot,17«-diol-3,20-dion

dl -13/3 - Äthyl - IU - acetoxy -18,19 - dinorpregn-4-en-17*-ol-3,20-dion (25 mg) in Äthanol (10 ml) wurde mit Natriumhydroxid (50 mg) in Äthanol (5 ml) und Wasser (5 ml) behandelt und die erhitzte Lösung unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre 1 Std.

lang erhitzt. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde unter Vakuum entfernt und die verbleibende Lösung in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann getrocknet (MgSO₁).

Filtrieren und Verdampfen der Lösungsmittel unter Vakuum ergaben einen Feststoff, der aus Aceton umkristallisiert die Titelverbindung (17 mg) ergab.

Beispiel 27

dl-13/3-Äthyl-ll«-acetoxy-17a,20'x-epoxy-18,19-dinorpregn-4-en-3-on

dl -13/3 - Äthyl - Ux - acetoxy -18,19 - dinorpregna-4,17(20)-dien-3-on (607 mg) in Äther (10 ml) wurde

5» mit einer Lösung von Monoperphthalsäure in Äther (51,5 ml, 12,1 g/l) behandelt und die Losung bei 0° über Nacht stehengelassen. Die Lösung wurde mit 2 n-Natriumhydroxid und Salzwasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Filtrieren und Verdampfen

unter Vakuum ergaben einen Feststoff, der aus Äther/ Petroläther umkristallisiert die Titelverbindimg (424 mg) ergab.

Beispiel 28

dl-13/?-Äthyl-ll \-acetoxy-18,19-dinorpregn-4-en-17*-ol-3,20-dion

norpregn-4-en-3-on (100 mg) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde bei ungefähr 90° auf einem Heißwasser-⁶S bad 24 Std. lang erhitzt, wobei stetig Luft durch die Lösung durchgeleitet wurde. Die Lösung wurde dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte mit Wasser gewaschen und über

509535/351

Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Verdampfen unter Vakuum ergaben ein öl, welches durch Triturieren mit Methanol auskristallisierte. Umkristallisation ergab die Titelverbindung (27 mg).

Beispiel 29

dm/S-Äthyl-lla-acetoxy-lS.W-dinorpregn-4-en-17«,20/?-diol-3-on

norpregn-4-en-3-on (20 mg) in Aceton (2 ml) wurde mit 7 /^ger wäßriger Perchlorsäure (0,1 ml) behandelt und die Lösung über Nacht stehengelassen. Festes Natriumbicarbonat und Magnesiumsulfat wurden zugegeben. Filtrieren und Verdampfen unter Vakuum ergaben einen Feststoff, der aus Aceton-Petroläther umkristallisiert wurde; man erhielt die Titelverbindung (17 mg).

^BeiSpiel3°

dl-D/S-Athyl-lU-acetoxy-ie.^-dinorpregn-4-en-17*-ol-3,20-dion

-^{19di 4}-^e"·

die Lösung bei ZimmertempMtur dber Nach, sfchengelassen. Sie wurde m überschüssige Ka umbicarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Filtration und Verdampfen im Vakuum ließen einen Feststoff zurück, der aus Aceton umkristallisiert wurde und die Titelverbindung (33 mg) ergab.

B ei spiel 31

/yy/y 18,19-dinorpregn-4-en-17a-ol-3-on

dl-13^-Äthyl-ll_a-acetoxy-18,19-dinorpregn-4-en-17«,20/diol-3-on (77 mg) "in TetrachloSnstoff (20 ml) wurde mit p-Toluolsulfonylchlorid (42 mg· 1,2 Äquivalent) behandelt und die Lösung über Nach stehengelassen. Sie wurde mit Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Filtration und Verdampfen im Vakuum ergaben ein öl, welches nach Triturieren mit Aceton auskristallisierte. Nach Umkristallisation aus Aceton-Petroläther erhielt man die Titelverbmdung (68 mg).

Beispiel 32

4,20-dien-17/x-ol-3-on

/yy^tosyloxylS.igdi _norpregn-4^n-17*-ol-3-on (52mg) in Aceton J₂OmI, wurde mit Natriumacetat (100 mg) behandelt und die Suspension unter Rückfluß 2·/, Std. lang erhitzt. FiI-tnitioa uad Verdampfen im Vakuum ergaben ein öl, welches nach Triturieren mit Äther auskristallisKrte Umkristallisation aus Äther/PetroÜUher ergab die Titelverbindung (28 mg).

B e i s ρ i e I 33

(4 ml) und N-Methyimorpholin-N-Oxid-Wasserstoffperoxid (283 mg; 68 % aktives Peroxid) behandelt und die Lösung unter Stickstoff 2»/₂ Std gerührt Die Lösung wurde in gesättigte Natriumsul'fitlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Filtration und Verdampfen im Vakuum ergaben ein Harz, das an Florisil (15 g) chromatographiert wurde, wobei ein Gradient von 1 bis 25% Aceton in Methylenchlorid verwendet wurde Die so erhaltene Hauptfraktion wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab die Titelverbindung (84 mg)

Beispiel 34

pg
triol-3,20-dion

^di-13/?-Äthyl-lL-_acetox_y-18,19-dinorpregn-4-en-

17*,21-diol-3,20-dion (213mg) in Tetrahydrofuran

(²OmI) und Äthanol (20 ml) wurde mit Natrium-

hydroxid (100 mg) in Wasser (2 ml) und Äthanol (5 ml)

_mralli^" ie^Kwurde,Z wise/gewaita

1^ vSuum itfertf/ ^T" ^ ^Veria.^mP^fen

kTistalSn atTeeonV^Ttf' JV^ ^ (152mg) Titelverbindung ergab

e 1 s ρ 1 e 1 35

pg
3,11,20-trion

^dI-13/3-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-ll .*,17*,21-trio]-3,20-dion (183 mg) in Pyridin (5 ml) wurde mit einem

SiA*^^^^{1 das aus} Chromtrioxid

te?
Ssen £< £m^? k? ^,.

D S^ wurden ^thylenchlond extrah.ert.

ΓίίςΤ ⁿ-^Salzsaure: ^Kal'^um-

getrockne (MeSO Γ FI, T"" JT*?**', ^" Vakuum TriiS ·' ^Fi^{ltration und} Verdampfen im

sation ^mTrS" T"^T^ ^d" "^{ach UmkristaIIiaU}°^{n aUS Aceton die} Titelverbindung (95 mg) ergab.

. Beispiel 36
^d|-¹³/*-Äthyl-18

in StiSin 1 ,Ti? ^{mit Osmiun}«etroxid (30 mg) N (w'w»c!fT, i ^{ml> Und} N-Methylmorpholin-PerS lT^I^⁰^ ^{(583mg; 6}^ ^aktives bei 3r ,, f Α³'⁶-⁰ ^^η3η<1ε|1 "^ ^{die Lö}* TmL-Z "!Γ*«*^ 2 Std. lang gerührt. Diese UJT ^uberschüssige gesättigte Natriumsulfit-S^Aff*^{11 Dnd mit} Methylenchlorid extrahiert, trocknet»!UT^,™ ^WaSSCT i«««*en and ge-

ßyyAamoTpKgm^TO dien-17_Ä-ol-3-on (179 mg) in tert.-Butanol (20 ml) wurde mit Osmhimtetroxid (15 mg) in tert-Butanol

TUIUC, daS VJCIilOl·«

rw Ji *""**" * "³^- ^S ^ur1ter Stickstoff

VaJm.VnTfLf ^{te Tcil} ^ Lösungsmittel wmie — vakuum entfernt und die v^tM^La. i^

43 C- ** 44

Kaliumbicarbonatlösung gegossen und mit Methylen- Aceton umkristallisiert die Titelverbindung (152 mg)

chlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser ergab.

gewaschen und getrocknet (MgSO₁). Filtration und Beispiel 40
Verdampfen im Vakuum ergaben ein öl. Dieses wurde dl-13/?-Äthyl-ll/3 17* 21-triacetoxyan Florisil (30 g) Chromatographien unter Verwendung 5 ₁₈ i9.dinorpregn-4-en-3,20-dion
eines Gradienten von 1 bis 15% Aceton in Methylenchlorid. Umkristallisation des Hauptbestandteils aus dl-B/S-Äthyl-lljS^l-diacetoxy-lS.W-dinorpregn· Aceton ergab die Titelverbindung (73 mg). 4-en-17<x-ol-3,20-dion (470 mg) Essigsäureanhydrid

(1 g) und p-Toluolsulfonsäurehydrat (500 mg) in

B e i s ρ i e 1 37 io trockenem Benzol (50 ml) wurden unter Rückfluß

dl-lS/J-Äthyl-ll/S-acetoxy-lS^-dinorpregn- unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle 5 Std. lang

4-en-17 -ol-3 20-dion erhitzt. Die Losung wurde dann in Wasser gegossen

' und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit

dl-lS/i-Äthyl-ll/i-acetoxy-lS^-dinorpregna^.n- Kaliumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen,

(20)-dien-3-on (100 mg) in tert.-Butanol (20 ml) wurde 15 dann getrocknet (MgSO₄). Filtration und Eindampfen

mit Osmiumtetroxid (15 mg) in tert.-Butanol (0,4 ml) im Vakuum ergaben einen Feststoff, der aus Äther/

und N-Methylmorpholin-N-Oxid-Wasserstoffperoxid- PetrolätherumkristallisiertdieTitelverbindung(320mg)

Komplex (212 mg; 80% aktives Peroxid; 2,5 Mol- ergab.

Äquivalent) behandelt und d ie erhaltene Lösung bei B e i s ρ i e 1 41
37° unter Stickstoff 19 Std. lang gerührt. Die Lösung *o dl-13/J-AthyI-18,19-dinorpregn.4*nwurde dann in überschussiges gesättigtes wäßriges ^_x -^ 21-triol-3 20-dion
Natriumsulfit gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen 13ß - Äthyl - 21 - acetoxy -18,19 - dinorpregn - 4 - en- und üter Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und lla,17«-diol-3,20-dion (0,2 g) in Methanol (100 ml) Verdampfen im Vakuum ergaben ein Öl. Die präpara- »5 wurde mit Kaliumbicarbonat (0,4 g) in Wasser (60 ml) tive Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid- 18 Std. lang in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, gel lieferte drei Fraktionen. Die Hauptfraktion wurde Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und aus Methanol umkristallisiert und ergab die Titelver- die organische Schicht gewaschen, getrocknet und bindung. verdampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-Hexan

B e i s ρ i e 1 38 3° unter Bildung der Titelverbindung umkristallisiert.

dl-13/?-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-1 l/^Ho^l-trioW^O-dionJl^l-di-acetat Beispiel 42

dl-13/9-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-ll/?,17(\-diol- dl-n/S-Äthyl-lS^-dinorpregn^en-

3,20-dion-ll-acetat (400 mg) in Methanol (5 ml) und 35 ll/?,17*-diol-3,20-dion

peroxidischem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit

Calciumoxid (0,6 g) und Jod (0.6 g) bei 25° 2 Std. lang Zu dl-13/?-Äthyl-18,19-dinorpregna-4,17(20)-dien-

gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid ver- ll/S-ol-3-on (1 g) und Osmiumtelroxid (0,03 g) in dünnt und filtriert. Das Filtrat wurde viermal mit Pyridin (0,8 ml) und tert.-Butanol (50 ml) wird Tri-5%igem Nat riumthiosulfat gewaschen, getrocknet 4° äthylamin-Wasserstoffperoxid-Komplex (1,9 g) in klei-(MgSO₄) und bei nicht mehl als 30° unter Bildung nen Anteilen im Verlaufe von 48 Std. zugegeben. Das eines Harzes eingedampft. Dieses letztere wurde am Gemisch wird mit überschüssigem wäßrigem Natrium-Rückfluß mit frisch geschmolzenem Kaliumacetat sulfit 5 Min. lang gewaschen und dann mit Methylen-(0,7 g) in Aceton (10 ml) 16 Std. lang erhitzt. Das chlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden Gemisch wurde bei 30° eingedampft und mit 45 gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung Methylenchlorid extrahiert, wobei die organische eines Rückstandes, der an Florisil (100 g) chromato-Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) graphiert wurde. Eluieren mit Petroläther, das zu- und zu einem gdben Harz verdampft wurde. Dieses nehmende Anteile Aceton enthielt, ergab die Titel-Harz wurde durch Eluieren an einer Florisilkolonne verbindung.
mit Aceton-Methylenchlorid-Mischungen gereinigt; 50 Beispiel 43

das so erhaltene gewünschte Produkt wurde aus dl-13^Äthyl-21-acetoxy-18,19-dinorpregn-4^n-

Aceton-Hexan umknstallisiert, und man erhielt die 1 l/H 7«-diol-3 20-dion

Titelverbindung. ' ' '

Beispiel 39 dl-13^-Äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-ll/?,17«-diol-

dl-13/S-Äthyl-18,19-dinorpregn-4^n- ⁵⁵ 3-20-dion: (0 5 g) in Methanol1(2 ml) und Tetrahydro-

W,17*-21-triol-3,20-dion [^urf^{n 1}H"¹^ ^d^ ^zob.sisobutyromtnl (35 mg) ent·

^r hielt, wird mit Calciumoxid (0,6 g) und Jod (0,6 g)

dl-l^-Äthjrl-ll/J^l-diacetoxy-lS.^-dinorpregn- 2Std. lang bei 25° gerührt. Nach Verdünnen mit 4-Cn-HiI-Ol-3,20-dion (213 mg) in Tetrahydrofuran Methylenchlorid und Filtration wird das wäßrige (20 ml) und Äthanol (20 ml) wurde mit Natrium- 60 Filtrat mit wäßrigem Nat riumthiosulfat und Wasser hydroxid (100 mg) in Wasser (2 ml) und Äthanol gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird (5 ml) behandelt und die Lösung am Rückfluß unter bei 25⁰C verdampft und der Rückstand mit wasser-St ick stoff 1V« Std. lang erhitzt. Das Lösungsmittel freiem Kaliumacetat (0,8 g) in Aceton (10 ml) 16 Std. wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird gegossen and mit Methylenchlorid extrahiert. Die 65 bei 25° verdampft, Wasser wird zugegeben und das Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der orga-Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Ein- nische Extrakt wird gewaschen, getrocknet und verdampfen im Vakuum ergaben einen Feststoff, der aus dampft und der Rückstand an Florisil chromatogra-

phiert, mit Hexan-Äthergemischen eluiert, ergab die Titelverbindung.

Beispiel 44

^thyl-ie.l^dinorpregn ll/S,17«,21-triol-3,20-dion

Beispiel 48

dl-lla.na-Dihydroxy-D-äthyl-S-methoxy-18,19-dincrpregna-l,3,5(10)-trien-20-on

ll/9,17«-diol-3^20-dion (0,2'g) in Methanol (100 ml) wird mit Kaliumbicarbonat (0,4 g) in Wasser (60 ml) 18 Std. lang in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und die organische Lösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Umkristallisieren des Rückstands aus Aceton-Hexan ergab die Titelverbindung.

15 Es wurde dm/
oxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-20-on-äthylenketal (0,092 g) in Methanol (7 ml) mit 10%iger wäßriger Schwefelsäure (0,5 ml) 40 Min. lang am Rückfluß erhitzt. Dann wurde Wasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen des organischen Extrakts und Umkristallisation aus Methanol erhielt man die Titelverbindung (0,042 g), Schmelzpunkt 103 bis 107°.

Analyse für C₂₂H₃₀O₄ · CH₃OH:

Beispiel 45

y-acetoxy-a-meth pregna-l,3,5(lO)-trien-17«,2O0-diol

Es wurde dl-lla-Acetoxy-lS/J-äthyl-S-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraen (2,85 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) und Pyridin (5 ml) mit Osmiumtetroxid (2 g) in tert.-Butanol (25 ml) behandelt und das Gemisch bei 25° 72 Std. lang stehengelassen. Die Lösung wurde mit Schwefelwasserstoff gesättigt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand zur Entfernung von Ausgangsmaterial an Florisil (50 g) chromatographiert und mit Petroläther-Aceton (9:1) eluiert. Es wurde mit Aceton eluiert, wobei man einen hellbraunen Feststoff erhielt. Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung (1,84 g), Schmelzpunkt 258 bis 265°.

35

Beispiel 46

dl-1 la,2O0-Diacetoxy-l 3/S-äthyl-l 7a-hydroxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien

40

Man ließ dl-lla-Acetoxy-130-äthyl-17«,2O-dihydroxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l, 3,5(10)- trien (0,104 g) in Essigsäureanhydrid (0,5 ml) und Pyridin bei 25° 48 Std. lang stehen. Dann wurde in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, gewaschen, getrocknet und die ätherische Lösung eingedampft. Umkristallisation des Produkts aus Methanol ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 185 bis 189°. Berechnet
gefunden .

C 70,74, H 8,78' C 70,89, H 8,7.

Beispiel 49

d 1-3-Methoxy-l 3/3-äthyl-18,19-dinorpregnal,3,5(10),17(20)-tetraen-ll-on

Dicyclohexylcarbodiimid (3,8 g) wurde zu einer Lösung von dl-3-Methoxy-13(S-äthyl-18,19-dinorpregnal,3,5(10),17(20)-tetraen-ll«-ol(2,0g), Pyridin (0,49ml) und Dichloressigsäure (0,27 ml) zugegeben und das Gemisch bei 25° 16 Std. lang gerührt. Dann wurde Äther (100 ml), gefolgt von einer Lösung von Oxalsäure (1,65 g) in Methanol (15 ml) zugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Es wurde Wasser zugegeben, das Gemisch filtriert und das Produkt dann aus dem Filtrat nach Waschen mit wäßrigem Kaliumbicarbonat und Wasser isoliert und durch Eindampfen des halbfesten Rückstands getrocknet (MgSO₄). Dieser wurde dann aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt das Ketotetraen (1,52 g, 76%), Schmelzpunkt 152 bis 154°. Die analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt 154 bis 157° (aus Aceton-Hexan). UV: 277 (1656), 284,5(1552).

ληα^βε für C₂₂H₂₈O₂:
Berechnet ... C 81,44, H 8,70%;

gefunden

C 81,50, H 8,88%.

Beispiel 50

B e i s ρ i e 1 47

dH3/?-Äthyl-ll«,17a,20/i-trihydroxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien

Es wurde eine Lösung von dl-11 Λ-Acetoxy-130-äthyln&JXiß - dihydroxy - 3 - methoxy - 18,19 - dinorpregna- l,3,5(10)-trien (0,208 g) mit Kaliumhydroxid (0,17 g) in Tetrahydrofuran (IS ml). Methanol (2 ml) und Wasser (2 ml) lVgStd. unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des größten Teils des Lösungsmittels wurde Methylen-Chlorid zugegeben, gewaschen, getrocknet und die Lösung eingedampft, wobei man die Titelverbindung (0,153 g) erhielt. Umkristallisation aus Methanol ergab die reine Verbindung, Schmelzpunkt 218,5 bis 225°.

Analyse für QaH₈₁O₄:

Berechnet ... C 73,3. H 8,95%; gefunden .... C 73,14, H 9,17 %. dl-3-Methoxy-13/8-äthyl-18,19-dinorpregnal,3,5(10),17(20)-tetraen-ll£-ol

bine Lösung von Ketotetracns (1,5 g) von dem vor stehenden Beispiel in Tetrahydrofuran (SO ml) wurde tv einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3,0 g) in Äther (100 ml) zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß 1 Std. lang gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von Methanol und dann von Wasser wurde das Gemisch nitriert, das Filtrat getrocknet aod eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt das Telraenol (1,21 g, 81 %), Schmelzpunkt 128 bis 129,5°. UV: 278 (1924). Die analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt von 129 bis 131 C (aus Methanol).

Analyse für CeHg₀O₁:

Berechnet ... C 80,93, H 9,26%; gefunden .... C81,06, H9,16%.

Beispiel 51

dl-ll/i-Acetoxy-3-methoxy-:30-äthyl-18,19-dinorpregna-l,3,5(10),17(20)-tetraen

Eine Lösung des Tetraenols (14,32 g) aus dem vorhei gehenden Beispiel und von Essigsäureanhydrid (100 ml) in Pyridin (100 ml) wurde bei 100° 2Std. lang erhitzt und bei 25* 2 Tage stehengelassen. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und das Produkt dann mit Äther extrahiert, mit 2 η-Salzsäure, Kaliumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt das Acetoxytetraen (13,3 g, 83%), Schmelzpunkt 159,5 bis 161°. Eine zweite aus den Mutterlaugen erhaltene Ausbeute (1,0 g, 6,2%) hatte einen Schmelzpunkt von 154 bis 156° Die analytische Probe schmolz bei 160 bis 16Γ (aus Methanol). UV: 278 (1934), 286 (1882).

Analyse für C₂₄Hj₁₁O₃:

Berechnet .
gefunden ..

C 78,22, H 8,75%; C 77,94, H 8,74%.

Beispiel 52

dl-llß-Acetoxy-nfc-hydroxy-S-methoxy-13/3-äthyl-18,19-di norpregna-1,3,5( 10)-trien-20-on

N - Methylmorpholin - N - oxidwasserstoffperoxid-Komplex (17,5 g) wurde im Verlaufe von ¹I₂ Stunde bei 40° unter Rühren unter Stickstoff zu einer Lösung von ll/?-Acetoxytetraen (13,3 g) aus dem vorhergehenden Beispiel und Osmiumtetroxid (450 mg) in Pyridin (3 ml) und tert.-Butanol (310 ml) zugegeben. Nach weiteren l¹/« Stunden bei 40° wurde eine 2%ige wäßrige Lösung von Natriumsulfit zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Das Rohprodukt wurde durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert, mit Wasser gewaschen und zu einem festen Rückstand (14,35 g) eingedampft, der eine Haupt- und zwei kleinere Komponenten enthielt. Eluieren des Reaktionsprodukts an einer Florisilkolonne (300 g) mit 1 bis 2% Aceton/Methylenchlorid ergab ein Zweikomponenten-Gemisch, welches nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol das partiell solvatisierte Titelketol (6,76 g, 46%) ergab, Schmelzpunkt 155 bis 174°. Die analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt von 183 bis 185° (aus Aceton-Hexan) UV: 278 (1960).

Analyse für C₂₄H₃₂O₆:

Berechnet ... C 71,97, H 8,05%; gefunden .... C 71,63, H 8,12 Γ lytische Probe hatte einen Schmelzpunkt von 213 bis 215° (aus Aceton-Hexan). UV: 278 (1896).

Analyse für Cj_tH_S4O_s:
Berechnet ... C 71,61, H 8,51%; gefunden .... C 71,67, H 8,59<.

Beispiel 53

dl-ll/S.na-Dihydroxy-S-methoxy-lS/S-äthyi-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-20-on

N - Methylmorpholin - N - oxidwasserstoffperoxid-Komplex wurde bei 40° unter Rühren im Verlaufe von 2Std. zu einer Lösung von dl-3-Methoxy-13/?-äthyl-

X₅ 18,19-dinorpregna-l,3,5(lO),17-(2O)-tetraen-110-ol (2,96 g) und Osmiumtetroxid (60 mg) in tert.-Butanol (60 ml) und Pyridin (0,8 ml) zugegeben und das Gemisch bei 40° weitere 2 Std. gerührt. Das Rohprodukt wurde wie oben angegeben isoliert und durch Chro-

ao matographie an einer Florisilkolonne (160 g) gereinigt. Eluieren mit 2%igem Aceton-Methylenchlorid ergaben das Ketodiol, welches nach Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 202 bis 206° hatte (999 mg, 30,5%). Die analytische Probe schmolz bei

*5 210 bis 212^C (aus Aceton-Hexan). UV: 278 (1968), 286,5 (1902).
Analyse für C_MH_S0O₄:
Berechnet ... C 73,71, H 8,44%;

gefunden .... C 73,74, H 8,37%.

Die oben angegebenen Methanolmutterlaugen setzten angsam Kristalle der zweiten Komponente unter Bildung nach weiterem Auskristallisieren aus Methanol von dl-lljS-Acetoxy-lS-äthyl-S-methoxygona-l.S.S-(10)-trien-17-on (413 mg, 3,2%), Schmelzpunkt 201 bis 202,5°.

Weiteres Eluieren der Kolonne mit 5% Aceton/Methylenchlorid und Umkristallisieren des Produkts aus ⁶J Methanol ergaben dl-ll/J-Acetoxy-S-methoxy-13/3 - äthyl -18,19 - dinorpregna -1,3,5(10) - trien -17«, 20/J-diol (2,61 g, 18%) Schmelzpunkt 215°. Die ana-Weiteres Eluieren der Kolonne mit Aceton ergab ein zweites Produkt nach Auskristallisieren aus Me thanol von dlO-Methoxy-DjS-äthyl-lS.W-dinorpregnal,3,5(10)-trien-llj?,17,20/3-triol (362mg, 11 %), Schmelzpunkt 211 bis 216°. Die analytische Probe schmolz bei 217 bis 219,5° (aus Aceton-Hexan). UV: 278 (1917).

Analyse für C₁₁Hj₁O₄:
40 Berechnet ... C 73,30, H 8,95%; gefunden .... C 73,14, H 9,03%.

Beispiel 54

dl-ll/J-Acetoxy^O^O-äthylendioxy-S-methoxy-13/S-äthyl-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-17-ol

Eine Lösung von dl-ll/S-Acetoxy-n-hydroxy-S-methoxy-13/3-äthyl-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-20-on (6,76 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat

50 (1,0 g) in Benzol (600 ml) und Äthylenglykol wurde unter Rühren mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider 24 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit Wasser und wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (K₈CO₄) und eingedampft;

55 man erhielt das Ketal (7,0 g, 94,5%), Schmelzpunkt bei 221 bis 230°. Die analytische Probe schmolz bei 228 bis 233° (aus Äthylacetat); UV: 277 (1974).

45 Analyse für C_nH_nO₁:

Berechnet ... C 70,24, H 8,16%; gefunden .... C 70,25, H 8,08%.

Beispiel 55

dl-20₎20-Äthylendioxy-3-methoxy-13/3-äthyl-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-ll/U7-diol

Eine Lösung des Ketals (7,0 g) aus dem vorhergehenden Beispiel in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde

509535/351

zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (4 g) in Äther (300 ml) zugegeben und das Gemisch bei 25° 2"Std. lang gerührt. Es wurde Methanol-Äther und dann Wasser zugegeben und das Gemisch filtriert Das Filtrat wurde getrocknet (MgSO₄) und zu einem festen Rückstand emgedampft. Dieser ergab nach Umkristallisation aus Äthylacetat das Titelketal (4,84g, 76%), Schmelzpunkt 219 bis 221°. UV: 278 (1928).

Analyse für Cg₄H₃₄O₅:

Berechnet
gefunden .

C 71,61, H 8,51%;
C 71,69, H 8,56%.

Beispiel 58 Beispiel 56

dl-ll/?,17-Dihydroxy-13)3-äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion

Lithium (11,7 g) wurde in kleinen Stücken im Verlaufe von IV₂ Std. zu einer Lösung von dl-20,20-Äthylendioxy - 3 - methoxy -13/3 - äthyl -18,19 - dinorpregnal,3,5(10)-trien-ll/?,17-diol (4,84 g) in redestilliertem flüssigen Ammoniak (2,5 1), Tetrahydrofuran (200 ml) und l-Methoxypropan-2-ol (400 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Std. lang gerührt, wobei während dieser Zeit der größte Teil des Ammoniaks verdampfte. Es wurde dann Wasser zugegeben und das Gemisch gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (K₂CO₃) und zu einem kristallinen Rückstand (4,12 g) eingedampft. Dieser letztere wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) und Methanol (200 ml) gelöst, 10%ige wäßrige Schwefelsäure (20 ml) zugegeben und die Lösung dann unter Stickstoff bei 25° 16 Std. lang gerührt. Der größte Teil dies Lösungsmittels wurde dann im Vakuum verdampft und das Rohprodukt mit Äthylacetat extrahiert und zu einem festen Rückstand (4,47 g) eingedampft. Umkristallisation des Rückstands aus Äthylacetat ergab die Titelverbindung als nahezu unlösliche Fraktion (1,98 g, 47%), Schmelzpunkt 259 bis 261°. UV: 243 (14 955).

Analyse für Cj₁H₃₀O₄:

Berechnet ... C 72,80, H 8,73%;
gefunden .... C 72,88, H 8,65%.

Beispiel 57

dl-ll/S.n^O/S-TrihydroxyO-methoxy-13/3-äthyl-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien

Lithiumaluminiumhydrid (3 g) wurde zu einer gerührten Lösung von dl-ll^-Acetoxy-3-methoxy-13^-ät;hyl-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-17,20/i-diol (6,82 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben und dann das Gemisch bei 25° 16 Std. lang belassen. Es wurde Methanol-Äther, Wasser und dann verdünnte Salzsäure zugegeben, die obere Schicht abgetrennt und mit einem ätherischen Extrakt der unteren wäßrigen Phase vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieser wurde dann aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt die Titelverbindung (4,75 g, 78 %), Schmelzpunkt 219 bis 221°. Die analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt von 218 bis 220° (aus Aceton-Hexan). UV: 278 (1912), 287 (1801).

Analyse für C_nH₃₄O₄:

Berechnet ... C 73,30, H 8,95%;
gefunden .... C 72,90, H 8,85%.

dl-ll/i-Acetoxy-n-hydroxy-S-methoxy-13j?-ä&yl-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-20-on

Eine Lösung von dl-ll/i-Acetoxy-3-methoxy-13/?-äthyl-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-17,20)3-diol (124 mg) in Dimethylsulfoxid (5 ml) und Essigsäureanhydrid (2,5 ml) wurde bei 25° 16 Std. lang belassen. Es wurde dann Wassei zugegeben, das Produkt mit Äther extrahiert, mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem öl eingedampft, welches langsam kristallisierte. Zweimaliges Umkristallisieren des Rohprodukts aus Aceton-Hexan ergab das fast reine dl-ll/S-Acetoxy-17-hy-

droxy - 3 - methoxy - 13ß - äthyl -18,19 - dinorpregnal,3,5(10)-trien-20-on (54 mg, 44%), Schmelzpunkt 170 bis 171°.

Beispiel 59
dl-ll«-Acetoxy-17-hydroxy-3-methoxy-

13/i-äthyl-18,19-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-20-on

dl-lln-AcetoxyO-methoxy-D/J-äthyl-lS.ig-dinorpregna-l,3,5(10)-trien-17,20/?-diol (1,00 g) in trocke-

_a5 nem, redestilliertem Dimethylsulfoxid (10 ml) und Essigsäureanhydrid (5 ml) wurde 24 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann in Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfen im Vakuum ergaben ein öl. Dieses wurde aus Äther/Petroläther umkristallisiert, und man erhielt das Keton (278 mg), Schmelzpunkt 206 bis 209 .

Beispiel 60

3(N-pyrrolidinyl)-pregna-3,5-dien-20-on

Pyrrolidin (0,5 ml) wurde zu einer Lösung von dl-lli3,17~Dihydroxy-13/3-äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion (407 mg) in Methanol (25 ml) und Tetrahydrofuran (25 ml) zugegeben und die Mischung unter Stickstoff bei 60° 10 Min. lang gerührt. Die erhaltene blaßgelbe Lösung wurde abgekühlt und im Vakuum zu einem öl eingeengt, das beim Triturieren mit Methanol auskristallisierte. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt das solvatisierte Enamin der

Titelverbindung (431 mg; 92%), Schmelzpunkt 216 bis 217° (Zers.); UV: 278 (19 900).

Analyse für Cu₅H₃₇NO₃:

Berechnet ... C 72,35, H 958%;
gefunden .... C 72,31, H 9,61 %.

Beispiel 61

dl-N(21-Brom-ll/?,17-dihydroxy-13j9-äthyl-18,19-diiior-20-oxopregn-4-en-3-yliden)-pyrrolidi- niumbromid

Das Enamin (411 mg) des vorhergehenden Beispiels wurde unter Rühren in äthanolischer Salzsäure (20 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine frisch hergestellte Lösung von Brom (0,11 ml) in Äthanol (4 ml) im Verlaufe von 30 Min. bei 25° zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde weitere 10 Min. lang gerührt und der

so gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhielt auf diese Weise das gewünschte Pyrrolidiniumbromid der Titelverbindung (395 mg, 62,5%), Schmelzpunkt 260°; UV: 279,3 (23 800). IR: 3300; 1715; 1615.

Beispiel 62

dl-21-Brom-ll/U7-dihydroxy-130-äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion

IO

Gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat (2 ml) wurde zu einer Lösung des oben erhaltenen Pyrrolidiniiunbromids (244 mg) in Äthanol (125 ml) zugegeben und die Mischung bei 25° 10 Min. lang gerührt. Das Äthanol wurde anschließend im Vakuum abgedampft, Wasser zugegeben und der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt die gewünschte Bromketon-Titelverbindung (185 mg), Schmelzpunkt 236° (Zers.); UV: 242,6 (13 050); IR: 3340,1720,1640,1610. *o

Beispiel 63

18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion

Das Bromketon (169 mg) aus dem vorhergehenden Beispiel wurde in Aceton (30 ml) gelöst und unter Rückfluß mit Kaliumacetat 4 Std. lang erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, mit Wasser und Methylenchlorid behandelt, die organische Schicht abgetrennt und zu einem braunen Ol eingedampft. Dieses kristallisierte langsam und wurde aus Aceton/ Petroläther umkristallisiert; man erhielt das gewünschte 21-Acetat (55 mg), Schmelzpunkt 225 bis 228°. UV: 242,5 (15 770). IR: 1747, 1738, 1720 1650, 1610.

35

Beispiel 64

dl-21-Acetoxy-ll^,17-dihydroxy-13ii-äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion

Eine Lösung von Jod (380 mg) in Methanol (1 ml) und Tetrahydrofuran (1 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Calciumoxid (350 mg) in einer Lösung von dl-ll/?,17-Dihydroxy-13^-äthyl-18,19-dinorpregn-4-en-3,20"dion (263 mg) in Methanol (15 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) zugegeben. Es wurde dann 50%iges wäßriges Calciumchlorid (0,05 ml) zugegeben, danach nach IVg Std. weitere 280 mg Calciumoxid. Nach weiteren 2^l/₈ Std. wurde das blaßgelbe Gemisch filtriert und der Niederschlag mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden vereinigt und im Vakuum zu einem hellbraunen öl eingedampft. Dieses wurde in einem Gemisch von Aceton (65 ml), Dimethylformamid (5 ml) und Essigsäure (1 ml) gelöst und die Lösung unter Rückfluß mit Kaliumacetat 18 Std. lang gerührt.

Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst und unter Rückfluß 1 Std. lang mit einer Lösung von Natriummetabisulfit (150 mg) in Wasser (5 ml) erhitzt. Das Rohprodukt wurde wiederum durch Extraktion mit Methylenchlorid isoliert, gewaschen und getrocknet und zu einem weißen kristallinen Rückstand (255 mg) eingeengt. Dieser wurde dann an einer Florisilkolonne mit Lösungsmittelgemischen von Äthylacetat/Aceton eluiert. Die Titelverbindung (6,5 mg) wurde auf diese Weise durch Eluieren mit 60% Äthylacetat/Aceton, danach durch Umkristallisation aus Aceton/Petroläther erhalten, Schmelzpunkt 220 bis 225°.

Schema 1 (erster Teil)

MeO

AcO \ OH AcO \

Schema 1 (zweiter Teil)

HO

MeO

OAc

HO

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 13/?-Alkyl-3,ll,17,20,21-pentaoxylierten-18,19-dinorpregnenen der allgemeinen Formel

IO

worin R¹ eine n-AIkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, X eine /J-[(2'-Hydroxy- oder geschützte Hydroxy-)-l'-hydroxy-, geschützte hydroxy-, oxo- oder geschützte oxo-)-äthyl]-*-(hydroxy- oder geschützte hydroxy-)-methylengruppe bedeutet, W eine .*- oder /S-Hydroxy- oder geschützte -Hydroxygruppe oder eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe darstellt, Y eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe ist und der Ring A aromatisch ist oder, sofern Y eine Äthergruppe ist, der Ring A das 2,5(10)-Dien-System enthält, oder Y eine Oxogruppe darstellt und die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4(5)- oder 5(10)-Stellung enthalten, oder Y eine geschützte Oxogruppe bedeutet und die Ringe A und B eine Doppelbindung in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung, mit oder ohne einer zweiten Doppelbindung in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung, enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden

(a) ein Dß-Alkyl-S-hydroxy- oder geschütztes >hydroxy-17|-ätbylgona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-17f-ol in der 11-Stellung zu einem 13/?-Alkyl-17f-äthylgona-l,3-5(10)-trien-ll,17f-diol hydroboriert,

(b) die hergestellte 11-Hydroxy-Funktion des

130-Alkyl-l7£-äthylgona-l,3,5(10)-trien-l 1,17f-diols durch Umwandlung nach einem bekannten Verfahren in eine 11-Oxogruppe, eine 11-geschützte Oxogruppe oder eine 11-geschützte Hydroxygruppe schützt,

(c) die 17-Hydroxy-Funktion des 11-Oxo-, geschützten -Oxo- oder geschützten Hydroxy-13/3-alkyl-17£-äthylgona-l,3,5(10)-trien-17f-ols unter Bildung einer entsprechenden 17-Äthyliden-Verbindung dehydratisiert und gegebenenfalls die schützende Gruppe aus der 11-Oxo- oder 11-Hydroxygruppe entfernt,

(d) 3-Alkoxy-l,3,5(10)-trien unter Bildung eines 3-Alkoxy-2,5(10)-diens nach Birch reduziert,

(e) das erhaltene Produkt der Birch-Reduktion unter Bildung eines 5(10)-En-3-ons oder 4-En-3-ons hydrolysiert,

(f) die 17-Äthylidengruppe in den 17-, 20- und 21-Stellungen unter Bildung eines 17,20,21-trioxygenierten Derivates oxydiert, wobei die Stufen (a) bis (c) in der oben angegebenen Reihenfolge und die Stufen (d) bis (f), von denen (d) und (e) gegebenenfalls durchzuführende Stufen sind, in irgendeiner geeigneten Reihenfolge durchgeführt werden, wobei die Stufen (d) und (e), falls gewünscht, zwischen den verschiedenen Oxydationsstufen in der Stufe (f) durchgeführt werden und man, falls gewünscht, in irgendeiner geeigneten Stufe eine oder mehrere der nachfolgenden Reaktionsstufen nach ebenfalls an sich bekannten Methoden durchführt:

(i) Oxydation einer 11-Hydroxygruppe zu einer 11-Oxogruppe,

(II) Reduktion einer 11-Oxogruppe zu einer lljS-Hydroxygruppe,

(III) Ketalisieren oder Umwandeln einer 3-Oxogruppe in eine Enoläther- oder Enolestergruppe,

(IV) Umwandeln einer 11-Hydroxy- oder 11-Oxogruppe in eine veresterte 11-Hydroxy- oder eine ketalisierte 11-Oxogruppe,

(V) Umwandeln einer 17- oder 21-Hydroxygruppe in eine veresterte Hydroxygruppe,

(VI) Umwandeln einer 20-Oxogruppe in eine ketalisierte 20-Oxogruppe, oder

(VII) Isomerisieren mit einer Säure oder einer Base eines 5(10)-En-3-ons zu einem 4-En-3-on, oder

(VIII) Ausbilden einer 3-Alkoxygruppe aus einer 3-Hydroxygruppe oder aus einer 3-geschützten Hydroxygruppe, verschieden von einer 3-Alkoxygruppe.

2. Verfahresi zur Herstellung eines 13-Alkyl-Il-oxylier1;en-18,19-dinorpregnans der allgemeinen Formel

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R² eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe und R³ eine Äthylgruppe ist, oder die Reste R* und R^s zusammen eine Äthylidengruppe bilden, W eine Oxo- oder geschützte Oxo- oder eine «- oder /J-Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe und Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, wobei in diesem Fall der Ring A aromatisch ist oder eine verätherte Hydroxygruppe ist und der Ring A ein 2,5(10)-Dien-System enthält oder Y eine geschützte Oxogruppe ist bei gleichzeitiger Gegenwart einer Doppelbindung in der 4-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung, mit oder ohne eine zweite Doppelbindung in der 2- oder 3-Stellung, oder eine Oxogruppe ist, in welcher die Ringe A und B eine Doppelbindung in den 4-, 5(10)- oder 5(6)-Stellungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden

(a) ein 13-Alkyl-3-hydroxy- oder geschütztes -hydroxy -17f - äthylgona - 1,3,5(1O),9(11) - tetraen-17£-ol in der 11-SteHung hydroboriert,

(b) die gebildete 11-Sauerstoff unktion schützt und, falls gewünscht,

(c) die 17-Hydro\yfunktion dehydratisiert unter Bildung einer Äthylidengruppe und wiederum,

(d) falls gewünscht, die llÄ-Hydroxygruppe (nach Entfernen der schützenden Gruppe) zu einer Ilj3-Hydroxygruppe epimerisiert oder eine lloc-Hydroxygruppe zu einer 11-Oxogruppe oxidiert, die erhaltene Verbindung einer Birch-Reduktion und Hydrolyse unterzieht, das erhaltene 3-Keton in ein geschütztes 3-Keton überführt oder die 11-Hydroxyfunktion erneut schützt.

3. Verfahren zur Herstellung eines 13-Alkylll-oxylierten-18,19-dinorpregnans der allgemeinen Formel

R¹ R²

H I' A/ /\ H A B

R³

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, die Reste R² und R³ zusammen eine Äthylidengruppe bilden, W eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe oder eine λ- oder/3-Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist und Y eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe ist, wobei in diesem Fall der Ring A aromatisch oder eine verätherte Hydroxygruppe ist und der Ring A ein 2,5(10)-Dien-System enthält oder Y eine geschützte Oxogruppe ist bei gleichzeitiger Gegenwart einer Doppelbindung in der 4-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung, mit oder ohne eine zweite Doppelbindung in der 2- oder 3-Stellung, oder eine Oxognippe ist, in welcher die Ringe A und B eine Doppelbindung in den 4-, 5(10)- oder 5(6)-Stellungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein gemäß Anspruch 2 b) erhältliches 13 - Alkyl - 3 - oxyliertes -11 - geschütztes - Hydro xy-18,19-dinorpregnen-17-ol dehydratisiert und, wenn gewünscht, anschließend die Reaktionen gemäß Anspruch 2d) durchführt.

4. Verfahren zur Herstellung eines 13-Alkylll-oxylierten-18,19-dinorpregnans der allgemeinen Formel

bindung in der 2- oder 3-Stellung enthalten, oder eine Oxogruppe ist, in welcher in diesem Fall die Ringe A und B eine Doppelbindung in den 4-, 5(10)- oder 5-Stellungen enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein gemäß Anspruch Ie) erhältliches 13 - Alkyl - 3,11 - dioxyliertes - 18,19 - dinorpregn-17(20)-en mit weiterer Ungesättigtheit im Ring A an den 17- und 20-Stellungen oxidiert.