-
Verfahren zur Herstellung von 6 ß-Fluor-5 a-hydroxysteroiden der Pregnan-
oder Androstanreihe Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren
zur Herstellung von 5a-Oxy-6ß-fluorpregnanen oder -androstanen, die wertvolle Zwischenprodukte
bei der Herstellung der wichtigen 6a-Fluorsteroidhormone sind.
-
Es ist aus »Tetrahedron«, 1958, Vol. 3, S. 14 bis 27, bekannt, Bortrifluoridätherat
zur Öffnung eines 5ca-, 6x-Steroidepoxyds zu verwenden, wobei Ausbeuten von etwa
401)/, erhalten werden. Es wurde nun gefunden, daß die Verwendung von Fluorborsäure
in Anwesenheit oder Abwesenheit von Bortrifluorid wesentlich bessere Ausbeuten an
dem gewünschten 5a-Oxy-6ß-fluorderivat erlaubt, und es konnten so Ausbeuten bis
zu 810/, erhalten werden.
-
Das erfindungsgemäß angewandte neue Fluorierungsmittel wird erhalten,
indem wasserfreier Fluorwasserstoff mit einem Überschuß an Bortrifluoridätherat
bei niedriger Temperatur gemischt wird. Das Verhältnis von Fluorwasserstoff zu Bortrifluoridätherat
kann - auf molarer Basis - von 80: 20 bis 25 : 75, vorzugsweise etwa
50: 50, variieren.
-
Die Fluorierung eines 5x,6x-Oxydopregnans oder -androstans erfolgt
gemäß dem folgenden Schema:
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen neuen Verfahrens zur Herstellung der
wertvollen 6ß-Fluor-5a-oxy-pregnane oder -androstane wird das Epoxyd in gleichen
Teilen einer Benzol- und Ätherlösung mit dem neuen Fluorierungsmittel bei Zimmertemperatur
etwa 3 bis 6 Stunden behandelt.
-
Auf diese Weise werden 6ß-Fluor-pregnan-3ß,5adiol-20-on-3-acetat,
6ß-Fluor-pregnan-3ß,5a-,17a,21-tetrol-20-on-21-acetat oder das 17,21-Diacetat derselben,
6ß-Fluor-3-äthylendioxy-pregnan-5a,17a,21-triol-11,20-dion-21-monoacetat oder das
17,21-Diacetat oder das 16,21-Diacetat von 6ß-9a-Difluor-3 - äthylendioxy - pregnan
- 5a,11ß,16x,17a,21- pentol-20-on aus den entsprechenden 5a,6oc-Oxydoverbindungen
hergestellt. Die letzteren werden aus den entsprechenden bekannten ds-Verbindungen
durch übliche Persäureoxydation hergestellt.
-
Zur Weiterverarbeitung kann das aus dem Acetat des 5a,6a-Oxydo-pregnan-3ß-ol-20-on
erhaltene 6ß-Fluor-pregnan-3ß,5oc-diol-20-on-3-acetat in das wichtige 6a-Fluor-hydrocortison
umgewandelt werden, indem in üblicher Weise die 17a- und 20-ständigen Hydroxylgruppen
eingeführt werden, anschließend in bekannter Weise die j4 -3-Ketogruppierung mit
Inversion der sterischen Konfiguration am C-Atom 6 gebildet und zur Einführung einer
Hydroxylgruppe am C-Atom 11 in ß-Konfiguration mit Nebennierenrindendrüsen von Rindern
gebrütet wird.
-
In ähnlicher Weise wird das 17,21-Diacetat oder 21-Acetat von 6ß-Fluor-3-äthylendioxy-pregnan-5oc,17oc,21-triol-11,20-dion
in das Diacetat oder 21-Monoacetat des 6a-Fluor-cortisons umgewandelt, indem die
Ketalgruppe hydrolysiert, am C-Atom 5 dehydratisiert und die sterische Konfiguration
am C-Atom 6 z. B. durch Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in Eisessig invertiert
wird.
-
In ähnlicher Weise wird das 16,21-Diacetat von 6ß,9a - Difluor - 3
- äthylendioxy - pregnan - 5oc, l lß,16oc, 17a,21-pentol-20-on in das 16,21-Diacetat
des 6a,9a-Difluor-hydrocortisons umgewandelt.
-
Wird das erfindungsgemäße neue Verfahren zur Herstellung von 5a-Oxy-6ß-fluor-androstanen,
die Zwischenprodukte zur Herstellung der wertvollen 6a-Fluorsteroide der Androstanreihe
sind, angewendet werden, so werden 5a,6a-Oxydo-androstan-3p, 17ß-diol, 17x - Methyl
- 5a,6a - oxydo - androstan - 3ß,17ß - diol,
17a - Äthinyl
- 5a,6a - oxydo - androstan - 3ß,17ß - diol, 5a,6a-Oxydo-androstan-3ß-ol-17-on
in die entsprechenden 6ß-Fluor-5a-oxy-androstane umgewandelt.
-
Die Fluoborsäure kann in geringeren als den angegebenen Mengen verwendet
«erden, und/oder an Stelle der Benzol-Äther-Mischung können andere, für diese Reaktion
inerte Lösungsmittel, wie aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B.
Toluol, Xylol, Nitrobenzol usw., allein oder in Mischung mit Äthyläther, Dioxan
oder Tetrahydrofuran verwendet werden. Obgleich die Fluorierung zweckmäßig bei Zimmertemperatur
erfolgt, kann sie auch bei niedrigerer Temperatur durchgeführt werden. Wird Benzol
als einziges Lösungsmittel verwendet, so kann die Reaktion in wenigen Minuten beendet
werden.
-
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren.
Für die Herstellung der Ausgangssteroide sowie für die der Fluoborsäure wird im
Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt. Herstellung von Fluoborsäure
(HBF4) 2.8 ccm Bortrifluoridätherat wurden langsam unter Rühren zu 220 mg wasserfreiem
Fluorwasserstoff in einem Bad aus Aceton und Trockeneis zugegeben. So wurde das
für die Umwandlungen in den folgenden Beispielen verwendete Reagens erhalten. Dieses
enthält bereits das Bortrifluoridätherat, da letzteres im ÜberSChuß verwendet wurde;
die Menge an Bortrifluorid kann jedoch bis zur Abwesenheit verringert werden. Um
ein ausschließlich aus Fluoborsäure bestehendes Reagens zu erhalten, wird eine kleinere
Menge an Bortrifluoridätherat verwendet. Die Reaktion verläuft jedoch mit besseren
Ergebnissen, wenn das Reagens in oben beschriebener Weise hergestellt wird. Beispiel
l Zu einer Lösung aus 7,5 g des Acetates von 5x,6x-Oxydo-pregnan-3ß-ol-20-on in
700 ccm einer Mischung aus gleichen Teilen Benzol und Äther wurden 10 ccm des wie
oben hergestellten Reagens zugegeben, die Mischung 3 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen, dann viermal mit je 250 ccm Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel - zum Schluß unter vermindertem Druck
- abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Aceton-Hexan gereinigt
und so das 3-Acetat des 6ß-Fluor-pregnan-3ß,5a-diol-20-ons (F. 225 bis 227°C) in
81 °/oiger Ausbeute erhalten. Beispiel 2 2 g 5x,6x-Oxydo-pregnan-3ß,17x-diol-20-oni7-monoacetat
in 200 ccm einer 1:1-Lösung aus Benzol und Äther wurden mit 2 ccm einer Mischung
aus Fluorwasserstoff und Bortrifluoridätherat (50: 50, auf molarer
Basis) bei Zimmertemperatur 6 Stunden behandelt. Die Mischung wurde in der im Beispiel
1 beschriebenen Weise weiterbehandelt und so das gewünschte 6ß-Fluor-pregnan-3ß,5a,17a-triol-20-on-17-monoacetat
in 75°/oiger Ausbeute erhalten; F. 224 bis 225'C. Beispiel 3 Wurde beim Verfahren
von Beispiel 2 eine Mischung aus Fluorwasserstoff und Bortrifluorid in einem molaren
Verhältnis von 40: 60 verwendet, so wurde das gewünschte Produkt in 60°/oiger Ausbeute
erhalten. Beispiel 4 Wurde im Verfahren von Beispiel 1 eine Mischung aus Fluorwasserstoff
und Bortrifluoridätherat in einem moleran Verhältnis von 80: 20 verwendet, so wurde
das gleiche Produkt in 61 °/oiger Ausbeute erhalten. Beispiel s Wurde in den Verfahren
der obigen Beispiele eine Mischung des Fluorierungsmittels in einem Verhältnis von
25 : 75 auf einer molaren Basis von Fluorwasserstoff zu Bortrifluoridätherat verwendet,
so wurde das gewünschte Fluor-hydrin in 63°/oiger Ausbeute erhalten. Beispiel 6
Zur Veranschaulichung der Verwendung von Fluorwasserstoff mit einer katalytischen
Menge Bortrifluorid wurde im Verfahren von Beispiel 2 eine Mischung aus Fluorwasserstoff
und Bortrifluoridätherat in einem molaren Verhältnis von 95: 5 verwendet und das
gewünschte Fluor-hydrin nur in 20°/oiger Ausbeute erhalten. Beispiel ? Im Verfahren
von Beispie12 wurde an Stelle des erfindungsgemäßen neuen Fluorierungsmittels wasserfreier
Fluorwasserstoff verwendet; nachdem die Reaktionsmischung wie im Beispiel 2 aufgearbeitet
worden war, wurden 950/, des Ausgangsmaterials zurückgewonnen. Beispiel 8
Gemäß dem Verfahren von Beispiel l wurde das 17,21-Diacetat von 5x,6x-Oxydo-pregnan-3ß,17a,-21-triol-20-on
in 75°/oiger Ausbeute in das 17,21-Diacetat von 6ß-Fluor-pregnan-3ß, 5a,17a,21-tetrol-20-on
umgewandelt (F. 176 bis 178°C); das Diacetat von 3-Äthylendioxy - 5x,6 x - oxydo-pregnan
- 17x,21 - diol-11,20-dion lieferte das 17,2l-Diacetat von 6ß-Fluor-3 - äthylendioxy-
pregnan - 5x,17 x,21- triol -11,20 - dion (F. 231 bis 232°C).