DE1171424B - Verfahren zur Herstellung von 6ª‰-Fluor-5ª‡-hydroxysteroiden der Pregnan- oder Androstanreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 6ª‰-Fluor-5ª‡-hydroxysteroiden der Pregnan- oder Androstanreihe

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DE1171424B
DE1171424B DES69125A DES0069125A DE1171424B DE 1171424 B DE1171424 B DE 1171424B DE S69125 A DES69125 A DE S69125A DE S0069125 A DES0069125 A DE S0069125A DE 1171424 B DE1171424 B DE 1171424B
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fluoro
pregnan
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boron trifluoride
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Albert Bowers
Howard J Ringold
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J1/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J5/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 6 ß-Fluor-5 a-hydroxysteroiden der Pregnan- oder Androstanreihe Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 5a-Oxy-6ß-fluorpregnanen oder -androstanen, die wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung der wichtigen 6a-Fluorsteroidhormone sind.
  • Es ist aus »Tetrahedron«, 1958, Vol. 3, S. 14 bis 27, bekannt, Bortrifluoridätherat zur Öffnung eines 5ca-, 6x-Steroidepoxyds zu verwenden, wobei Ausbeuten von etwa 401)/, erhalten werden. Es wurde nun gefunden, daß die Verwendung von Fluorborsäure in Anwesenheit oder Abwesenheit von Bortrifluorid wesentlich bessere Ausbeuten an dem gewünschten 5a-Oxy-6ß-fluorderivat erlaubt, und es konnten so Ausbeuten bis zu 810/, erhalten werden.
  • Das erfindungsgemäß angewandte neue Fluorierungsmittel wird erhalten, indem wasserfreier Fluorwasserstoff mit einem Überschuß an Bortrifluoridätherat bei niedriger Temperatur gemischt wird. Das Verhältnis von Fluorwasserstoff zu Bortrifluoridätherat kann - auf molarer Basis - von 80: 20 bis 25 : 75, vorzugsweise etwa 50: 50, variieren.
  • Die Fluorierung eines 5x,6x-Oxydopregnans oder -androstans erfolgt gemäß dem folgenden Schema: Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen neuen Verfahrens zur Herstellung der wertvollen 6ß-Fluor-5a-oxy-pregnane oder -androstane wird das Epoxyd in gleichen Teilen einer Benzol- und Ätherlösung mit dem neuen Fluorierungsmittel bei Zimmertemperatur etwa 3 bis 6 Stunden behandelt.
  • Auf diese Weise werden 6ß-Fluor-pregnan-3ß,5adiol-20-on-3-acetat, 6ß-Fluor-pregnan-3ß,5a-,17a,21-tetrol-20-on-21-acetat oder das 17,21-Diacetat derselben, 6ß-Fluor-3-äthylendioxy-pregnan-5a,17a,21-triol-11,20-dion-21-monoacetat oder das 17,21-Diacetat oder das 16,21-Diacetat von 6ß-9a-Difluor-3 - äthylendioxy - pregnan - 5a,11ß,16x,17a,21- pentol-20-on aus den entsprechenden 5a,6oc-Oxydoverbindungen hergestellt. Die letzteren werden aus den entsprechenden bekannten ds-Verbindungen durch übliche Persäureoxydation hergestellt.
  • Zur Weiterverarbeitung kann das aus dem Acetat des 5a,6a-Oxydo-pregnan-3ß-ol-20-on erhaltene 6ß-Fluor-pregnan-3ß,5oc-diol-20-on-3-acetat in das wichtige 6a-Fluor-hydrocortison umgewandelt werden, indem in üblicher Weise die 17a- und 20-ständigen Hydroxylgruppen eingeführt werden, anschließend in bekannter Weise die j4 -3-Ketogruppierung mit Inversion der sterischen Konfiguration am C-Atom 6 gebildet und zur Einführung einer Hydroxylgruppe am C-Atom 11 in ß-Konfiguration mit Nebennierenrindendrüsen von Rindern gebrütet wird.
  • In ähnlicher Weise wird das 17,21-Diacetat oder 21-Acetat von 6ß-Fluor-3-äthylendioxy-pregnan-5oc,17oc,21-triol-11,20-dion in das Diacetat oder 21-Monoacetat des 6a-Fluor-cortisons umgewandelt, indem die Ketalgruppe hydrolysiert, am C-Atom 5 dehydratisiert und die sterische Konfiguration am C-Atom 6 z. B. durch Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in Eisessig invertiert wird.
  • In ähnlicher Weise wird das 16,21-Diacetat von 6ß,9a - Difluor - 3 - äthylendioxy - pregnan - 5oc, l lß,16oc, 17a,21-pentol-20-on in das 16,21-Diacetat des 6a,9a-Difluor-hydrocortisons umgewandelt.
  • Wird das erfindungsgemäße neue Verfahren zur Herstellung von 5a-Oxy-6ß-fluor-androstanen, die Zwischenprodukte zur Herstellung der wertvollen 6a-Fluorsteroide der Androstanreihe sind, angewendet werden, so werden 5a,6a-Oxydo-androstan-3p, 17ß-diol, 17x - Methyl - 5a,6a - oxydo - androstan - 3ß,17ß - diol, 17a - Äthinyl - 5a,6a - oxydo - androstan - 3ß,17ß - diol, 5a,6a-Oxydo-androstan-3ß-ol-17-on in die entsprechenden 6ß-Fluor-5a-oxy-androstane umgewandelt.
  • Die Fluoborsäure kann in geringeren als den angegebenen Mengen verwendet «erden, und/oder an Stelle der Benzol-Äther-Mischung können andere, für diese Reaktion inerte Lösungsmittel, wie aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Xylol, Nitrobenzol usw., allein oder in Mischung mit Äthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet werden. Obgleich die Fluorierung zweckmäßig bei Zimmertemperatur erfolgt, kann sie auch bei niedrigerer Temperatur durchgeführt werden. Wird Benzol als einziges Lösungsmittel verwendet, so kann die Reaktion in wenigen Minuten beendet werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangssteroide sowie für die der Fluoborsäure wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt. Herstellung von Fluoborsäure (HBF4) 2.8 ccm Bortrifluoridätherat wurden langsam unter Rühren zu 220 mg wasserfreiem Fluorwasserstoff in einem Bad aus Aceton und Trockeneis zugegeben. So wurde das für die Umwandlungen in den folgenden Beispielen verwendete Reagens erhalten. Dieses enthält bereits das Bortrifluoridätherat, da letzteres im ÜberSChuß verwendet wurde; die Menge an Bortrifluorid kann jedoch bis zur Abwesenheit verringert werden. Um ein ausschließlich aus Fluoborsäure bestehendes Reagens zu erhalten, wird eine kleinere Menge an Bortrifluoridätherat verwendet. Die Reaktion verläuft jedoch mit besseren Ergebnissen, wenn das Reagens in oben beschriebener Weise hergestellt wird. Beispiel l Zu einer Lösung aus 7,5 g des Acetates von 5x,6x-Oxydo-pregnan-3ß-ol-20-on in 700 ccm einer Mischung aus gleichen Teilen Benzol und Äther wurden 10 ccm des wie oben hergestellten Reagens zugegeben, die Mischung 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann viermal mit je 250 ccm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel - zum Schluß unter vermindertem Druck - abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan gereinigt und so das 3-Acetat des 6ß-Fluor-pregnan-3ß,5a-diol-20-ons (F. 225 bis 227°C) in 81 °/oiger Ausbeute erhalten. Beispiel 2 2 g 5x,6x-Oxydo-pregnan-3ß,17x-diol-20-oni7-monoacetat in 200 ccm einer 1:1-Lösung aus Benzol und Äther wurden mit 2 ccm einer Mischung aus Fluorwasserstoff und Bortrifluoridätherat (50: 50, auf molarer Basis) bei Zimmertemperatur 6 Stunden behandelt. Die Mischung wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise weiterbehandelt und so das gewünschte 6ß-Fluor-pregnan-3ß,5a,17a-triol-20-on-17-monoacetat in 75°/oiger Ausbeute erhalten; F. 224 bis 225'C. Beispiel 3 Wurde beim Verfahren von Beispiel 2 eine Mischung aus Fluorwasserstoff und Bortrifluorid in einem molaren Verhältnis von 40: 60 verwendet, so wurde das gewünschte Produkt in 60°/oiger Ausbeute erhalten. Beispiel 4 Wurde im Verfahren von Beispiel 1 eine Mischung aus Fluorwasserstoff und Bortrifluoridätherat in einem moleran Verhältnis von 80: 20 verwendet, so wurde das gleiche Produkt in 61 °/oiger Ausbeute erhalten. Beispiel s Wurde in den Verfahren der obigen Beispiele eine Mischung des Fluorierungsmittels in einem Verhältnis von 25 : 75 auf einer molaren Basis von Fluorwasserstoff zu Bortrifluoridätherat verwendet, so wurde das gewünschte Fluor-hydrin in 63°/oiger Ausbeute erhalten. Beispiel 6 Zur Veranschaulichung der Verwendung von Fluorwasserstoff mit einer katalytischen Menge Bortrifluorid wurde im Verfahren von Beispiel 2 eine Mischung aus Fluorwasserstoff und Bortrifluoridätherat in einem molaren Verhältnis von 95: 5 verwendet und das gewünschte Fluor-hydrin nur in 20°/oiger Ausbeute erhalten. Beispiel ? Im Verfahren von Beispie12 wurde an Stelle des erfindungsgemäßen neuen Fluorierungsmittels wasserfreier Fluorwasserstoff verwendet; nachdem die Reaktionsmischung wie im Beispiel 2 aufgearbeitet worden war, wurden 950/, des Ausgangsmaterials zurückgewonnen. Beispiel 8 Gemäß dem Verfahren von Beispiel l wurde das 17,21-Diacetat von 5x,6x-Oxydo-pregnan-3ß,17a,-21-triol-20-on in 75°/oiger Ausbeute in das 17,21-Diacetat von 6ß-Fluor-pregnan-3ß, 5a,17a,21-tetrol-20-on umgewandelt (F. 176 bis 178°C); das Diacetat von 3-Äthylendioxy - 5x,6 x - oxydo-pregnan - 17x,21 - diol-11,20-dion lieferte das 17,2l-Diacetat von 6ß-Fluor-3 - äthylendioxy- pregnan - 5x,17 x,21- triol -11,20 - dion (F. 231 bis 232°C).

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von 6ß-Fluor-5x-hydroxysteroiden der Pregnan- oder Androstanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5a,6a-Oxydopregnan oder -androstan mit Fluorborsäure, die aus einer Mischung von wasserfreiem Fluorwasserstoff und Bortrifluoridätherat in einem Molverhältnis von 80: 20 bis 25: 75 hergestellt wurde, umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einer Mischung aus gleichen Teilen Benzol und Äther, durchführt.
DES69125A 1959-07-10 1960-06-25 Verfahren zur Herstellung von 6ª‰-Fluor-5ª‡-hydroxysteroiden der Pregnan- oder Androstanreihe Pending DE1171424B (de)

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