DE1183079B

DE1183079B - Verfahren zur Herstellung von gesaettigten 4-Hydroxy-3-keto-5alpha-steroiden

Info

Publication number: DE1183079B
Application number: DEV23333A
Authority: DE
Inventors: Alberto Ercoli; Dr Rinaldo Gardi
Original assignee: Francesco Vismara SpA
Current assignee: Francesco Vismara SpA
Priority date: 1961-11-27
Filing date: 1962-11-26
Publication date: 1964-12-10

Description

Verfahren zur Herstellung von gesättigten 4-Hydroxy-3-keto-5a-Steroiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gesättigten 4-Hydroxy-3-keto-5 ca-steroiden. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine Methode zur Einführung eines Hydroxyls in die 4-Stellung eines 3-Keto-5 a-steroids.
Es ist bekannt, daß durch Umsetzung eines Enolesters (Journal Organic Chemistry, Bd.19, 1954, S.1509) oder eines Enoläthers (Journal Organic Chemistry, Bd. 26, 1961, S. 974) 'eines d4-3-Ketosteroids mit Monoperphthalsäure das 6-HydroXy-d4-3-keton erhalten wird.
Ferner ist es bekannt (USA.-Patentschrift 2 673 867), daß durch Umsetzung einer 3,11,20-Triketoverbindung der Pregnanreihe mit einem Acylierungsmittel Mischungen von Enolestern erhalten werden und durch die Behandlung der so erhaltenen Reaktionsgemische mit Peressigsäure die Einführung von Hydroxylgruppen in die 2- und 17-Stellungen des Steroidgerüstes bewirkt werden kann.
Es wurde nun gefunden, daß man durch Umsetzung von Äthern von 3-Hydroxy-43-5 ca-steroiden mit einer Persäure gesättigte 3-Keto-5 a-steroide erhält, die in 4-Stellung eine Hydroxygruppe tragen.
Die Äther der 3-Hydroxy-d3-5 a-steroide, die als Ausgangsstoffe für die Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung dienen, stellen neue Verbindungen dar und können durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Enoläther der d4-3-Ketosteroide in Gegenwart einer Verbindung basischer Natur hergestellt werden, wie in der Patentanmeldung V 23334 IV b/12o beschrieben ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in an sich bekannter Arbeitsweise durchgeführt, indem man die Äther der 3-Hydroxy-43-5 a-steroide mit einer Persäure, wie Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, zweckmäßig in einem organischen, inerten Lösungsmittel und bei einer Temperatur von 0 bis 30° C, umsetzt. Geeignete Lösungsmittel sind die gegebenenfalls halogenhaltigen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Hexan, Petroläther, Methylenchlorid und Chloroform, oder Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan. Die gemäß der Erfindung hergestellten a-Hydroxyketone werden in üblicher Weise z. B. durch Abfiltrieren, Abstumpfen des Reaktionsgemisches, Ausziehen mit einem Lösungsmittel, Eindampfen des Lösungsmittels und weitere Reinigung mittels Umkristallisierung isoliert.
Als Reaktionsprodukt wird im allgemeinen ein Gemisch von Isomeren erhalten, in denen das ketolische Hydroxyl a- oder ß-orientiert ist und das a-Isomere in überwiegender Menge vorliegt. Aus diesen Gemischen kann das a-Isomere durch wiederholtes Umkristallisieren abgetrennt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist in breitem Umfang durchführbar und kann auf Äther beliebiger 3-Hydroxy-d3-5 ca-steroide der Androstan-, Pregnan-oder Cholestanreihe oder deren 19-Nor-derivate angewandt werden. Durch das .Verfahren gemäß der Erfindung kann man mit befriedigenden Ausbeuten Reihen von neuen Verbindungen, insbesondere die gesättigten 4 ca-Hydroxy-5 a-3-ketoverbindungen der Androstan-, Pregnan- und Cholestanreihe und die 19-Norderivate derselben erhalten.
Beispiel 1 Zu einer Lösung von 1 g 3-Äthoxy-d3-5 a-androsten-17 ß-olacetat in 20 cms wasserfreiem Äther werden 12 cm3 einer 0,3n-Lösung von Monoperphthalsäure in Äther hinzugegeben; die Mischung wird bei 15° C über Nacht stehengelassen. Die erhaltene Lösung wird mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf man 700 mg Rückstand erhält, der nach wiederholten Umkristallisierungen aus Äther-Hexan das 4 a-Hydroxy-5.a-androstan-17ß-ol-3-on-17-acetat liefert; F. 197 bis 199° C; [a] 2D" = -9° (Chloroform). Beispiel 2 Wenn man als Ausgangsstoff das 3-Athoxy-A3-5 aandrosten-17ß-ol verwendet, erhält man durch Arbeiten wie im Beispiel 1 beschrieben mit 45 o/oiger Ausbeute das 4 a-Hydroxy-5 rx-androstan-17 ß-ol-3-on; F. 193 bis 195° C; [a] ö° =-I-51° (Chloroform). Beispiel 3 Eine Lösung von 1 g 3-Athoxy-d3-5 a-androsten-17-on in 20 cm3 Tetrahydrofuran wird mit 10 cms einer 0,2n-Lösung von Peressigsäure in Tetrahydrofuran behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei 15° C über Nacht stehengelassen, dann mit wäßrigem Natriumbicarbonat und anschließend gründlich mit Wasser gewaschen. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 500 mg Rückstand, woraus man nach Umkristallisieren aus Petroläther das 4-Hydroxy-5 «-androstan-3,17-(hon als Gemisch der a- und ß-Isomeren isoliert; F. 161 bis 171° C; [a]2D0 =±87,5° (Chloroform).
Beispiel 4 Zu einer Lösung von 1,5 g 3-Cyclopentyloxy-ds-5 a-pregnen-20-on in 20 cm3 wasserfreiem Äther werden 12 cms einer 0,3 n-Lösung von Monoperphthalsäure in Äther hinzugegeben, die Mischung wird bei 10° C über Nacht stehengelassen. Durch Arbeiten wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man mit 50 o/oiger Ausbeute das 4 a-Hydroxy-5 a-pregnan-3,20-dion; F. 240 bis 241' C; [a] ö = -I-- 81' (Chloroform).
Beispiel 5 Zu einer Lösung von 1 g 3-Athoxy-d3-5 a-cholesten in 50 cm3 Benzol werden 12 cm3 einer 0,5n-Lösung von Perbenzoesäure hinzugegeben. Nach Stehen über Nacht erhält man einen Niederschlag, der zuerst mit einer Natriumbicarbonatiösung .und dann mit- Wasser gründlich gewaschen wird. Nach wiederholten Umkristallisierungen aus AtheHexan erhält man 200 mg 4 a-Hydroxy-5 a-cholestan-3-on; F. 176 bis 177° C; tot] _ + 15° (Chloroform). '. Beispiel 6 Zu einer Lösung von 1 g 3-Athoxy-19-nor-ds-5 ceandrosten-17 ß-ol-acetat in 20 cm3 wasserfreiem Äther werden 12 cm3 einer 0,3 n-Lösung von Monoperphthalsäure in Äther hinzugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei 10° C stehengelassen. Nach Waschen des Reaktionsgemisches mit wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser wird die ätherische Lösung im Vakuum eingeengt, worauf man 300 mg Rückstand erhält, der nach Umkristallisieren aus Äther-Hexan das rohe 4-Hydroxy-19-uor-5 a-androstan-17 ß-ol-3-on-17-acetat liefert; F. 142 bis 150° C; [a] p = -I- 25,7° (Chloroform).

Claims

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von gesättigten 4-Hydroxy-3-keto-5 a-steroiden, dadurch ge- kennzeichnet, daß man einen Äther einer 3-Hydroxy-,0-3a-steroidverbindung mit einer Persäure in an sich bekannter Weise umsetzt. ..
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung einen Äther einer 3-Hydroxy-ds-5 a-androsten-, 3-Hydroxy-A3-5 a-pregnen- oder 3-Hydroxy- 19-nor-d3-5 a-androstenverbindung, insbesondere einen Äther des 3-Hydroxy-A3-5 a-andrvsten-17 ß-ols, 3-Hydroxy-d3-5 a-androsten-17 ß-oltats, 3-Hydroxy-A3-5 a-androsten-17-ons, 3 Hydroxy-19-nor-d3-5 a-androsten-17 ß-ol-acetats oder 3-IIydroxy-ds-5 a-pregnen-20-ons als Ausgangsverbindungen verwendet.