DE1793670A1 - Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Dr. F. Zwrr.ttein jun. Patentanwalt·

8 Mönch.n 2, BräuhouMtraß· 4/IH

12/lO/me

Cort. 125 (S) B Div.

Glaxo Laboratories» Limited, Greenford, Middlesex, England

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Steroide und Verfahren isu ihrer Horst ellung

Die vorliegende Ei'findung betrifft Steroide und Verfahren zu ihrer liesrstellung _t insbesondere I6ß-Hethylateroide rail; entzündungehoinmendor und/oder adrcnocorfcioaler Wirkaacikeit und von deren Analogen und Zwischenprodukten.

Es wurden verschiedene Steroide mit einer Methylgruppö in ot- oder ß-Konfiguration in 16-Steilung mit wichtigen phainaa·· kologischen Eigenschaften beschrieben, die iin allgenieliien stärkere entzündungshemmende Eigenschaften und weniger unerv/ünachte Nebenwirkungen ale die entsprechenden Steroide ohne die 16-Methylgruppe jseigen. Die Herat ellung derartiger Verbinäungen wurde daher wichtig.

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BAD ORIGINAL

Die Herstellung von 16-Methylateroiden aus 11~Ket (»steroiden der 5ß-Pregnanreihe wurde beschrieben. Einige leicht erhältliche und bisher als Ausgang σνerbindungen zur Herstellung von adrenocortical en Hormonen verwendete Substanzen gehören jedoch der 5cx-Reihe an, wie ss.B» Hecogenin.

Erfindungsgemäß wird ein günstiges Verfahren zur Herstellung von φ Steroiden der 5 ex-Reihe entwickelt, die eine I7oir-Hydroxy^i6ß~ methyl~20-keto8truktur haben, wobei man von den entsprechenden Steroiden der 5c*-Reihe ausgeht, die eine i6-Methyl~i6«-en-20-keto~ struktur aufweisen. Die Herstellung entsprechender Verbindungen, bei denen die 16-ständige Methylgruppe die «-Konfiguration aufweist, wird in Patent · ··· ... (Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag, betreffend« "Verfahren sur Herstellung von Steroiden" PN 1144« CO 135 SA) vorgeschlagen.

Steroide der 5<x~Pregnanreihe, die eine i6-Methyl-i6-en-20-keto~ struktur aufweisen, können aus Rohmaterialien, wie z.B. Hecogenin, auf verschiedenen bekannten Wegen hergestellt werden, die von der Art der weiteren Teile des Moleküls abhängen« So kann Hecogeninacetat e.B. in mehreren Schritten in 3ß-Aoyloxy-5cf-pregna-9(ii),i6-dien-20-on (Djerassi und Mitarb· "Journ. Org· Chem. 1951t JMS, 1278 und Callow und James, "Journ. Chem. Soc, 1956, 4739)

umgewandelt werden, welches z.B. nach den in Patent „

(Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag, be* treffend:"Verfahren aur Herstellung von Steroiden" Oase CO 136 (S)

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ORIGINAL

beschriebenen Verfahren in 3ß~Acyloxy~i6-methyl~5«-pregna~ 9(ii),i6~dten-20-on umgewandelt werden kann« Diese leteterwähnt en Zwischenprodukte oind den bisher "bei der Synthese entzündungshemmender Verbindungen verwendeten Zwischenprodukten analog. Andere ähnliche Zwischenprodukte der !än-Pregnanreihe, welche die i6-Hethyl»20-ke1;o3truktur aufweisen, sind die entsprechenden 9,11-Dichlorverbindungen und die ontopreohonden Verbindungen mit einem gesättigten Ring C und einer Sau erst offunkt ion in 11-Stellung· Bin spezielles Ziel der lärfindUBg besteht darin, 17ex~Hydroxy!gruppen in die soeben erwähnten Zwischenprodukte dor 5oHPregnajareihe einsufUhren.

Paa erfindungegemäße Verfahren besteht iin wesentlichen in einer Umlagerung eines i6_ei7~Epoxy~i6ß»ineth,yl"20~ketosteroiäs (daa leicht durch Epoxydat.ion eines Λ -Steroids ex'halten werden kann) und anschließende Hydrierung der Verbindung unter Bildung einer

Die erfindungsgemäß hergestellten 17Oi-Hydroxy~16ß-raethyl~20-ketoverbindungen können auf verschiedenen, dafür bekannten Wegen in Verbindungen mit antientzündlicher und/oder adronocorticaler Wirksamkeit umgewandelt werden. So kann man ss.B« aus den Verbindungen der vorliegenden ErfinäUBg die i6ß-Methyl-Analoga von Cortison, HydrocortiBon, Pre-äniaon, Prednisolon, die 9-Halogen-. derivate derartiger Yerbiadungen, 9s11"Dichlor~11~c3esoxypx'ednisolon und dergl« herstellen» Die Herstellung derartiger Verbin-

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ßAP ORIGINAL

aus äen Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann die -Bildung einer ^-Ketogruppe, die Einführung einer ungesättigten ' Bindung in den Ring A, die Einführung des oder der gewünschten Substituenten im Ring C und die Einführung einer Hydroxyl- oder Aeyloxygruppe in 21-Stellung erfordernj alle diese Schritte können prinzipiell nach Verfahren ausgeführt werden» die zur Herstellung von ant!entzündlichen und/oder adrenocortical®! Hormonen bisher verwendet wurden» Eine Verbindung von besonderem Interesse ist a.B· löß-MethylHiei-fluoro-prednieolonaootat, das aus einem 3ß-Acyloxy-17«*hydrojcy-16ß-iaetbyl-5or~pregn-9( 11)«en-20-on durch Hydrolyse der 3-Acyloxygruppe, Bromierung und anschließende Aoetoxylierung in 21-3tellung, Bildung der 3-Ketogruppe, Dibro«· mierung und Bromwasserstoffabspaltung im Ring A unter Bildung einer Λ ^-Struktur, Epoxydierung der 9(11)-Doppelbindung und anschließende Umsetzung der 9t11~Epoxygruppierung mit Fluorwasserstoff unter Bildung von tßß-Hethyl^of-fluoro-predniooionacetat hergestellt werden· Bei beliebigen oder allen Reaktionen dieser Folge, bis zur und einschließlich dor Bildung der 3-Ketogruppe, kann die 9(ii)~etändlge Doppelbindung gewünschtenfalle durch Dichlorierung geschützt werden, wobei die Chloratomo anschließend, ζ·Β· durch Hydrierung, entfernt werden·

Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß die Umlagerung von I6,i7-£poxy-i6ß-methyl-20-ketoateroiden der 5of-Reihe mit einem sauren Katalysator entweder eine 16-Methylenverbindung oder eine

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ORIGINAL

A''-Verbindung (oder deren Mischungen), je nach den Umlagerungsbedingungen entstehen läßt und daß die Hydrierung von allen derartigen Verbindungen in Gegenwart bestimmter Katalysatoren Produkte entstehen läßt, die einen erheblichen Anteil an I6ß-Methylverbindungen enthalten· Es wurde ale wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung weiterhin gefunden, daß es für die Her~ stellung von Produkten, die vergleichsweise hohe Anteile an 16ß-MethyIverbindungen gegenüber 16c<~Methy!verbindungen enthalten, günstig ist, die Umlagerung des Epoxyds unter solchen anschließend beschriebenen Bedingungen auszuführen, daß ein Produkt eiiialten wird, das aus einem möglichst hohen Anteil an 16.-Methylötverbindung besteht« Die Hydrierung des Umlagerungsprodukts des Epoxyds ergibt also unter den anschließend beschriebenen Bedingungen ein Produkt, das eine gewisse Menge an 16«-Methylverbindung enthalten kann, obwohl es im wesentlichen aus 16ß-Methylvorbindung besteht; der Anteil an I6e*-Me thy !verbindung In-. dem Produkt kann jedoch im allgemeinen niedrig gehalten werden, indem die Umlagerung so geleitet wird, daß das entstehende Produkt eine 16-Methylenverbindung ist.

Erfindungsgemäß wird also ein Verfahren ssur Herstellung von 17«-Hydroxy-i6ß-methyl-20-ketosteroiöen der 5cHSeihe entwickelt, wobei ein i6,17-Epoxy-i6ß-methyl-20-ketosteroiä der 5<x-Reiho in einem lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators umgelagert wird, wobei ein Produkt gebildet wird, das aus einem

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SAD ORICMNAL

16-Methylen oder einem A^^-Steroid oder einer Mischung derselben besteht und das dann in Gegenwart eines Platinhydrierkatalysatora oder eines Raney-Nickel-Katalysators au einen Produkt hydriert wird, das ein 17<*-Hydroxy-i6ß~methyl-20-ketosteroid enthält·

; i

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die 16,17-Bpoxyverbindung in einem Lösungsmittelmedium umgelagert» das sehwach ionisierend wirkt, d.h. in einem Medium, in dem der Säurekata-Iyeator nicht frei ionisiert ist·

Um im wesentlichen 163-Methylverbindungen und keine i6er~Hethylverbindungen eu gewinnen, ist es bei dem erfindungsgeaäßen Verfahren daher zunächst wesentlich, daß die Hydrierung in Gegenwart eines Platinhydrierkatalysators oder eines Raney-Hickel-Katalysators ausgeführt wird, da Palladiurakataly satoren Im allgemeinen au Produkten führen, die einen erheblichen Anteil an i6öHÄethyIverbindungen enthalten, und »»eitens ist es vorzuziehen, die Umlagerung so durohsuführen, daß das entstehende Produkt im wesentlichen eine 16»methylenverbindung 1st.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Stormelbllder erläutert werden, wobei nur der Ring D des Moleküle betrachtet wird·

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BAD ORiGlNAt

I* OH

•CH,

(16-Mothylenvorblnaung)

Das e
beschriebenϊ

Verfahren wird an sch ließ eaü im einselnea

1. Herotellutfg von. iSjiTpyy

der 5s(--Roiiie a«o öen entep.vechenöeai Zl -Verbindungen

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8AO ORIGINAL

Biese Umsetzung ist ähnlich dem in der britischen Patent« schrift 805 497 beschriebenen Verfahren and besteht in der Epoxydierung mit Wasserstoffρeroxyd unter alkalischen Bedingungen z.B. in Gegenwart von Hatriuohydroxyd. Diese Reaktion ist im allgemeinen selektiv fiir Doppelbindungen, die mit einer Ketogruppe konjugiert sind und bewirkt im allgemeinen keine Epoxydierung von nicht konjugierten Doppelbindungen, die an anderen Steilen dos Moleküls,ζ·Β· in 9(1i)-Stellung, vorhanden sind.

typische, bei dieser Stufe erhaltene Verbindungen, die als Ausgangoverbindumgen für die Umlagerung verwendbar sind, könn&n ZtB. durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden?

CH, t

in der E Wasserstoff oder eine Acylgruppe, X eine Keto-, Acy!oxy-, üydroxy- oder Halogengruppe, Γ Wasserstoff oder

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BAD ORIGINAL

Halogen oder X und Y ausamraen ein© Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung (eine Δ -Verbindung) bedeuten«

Wenn eine Verbindung dieser Formel benötigt wird, worin sowohl X als auch X Halogen bedeuten, ist es vorzuziehen, zunächst die entsprechende Λ -Verbindung zu epoxydieren und da3

erhaltene A ^f-Epoxyd zu halogenieren, da 9,11-3)ihalo-

genverbindungen unter den zum Epoxydieren der A -Doppelbindung

-angewendeten Bedingungen instabil sind

Aus ähnlichen Gründen werden Verbindungen, bei denen X die Bedetifong einer Aoyloxy- oder Hydroxylgruppe und Y die Bedeutung eines Halogenatoms hat_s auch am besten durch Epoxydieren einer ^9U1)»16„yerbindung und anschließende Anlagerung der Elemente von AcOHaI an die Doppelbindung, a.B. naoh den von Hobinaon und Mitarb. JoA.CSo, 1959» 8.1,, 2195 und Fried und Mitarb. J.A.C.S., 1957» 2S> 1130 beschriebenen Verfahren erhalten.

2· Kollag er unff fl er_r_1_T6__? 17 ^^)O;ty Verbindung

Diese Umlagerung besteht im viesentlichen darin, das I6,i7-Epo3cyd in einem lösungsmittölmedium mit einem oauren Katalysator, vorzugsweise mit einer starken oder mäßig starken Säure umzulagern. Geeignete Säuren sind s.B. Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, Schwefelsaure, Perchlorsäure oder AmeieansUure. Mineraleäuren sind im allgemeinen vorzuziehen.

ti U U t ,i, i' i ;· 'r_r 4

Es wurde nun gefunden, daß bei der Durchführung der Ualagervmg in Gegenwart eines schwach ionisierenden Lösungsmittelmediums ein Produkt erhalten wird, daa einen hohen Anteil an 16-Metbylenverbindung enthält· Unter dem Ausdruck "achwach ionisierendes Lösungsmittelmedium¹¹ ist ein solches Medium zu verstehen, bei dem der saure Katalysator nicht frei ionisiert vorliegt. Bevoräugte lösungsmittel zu diesem Zweck sind die Xther, wie z.B. Diäthylather, Diisopropyläther, inabesondere die cyclischen Kther, wie a.B. Dioxan, !!tetrahydrofuran usw. Wenn die Umlagerung in anderem, stärker ionisierendem Milieu, z. B. in Essigsäure, ausgeführt wird, werden im allgemeinen Produkte erhalten, die geringere Anteile an 16 Methylenverbindung enthalten·

Wenn das Milieu vergleichsweise stark ionisiert, d.h. wenn dio verwendete Säure in freier lonenform vorliegt, ist das Umlagerungsprodukt im wesentlichen die A -Verbindung. Zu solchen Medien gehören oder solche Medien enthalten Hydroxy1-haltige Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Äthanol, sowie wäßrige Medien.

Bromwasserstoff ist im allgemeinen die bevorzugte Säure zur Ausführung der Umlagerung, da sie die konstantesten Ergebnisse der untersuchten Säuren liefert. Sie Reaktion wird günstig bei Temperaturen zwischen 15 und 30⁰C ausgeführt. Der Reaktionsverlauf wird am besten dadurch verfolgt, daß die Änderung der speaifIschen

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A ORIGINAL

Drehung der Reaktionoraischung beobachtet wird, da die des gewünschten Produkt» im allgemeinen geringer ist als dis des Ausgang s epoxy da oder irgendwelcher nebenprodukte.

Y/enn das Umlagerungsprodukt eine Mischung von -Δ - und iS-Mothylenverbinduns ist» kann diese z.B. durch fraktionierte Kristall!- aation getrennt werden.

i6--I3ethylenvorbiEdungen können von Λ "-Verbindungen durch don Vergleich ihrer Hi~Spel£fcren loilcht unterschieden v/eräen, insbesondere da die 16-Hethylenverbindungen eine ausgeprägte Bande etwa bei 910 cm a«fiveiseii.

3o Ej^drierung öos Ifmlagorungoprctlukts der Stufe 2 au eines? 16 «»Methylv erbind uiig

Wio oben erwähnt, muß die Hydrierung erfindungsgei.täQ in Gegenwart eines Platin« oder Baney»nickel-Katalysatora ausgeführt viQvaen* Der Pla-tinkataüysator kann Platinraetall oder ein Platinkatsilysator auf einem {Präger (supported platinum catalyat) UeXn₉ wie z.B. Platinholskohle (platinised charcoal) oder Platinkieael« erde (platinised ailica). Man kann auf übliche Art hergestellte Raney-Hiekel-Kataly satoren verwende»i_a Y/enn ein PlatinkataXys&i:c-r verv/endet wird, flihrt man die Hydrierung TorBugsweiee unter neuo.ralen oder schwachsaureti Bedingungen e.usj bei Verwendung

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8AD ORIGINAL

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eines Raney-Katalysators werden neutrale oder basische. Beäingungen bavoraugt. Geeignete lösungsmittel für die Hydrierung sind 2·Β· Tetrahydrofuran, Dioiran, £thanol_t Isopropanol, t-Butanol, Eo sigsUureäthylester usw. Die Hydrierung wird außerdem leicht bei Atmosphärendruck und Zitemerteaiperatur ausgeführte

Wenn daa Steroid Halogen in 9- und 11-Stellung enthält, kann die Anwendung von Raney-Hiolcel oder Platin unter basischen Beüingungen zur Halogenabspaltung unter Bildung einer A'* '-Struktur •führen·

Wenn das bei der Hydrierung entstandene Produkt eine gewisse Henge an 16«-Mothylv»rbindung enthalt, Jcaiin diese a.B_e durch wiederholte Kristallisation abgetrennt werden. Geringe Strukturänderung en des Moleküle können diese Abtrennung manohmal erleichtern»

Ea ist z.B. schwierig, 3ß#17^-Dibydroxy-i6ß-ffiöthyl*-5ei-preön~ 9(ii)-en-20-on oder dessen 3~Aoetat vollständig au reinigen, wenn diese zusammen mit geringen Meng eil der I6c<-Epiinere vorliegen, wenn auch wiederholtes Umkristallisieren aua Pyriöin dae Acetat reinigt. Die tlimvandlung in die entsprechenden 3ß, 17Cf-Dihydroxy-9t11-äichlorverbindungen ergibt jedoch eine Mischung, aus der die reine I6ß-?.ietbylverbindung leicht durch Kristallisation gewonnen werden kann·

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W SADORlQtNAL ^

tf-Verbindungen können von I6ß-Verbindungen auf verschiedene Art unterschieden werden, z.B. durob die Unterschiede der spezifischen. Drehung durch die IR~Spoktren und aufgrund der Papiercbromatographie. Die spezifische Drehung einer I6ß-Verbin~ dtmg ist iiii allgemeinen stärker positiv als die des entsprechenden i6«~Epimer8. Bei der !Papierchromatographie läuft eine 16«-Vprbindung im allgemeinen rascher ala das entsprechende i6ß~Epimere.

Die folgenden. Beispiel« erläutern das oriinäungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

a). Herstellung von 3ß-^eto3:y~
5 <vpregn--9l 11) -en-20-on

3ß-Acetoxy~16«methyl~5a'-progna-9( 11)»1 β-dien-SO-on (70 g) mirde in einer Hisohung von fiathanol (2,8 I^ und l!etbylenchlorid (530 ral) aufgelöst. 100 Volumen T/asoerstoffperoxyd (210 © wurden zitgege"ben, anschließend vjurde mit Wasser (450 ml) unü 5n wäßriger liatriunibi'droxydlösimg (140 ml) versetzt und die Mischung über !lacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Rea&tionsperioöe war eine feste Substanz ausgefallen. Bio Suspension wurda in ?/asser (5,0 Liter) gerührt und mit Mothylfcn=- chlorid (4 χ 750 ml) extrahiert. Die Ejctvalrt e »7uröen vereinigt, mit V/asser (4 τ 1_t0 Mt or) gewaschen m-Λ das Liming sin JUt al abdestilliert* Uzr ^^i£e» feöte itUoke^vü »»ΐϊ*·ά<₄ 1- Tyriüin (70- ml

ORIGINAL

und Essigsäureanhy arid (70 al) aufgelöst und 0,5 Standen auf dem Dampfbad erhitzt. Wasser (250 ml)wurde augeaotzt raid daa Produkt abfiltriert» mit Wasser (4 "Jt 100 öl) gewaschen und bei 10O⁰C iia Vakuum 4 Stunden getrocknet· Paa erhaltene 3ß~Acetoary-i6S~ methyl-i6*_t17i<~epoxy-5«-pregn-9(ii)~en~20-^n (70 g) hatte den P. « 165 - 167°C« Das !Epoxyd wurde aus Methanol (1.7Q0 ml) umkristallisiert, a"bfiltriert, mit etnas Methanol gewaschen und bei 100°0 im Vakuum getrocknet.

61 g (83 #Ausbeute vom E. 169 - 172⁰O und = +65»5° (c * 1 in Chloroform).

b) Umlagerung von 3ß~Aceto2y-i6ß-mfcthyl"i6«»17«-epoxy-5i>{» pr egn-9( 11) ~en=20-on

3ß-Aceto:iy-i6S-methy 1-I6«_t 17öi~epoxy-5?i~pregn-9( 11 )-en»20~on (5 g) in Essigsäure (110 ml) wurde unter Rühren bei Ziaaiertfeaiperatu.v mit 3»1 # (Gewicht/Volumen) Bromwasserstoff in Essigsäure (3»55 ml W behandelt. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt, his eine gelbö Farbe auftrat, dann wurde viasserfreies Kaliumacetat (0,15 g) suj? Entfärbung und Beendigung der Reaktion zugegeben. Die ausgefallene feste Substanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 100⁰C getrocknet. 1,8 g (36 $) von P. 180 - 182⁰C und a -69° (ο« 1 in Chloroform).

Das PiItrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, bis feste Substanz auszufallen begann» Man ließ die Mischung hei Zimmer-

BAOORiQIHAl.

temperatur 2 Stunden stellen, filtrierte ab, wusch mit verdünnter Essigsäure und Wasser und trocknete dann bei 100⁰C im Vakuum·

1.9 g (38 'S) vom P. 178 - 181⁰C und ■ -68,5° (c * 1 in Chloroform).

Pas Filtrat wurde mit Y/aaaer (200 ml) verdünnt, mit Methylenchlorid (4 x 25 ml) extrahiert und die organischen Extrakte vereinigt, mit V/asaer (i χ 50 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlödung (1 χ 50 nil) und v/ieder mit V/asser (1 χ 50 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Drude abgedampft und öer Rückstand aus Petrolather (Kp. 100 - 120⁰C) umkristallioiert.

0,36 g vom P. (166) 175 - 180⁰C und β -SO⁰ (ο « 1 in Chloroform).

Die Verbindung enthielt etwa 40 # an i6~Methylvorblndung und 60 0 an i6"Methyl-A -verbindung.

Bpiapielg

3fl-Acetoxy«i6ß~raethyl~i6«_t 17«-epoxy ~5c<-pregn»9( 11) -en-20-on (1»O g)v?urde wie in Beispiel 1 b), jedoch mit 56$iger wäßriger Jodwasserstoffsäure (0,04 ml) anstelle von BrotmaaBerstcffcUure behandelt. Die gleiche Verbindung (0,56 g)vom P. 180 - 182⁰C und /q/j) « -68° (c » 1 in Chloroform) wurde isoliert.

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SAO OHtGlNM.

Beispiel 3 -

"^j '■■■'■" *' ■"' ' ^μγι" _t

ι-9(ΐ1)-βη~20~οη

wurde mit 4,02 $> (Gewicht/Vblumen) Chlorwasserstoff in Essigsäure wie im obigen Beispiel-1 b) behandelt· Ee wurde das gleiohe Produkt (0,61 g) vom F. 178 - 180⁰O und /gj/p « -68° (ο β 1 in Chloroform) erhalten*

Beispiel 4

3ß-Aoetoxy-i6ßHmethyl-i6©(, 17<*<-epoxy-5o(~pregn-9( 11 )~«i-20~on (0,94 g) in Methylenohlorid (10 ml)wurde mit 5C$iger wäßriger

Brotawassarßtoff säure (10 ml) bei Zinnnertemperatur eine Stunde lang behandelt und ergab ein Produkt (0,55 g) vom P. 178 - 182⁰O und ^%7p ^a -70° (c « 1 in Chloroform). Dieses dürfte etv/ß 60 f> an i6^ÄMethyl-Δ -Verbindung enthalten.

Beispiel ft

ί-9( 11 )-en»20~on

(0,5 g) in Essigsäure (11 rul) wurde mit Schwefelsäure (1 ml) behandelt und 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Produkt (0,5 g) wurde isoliert. P. 178 - 181⁰C und Jfelji - ~67^Ο (ο« 1 in Chloroform). Das Produkt enthielt etwa 70 # i6~Methyl~aⁱ⁵-Verbindung.

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8AO OBiGiNAL

Beispiel 6

3ß~Acetoxy-i€ß~moi;hy I~i6e/» 17ο<- epoxy ->5<x~pr egn-9( 11) -en«20~on (0,5 g) wurde in Essigsäure (20 ml), die 2 Tropfen PerchXor?· aäure (raerchloric aoiß) enthielt, aufgelöst· Die Reaktion wurde polarimetry.sch verfolgt s

Zeit (Minuten)c<_D Zeit (Minuten)e*^

0	+1,5°
1	*0,9°
3	+0>79°
€	^•0,98°
8	♦1.13°

11	»1,27°
15	+1,42°
18	+1,52°
20	+1»5B°
ZZ	+1,62°

Me Reaktion wurßo durch Zugabe von. waaoerfreierü Xaliuicaoetat unterbrochen und aot öie gleiche 4rt aufgearbeitet, wobei ein Produkt (0, 15 g) vein P. 180 - 182⁰O und /«x/^ » »71° (c » 1 in Chlorofo:fin) erhalten, wurdo.

Beispiel 7

■nil hi mw»i w< Ii ι iri«i IWiIiWiW

Wenn 3S-=°AeetoJcy-1 t/i-raetbyl-iöoc, iT^-epoxy-^-progn-y(11)-3a~20~on

(0»5 β) ^^ei ?<iKiι■;.■:·,'Lwffipoyatur 4 Stunden in eineri iJvvGi^ri ii (UiQ auc j'iti-riKoX (1Ö ml), "aaatär (10 lbI; uüu .Vuo

₁2 xal) i:?^:H^M_f

8AO ORIGINAL

Benaol (10 ml) and Ameisensäure (1,0 ml) verweiset wurde» erhielt man ©ine Mischung von Ausgangsverbindung, die eine gewisae Menge an Umwandlung sprodukt enthielt, wie durch die Drehung (^//n ^s +50°) festgestellt wurde· HeBiL diese Mischung jedoch 2 1/2 Stunden zum S&aaen erhitat wurde, trat vollständige Umwandlung ein, wie die Konstanten des Endprodukts zeigten: ]?. β 180 - 185⁰O und /enj^ » v-76° (c » T in Chloroform). Die Verbindung enthielt etwa 70 $ an i6~Methylanverbiöäung.

a) SAsAfietoxy^^J^^hyfl rpxy-i6«^ethyl^»ftx^preffn«-⁰* (11)

3ß-Aoatoxy-i6oi, 17a«epoxy~16ü-m&-tk¥l~5<x~3iregn~9( 11) -en»20-on (β»0 g) in Lösung in reinem Bioxsn (50 ml) wurde bei Zimmertem peratur mit einer. 2,2^igen (Ge?/icht/Volumen) I»öauag von wasserstoff in Essigsäure (1,0 ml) behandelt* Me Drehung des Steroids fiel von £%?■§ +63° und wurde in 12 Minuten bei l&J-ft -36° konstant· Hach 13 Minuten begannen sich Krietalle abzutrenneil,und nach 19 Minuten wurde die Suspension miX Waeser auf 400 ml verdünnt» Das Isristalline Produkt (3,9 g)vom P· a 178 - 180⁰O und /a$^ » -80° (o « 1,4 in Ghloroforni) wurdö abfiltriert, mit Warasar gewaaohen und 3 1/2 Stunden bei 100^a0 bei Q₉I mm getrocknet* Kristallisation 4ee Hohprodukts (4,0 g) &im Ssaig säur eätay lest er (20 ml) ergab die 16 dung CS,89. g)als HMtIs* mm F.-- 181 ** 182⁰C und fyj^ « -

als HMtIs* mm F.-- 181 ** 182⁰C und fyj « 81° 1f 15 In

ORlGfNAL

Analyset ^Ö24^H34°4

berechnet;
gefunden«

σ 74,7

C 74,8

,H 8,9 ^

Weitere ähnliche Versuche wurden, wie aus der folgenden !Tabelle hervorgeht, ausgeführt.

Sterold-

konsentration ?5

AcOH # foJBr Zeit $>

Konzeiitra- (Gewicht/ Hinu- Ausbeute

tion in Volumen; ten Dioxan

OHCl

11,8	1,96	0,043	15	98,5	«80°
11,8	0,08	0,043	50	93,5	-80°
9,83	1,58	0,035	17	98,1	-79°
11,9	0	0,047	15	93,5	-78° -
1,9	3*85	0,085	12	90f0	^0°
1 »96	1f96	0,043	36	93,0	-79,5°
b ) 3ß~Aö etoxg^j 7«-=-fejdrosy·	-16ß-me thyl ~5οί-	^sreRn-gljriJj	-en~20-oö.

(3,0 g)

in absolutea> Äthanol (50 ml) wurde zu einer Suspeaision von Adams Platin-Katalysator (193 e&) J3Ugegeben, der euvoz* in absolutem Äthanol (100. ral) vorrsduaiert wurde. Die Mischung wurde untar Wasserstoff geschüttelt, wobei 1 Mol Wasserstoff in 25 Minuten absorbiert wurde· Me Reduktion warde nach 50 Minuten

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BAD ORTSiSM.

angehalten, als 1,04 Mole absorbiert waren, und der Katalysator wurde durch Kieselgur abfiltriert. Beim Verdampfen des Filtrate eur Trockne im Vakuum wurde ein Rückstand von 2,99 β erhalten, der im wesentlichen aus der i6ß~Methy!verbindung bestand, die in Form von Platten von /%?jj +20,3° (c » 2,77 in Dioacan) vorlag.. Diese Verbindung enthielt 5 --10-Ji löcf-Epimer. Aufeinanderfolgendes Umkristallisieren des Hydrierungßprodukts (1,9) aus 95#igem wäßrigem Methanol, Methanol und 3*yridin (aweira&l) ergab 3ß-Acetoxy-i7«~hydroxy~t6ß~ai9thyl-5c(~pregii-9( 1i)~en~20~on (760 mg) vom {ct}^ +53°. (c a 2,75 in Dioxan)* Dieae Verbindung enthielt weniger als 5 # I6ct-Isoiaer.

Bei«piel9

miirmm-m ix^a» μ n ii ■■■■■ ■

3ß-Acetoxy-i6cf, 17oi-epoxy-i6ß-G]2thyl«5öi-prßgnan-11,20-dion (^00 mg) wurde in reinem Dioxaii (25 ml) bei Zimmerteasperatur mit einer 2,2#igen löoung von ^:com\7ass erst off in Essigsäure (1 „0 ml) behandelt. Die spezifische Drehung des Steroids fiel van +65° und wurde in 40-45 Minuten bei -3-2° konstant. Kach 50 Minuten wurde die lösung in Wasser (170 τηϊ) gegossen und die ausgefallene Verbindung (450 mg)_f /&-Q -25° (e = 1,4 in Chloroform^ wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und-getrocloaet. Das Üokristallisieren au3 Aceton-Hezan ergab die t6-Hethylenverbindung (i74 rag) vora P. a 187 ~ 189⁰C uM ^&7_D » -42° (e » 1,28 in Chloroform) ♦

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BAD ORiQINAL

jLaXc^X,Y **ςffi,* - - Oil- ^tifi- ίϊ*

berechnet j C ?t_t6 B 8,5 $

gefundens 0 71,1 H 8,5

BeJSpJeI₁ 10 ' '

3ß~Acetoxy~i6ß--methyl~i6<x, i7c*»epoxy~5«~pr©gn-( 9( 11 )»on-20-on (2,8 g) in Chloroform (60 ml) vmrde rait einer I-öswng von Chlor (0,44 gj 1 äquivalent). in Eetraehlorkohlensto££ (11,2 ml) behandelt« Die gelbe Farbe verschwand sofort. Nach 10 Minuten langem Stehen wurde <3:ie Lösung naohöinander mit veräünntom v/äßrifjen Hatriumthiosulfat und Wasser gewaschen* Die organische Ibsung wurde getrocknet (MgSQ,) und das Lösungotaittel entfernt, wobei eino gelbliche lcrislalliiie feste Substanz (3,28 g, 99 f°) vom I\ »._184.- 188⁰C surUokblieb» Dag Umkristallisieren aus Aceton ergab 3ß

mothyl-5«-pi^hegnan-20~on (.5 t02 g, 91 f5) vom ϊ¹. .» 193 .- 195⁰C (ICof») und fi/-Q ^ +58° (ß -- 1,2 in Chlor of or DtH

berechnet; C 62,95 H 7,5 Cl 15,5 i>

gofundezis θ'6.3,06 H 7₈64 Cl 15,65

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Beispiel 11

Herstellung von 3ß-»Acotoxy-9^, 11ß-öiohloj*-*17«/-byäroxy-i6*-methylen-5«i~pregnan~20~on

3ß~Aeetoxy~9a, 11ß*-dichlor-i60i_f 17#
(500 mg) in reinem Dioxan (25 ial) wurde bei Zimmex'tempsratur rait einer 2,2?Sigen lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (1,0 ml) behandelt. Die speaifisohe Drehung des Steroids fiel von +55° und wurde' in 35 - 40 Minuten bei +0,5° konstant. JFaeh 46 Minuten wurde die Lösung in Wasser gegossen, und das ausgefallene Produkt (479 mg) vom gkj^ -23«5° (c « 1_p0 in Chloroform) wurde abfiltriert, in Wasser gewaschen und getrocknete Das Umkristallisieren aus Aceton-Hexan ergab die 16-Methylenverbindung (292 mg) vom P. = 189° (unter Zersetzung) und £$■$ ™29° (o « 1,48-in Chloroform).

Das Jipoxyid (8₉9 g) wurde in einer Mischung von. Methylenchlorid (40 ml) und Eisessig (340 ml) aufgelöst und mit einer lösung von Bromwasserstoff in Eißöosig (8,9 ml einer lösung, die 2,2 g HB^ in 100 ml enthielt) behandelt. Die Mischung würde'bei'Zimmertemperatur gehalten, biß diti Drehung auf einen konstanten Wert (oa. 15 Minuten) gefallea war. Die Farbe der Lösung war grünlich blau. Die Misohung wurde in ein großes Volumen 1f*igor Natrium-

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_{ßÄD0RIGJNAL}

aoetatlösung gegoβsen· Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert» die organische Schicht nacheinander tnit Wasser, wäßriger Hatriumbicarbonatlösung und Wasser gewasohen, Über MgSO_-, getrocknet und das lösungsmittel entfernt _t wobei eine gelbe feste Substanz zurttckblieb· Dieses Produkt wurde aus Aoeton-Hexan umkristallisiert und bei 80 - 90⁰C im Vakuum getrocknet* wobei 3ß-Aoetoxy~9of, 11ß-«äiohlor~i6~!nethylen-17ötfhydroxy-5orpregnan-20-on (7,4 g, 83 $) vom F· « 193.- 195° und iß^-Q -34° (ο » 0,94 in Chloroform) erhalten wurde.

Analyses	G24H34°4	Ci2	H	7,	5	Cl	15	,5 fr
	C	63 »0	H	It	5	Cl	15	,2 $
"berechnet*	C	63,1
gefunden?

12

Hydrierung und Hydrogenolyse von 3ß-Acetoxy-9Cf, 1 hy d roxy -16~methyl en-5öf-pr egnan-20~on

Die oben bezeichnete, gemäß Beispiel 11 (b) hergestellte Verbin*= duhg (457 ng» 1 mMol) wurde in 15 tnl frisch destilliertem peroxyd* freiem i'etrahydrofuran aufgelöst und zu einer vorreduaierten Suspensierung von Adam* Hatinoxyd (50 mg) in Tetrahydrofuran (30 ml) augesetijL Die ai^angs rasche Reduktion wurde langsamer und war nach 2 1/2 Stunden beendet, Insgeoamt wurden 35 ml Wasserstoff aufgenommen· Der Katalysator wurde abfiltriert und

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Gf=HGHJOIiL

das JPiltrat su einer vorreduaierteaa Suspension von 10 f» Palladium an Holakohle (100 mg) in !Tetrahydrofuran (10 ml), öas 0,42 ml ¹ (3 Äquivalente) Triäthylatnin enthielt* zugesetzt· Die Hydrogenolyse achritt rasch voran und hielt an, al» 20,4 nil Wasserstoff in 90 Minuten gebraucht wurden. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Produkt isoliert, indem dag Filtrat in Waaser gegosaen wurde. Die vjeiße fea'te Substanz (340 mg) v/urde ge* φ waschen und gründlich getrocknet, ^&jfa * +24° (ο « 1,2 in 3>io2:an). 2weiKaliges Uinkriatallisieren aus KTotiianol ergab vieiße Nadeln vom F. « 165 -· 172⁰C und ^^ *25° (c » 1,0 in

berechneti C 74%2 H 9*3 $

gefunden: C 74»5 H 9,1

3Die Verbindung war eine Mischung von I6«~und I6ß-Methyl~5ß"* acetoxy-IYoj^hydroxy^^-prega-^iiiJ^eii^O-on, die nicht getrennt W werden konnte·

Ein wahlweises Verfahren isur Esitfernung der Chloraioiae aua am HyärierungspxOdukt wax· die Verwendung von Chrom-(IX)-Chlorid. Daa Hydrierungeprodukt (440 n!g aus der PtOg/EtOAc-ßeöuktioji) in Aceton (20 ml) wurde unter Wirbeln und unter'Stickstoff mit Chrora~(lX)"ChloriälÖBmig (5 ml, ca. in) behandelt, liacb 15 Miau ten wurde die liealciioneaiochung in ein© verdünnte Lösung von · Hatriuinbicarbonat gegossen« Die feste Subatanx wurde abgiltriert

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BAD ORIGINAL

und in Essig silurellthy lest er aufgelöst, Sie organische Schicht norde mit Wasser gewä ach on un$ getrocknet (ISgSO^). Nach der Entfernung des luaungasiittals blieb eine v/eiQe feste Substanz (330 mg) vom Jsj/^ » +25° (Bioxan) zurück. Beim Umkristallisieren aus Methanol wurden weiße !Tadeln vom ?« ■ 168 - 174°0 und

^ » +25° (ce 0,62 Xn Dioxan) erhalten« die dem durch die oben erwähnte Hydrogenolyse erhaltenen Produkt ähnelten·

r ■■ ; .. ■■■ ·

Beispiel 13 ■

(a) 3β~Ε?άΓοχ.ν-1 S-math^l-gar-pro«na-9( 1 ■ 1.) * i6^ien-20--pn 3ß-Acetoxy~i6-aethyl-'5^»pregna-9( 11)» i6-äien-2O-on (1,07 g) üvurd.-en- in einer sehr ges?i»gen Menge kaltem Methylenöblorid (ca. 6 ml) aufgelöst und bei Zi&sierteiaperatur 16 Stunden Qit inethanolisoher Perchlorsäure (0,2? n» 70 ml) gerührt. Die HeaktionamiBOhu&g vurde in Wasser (500 ml) gegossen, die ausgefallen© feste Substanz abfiltriert, mit Wasser gut geiaascfaea und getrooknet. Das Rohprodukt (980 ing) wurde aus Aceton urakristallisiert, wobei SS-^üroxy-iSHsaethyl-Sc^pregna-gC 11) ♦ 16-dien-SO-on (750 mg) vom Έ, « 198> 1S9°C und ^t/^ -4-59° (c = 1,0 in Chloroform) erhalten

berechnet» 0 80,4 H 9»8-

gefunden* 0 80,4 H 9,7

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Xte*) ^ ϊ SAD ORiGiMAL

i)-en~20-on

(i) Zo einer Lösung von 3ß-Hydroxy~i6-aethyl'-5öi-preßna-9(i1)ti6~ dien-20-on (5g) in Methylenchlorid (37 el), Methanol (200 ml) und Wasser (40 ml) wurde Wasnoratoffporoxyd (100 VoL₉ 15 ml) . und anschließend wäßriges Hatriunihydroxyd (2,5n, 20 ml) zugesetzt. Die Reaktiongmischung waide bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt* wobei eich etirns feat ο Sub st aas abschied. Sie gesamte Heaktionsmischuiig wurde it. Wasser gegoE&en und mit Methylenehlorid extrahiert» Sie organischen Extrakte wurden, wiederholt mit. Wasser gevraschen» ?is sio von Alkali und Peroxyd frei waren« über Magnesiumsulfat getrocknet und &ur Srockne eingedampft· Der Rüekstaixl (p_f26 ι;) «orde aus Aceton-n~hexan unikristallisiert a wobei le^iT^-JiJoa^r^e-hydroxy-KSI-ßiethyl-?««- pregn-9(ii)-en-20-on (3,04 «) toh P. « 173 - 174°0 und /c/p +76° (e - 1,0 in CHCl,) erhalten nordtu Sie Mutterlaugen lieferten eine zweite Ausbeute (0,45 g)vom SS β 172 - 173°C wü /fiil·^ +75°

( ii) 3S-Acetoxy-16-mötbyl-5<?rprögH,-9( 11)» 1'6-di en-20-on < 10₉.5 g) wurde in Methylenchlorid (100 ml) Üethanol (800 ml) uid \7asser (I6O ml) aufgelöst und, wie oben b^3cliri&ben_fiai1; Waasei*ntoff~ peroxyd (100 Vol._e 60 ml) und wäßrigem Hatiiumhydroxyd (ti5n_f ÖO ml) bei Zimmerteiapöratur 16 Stuncen behariCelt» Sie Aufarbeitung, die, wi© oben beschrieben \furd«_t durch geführt wurde und Umkriat alii sation aus Aoeton-n-hexan ergab I60*_fl17o{-33poxy-3ß"·

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BAD ORIGINAL

hydroxy-i6ß-inethyl-5ei-pregn-9(ii)-eii-20-Ott (7»7 g) von Ε· « 171 - 173⁰C und M^ « +75° (ο * 0.95 in Chloroform).

Eine Lösung von Bromwasserstoff la Essigsäure (2,2 i>_% Gewicht/Vo lumen 5 ml) wurde en eitler lösung wn i6c<,i7c<-Epoxy~3ß-hyäroxy~ I6ß-m8thyl~54x-pregn.-9(ii)-fin-'20-on (5 g) in erneut destilliert on Dioxan (250 ral) zuge3etat. Bin ϊθΙΙ trarfle aua der ReaktlonB-mischung entfernt und dessen Brebun« verfolgt· Nach 10 Minuten erreichte die Drehung einen konstanten Wert imä änäeirte sich in weiteren 10 Minuten nicht raebr. Die gesamte Realctionsoilaehung dann in verdtinnto liatrlumaactatlösimg gegoösen_p die aitsge-

feste Substanz abfiltriert_t mit Wasser -genasen en und getrocknet· 3^s TTjakristallisieren des Hohproöukte (4,7 g) aua Ohloroform ergab 3ß_rIT^-Dihydroxy-to-siethyleat-^-lffega-SC 1i)~en-20-pii (3»t2 g) Vöia i¹. « 238"·* 24O⁰O unä /BtJ^ -93.5° (o « O_t95'.la-Chloroform)*

borechneti C 76_S7 Π 9»4 #

0 7δ,3 H 9»5

Die Mutterlaiigesi Iief6j?tert eine isweit® ,\uabeute (itO7 g)vora

F. = 237 - 240⁰C und /eg^ « -92,3°.

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(a) Hydrierung von. 3ß > 1 Y^HDlbyäroxy-i 6~tnethylett~5ßf-pregn~9(11)-en-20~Ott zu JB, lYoC-Dihydroxy-loS-methyl^oC^pregn-gfll) -en-20-o:

(1 g) in

Äthanol-(120 ml) wurde au einer vorreduaiertea Suspension von •Adams! Platinoxydkatalycator (59 mg) in Äthanol (30 al) gegeben und die Mischung in Wasserstoff "bei Zimmertemperatur nnä Atmoßphareadruclc geschüttelt. Ein Mol-lqtiiv· Was bqt st off würfle in 30 Minuten vesrbrauoht· Weitere 0,1 KoI.-wurden in weiteren'. 30 Minuten verbraucht? ßaan wurde die Hydrierung angehalten* Der Katalyeator wtsrß© aljfiltriert uM öas Piltrat im Vakuusa ffroclme eingedari^f t * Uas gesamte - „Rohprodukt hatte den a +22ρ6° (c μ 0,85 in Diozan) ·

Bas Rohprodukt (150"rag aus einer der oben beschriebenen ähalichsa Hydrierung) in Pyridin (5 ml) wurde .in Ess3£Saureanhyc|rid (3 ml) bei Zimmert einperat ui* im Lauf © von ca, 18 Stunden behandelt ο Bio .ReaktionsinlSGhu&g- word ο in Wasser gegossen und mit Methylen-Chlorid extrahiert» 2)er organische 32xtrs.kt wurde mit verdünnter Salssäuro«, WaSSSr₁. gesättigter lösung und Wasser gewäash8n_f über Magnesiumsulfat getrocknet uad «ur Trockne eingeäampft» Das Umki^stallisieren. des Hü aus Methanol ergab ^ß-AGetosy-^cj-'-hydrozy-töß-ini 9(ii)»en~20-on (ß? mg) νο!π·1?₀ « 174 - 178⁰O und (c β 0,7. in Sioxan)·

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. : 8AD ORtGtNAL

(f ) (fa* 11Β~3)1οΙΐ1οΓ-3βι i?si~dihydroxy~i60Haethyl-5d^pregnan-2Q~on

Das Rohprodukt (750 rag aus der din Stufe (d) beschriebenen Hydrierung) in Chloroform (110 ml) wurde mit Chlor (i_t1 MoIr-Xquivalent) in Tetrachlorkohlenstoff (6_t25 ml) bei Zimmertemperatur 3 Minuten behandelt» Die Chloroformlösung wurde nacheinander mit verdünnter Hatriumthiosulfatlöaung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft· Verreiben des Rückstands mit kaltem Aceton ergab eine weiße feete Substanz, die bei Umkristallisieren aus Chloroform

(335 rag) vom Ρ« -β 201 - 204⁰C und fitf^ » +75° (o « O„52 in Dioxan) ergab.

Ca) Herstellung von t6i17-3Pyrai3Olin von 3ß-^aAcetoxy~5öi^u-pregn«-i6 en-11,2Q--dion

(i) Verwendung von NjN

(NoN.P.5 ■'■■-'■

3ß-Aoetoxy»5ßi~FE^tegn-i6-Qii-1i_B20'-dion (200 g) wurde in Methylen^ Chlorid (3 1) in einem 10 1-Dreihalskolbert, der mit einem Thermo* το et er, Jsropftrishter, Stickstoff einl sit rohr und Rührer aua rost« freiem Stahl a«Bgestattöt war_f aufgelöst« H»N·P*-Reagens (200 g) wuröe unter lülirea augegeben unfi di© Sesaratlöaung auf 27⁰C gebrachte

40#ige wäßrige Natriumhydroxydlösuifig (1,75 l) wurd« io Laufe von 2 Stunden zugegeben, wobei die !temperatur anfangs auf 27⁰C, darm, ala die Reaktion einsotate, durch Kühlen unter 30⁰C gehalten wurde» Eiswasser (4 1) wurde augesetat und die erhaltene Zwei« phasenioischung gerührt, v?obei ein lebhafter Stickstoffatrora zwe Entfernung von überschüssigem DiaKomathan öurchgeleitet wurde. Als die Farbe der Lösung anzeigte, daß Diazomethan abwooend war, wurden die beiden Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit Methylcsichlorid (3 χ 400 ml) extrahiert, v?obei die vereinigten Methylenchloridextrakte mit Wasser (3x 500 ml) gewaschen und schließlich unter vermindertem Druck zur Trockne efcigeö.atnpft wurden. Die weiße feste Verbiss!ung wurde unter Petroleum (Kp - 40 ~ 6O⁰C, 600 ml) zerkleinort, filtriert und 3 Stunden bei 60⁰C und 0,1 mm Druck getrocknet,,
Ausbeutet 191 g vom P* « 176 - 176₅5°C unter Versetzung * -H11° (ö β 1 in Chloroform).

(ii) Unter Verwendung von IT-ITitroso-Ii-methyliiarnstoff .·

(200 g) wurde in .Mothylen

chlorid (2 1) aufgelöst uiad in einoai 5 l-Dreihalslcoiben, mit einem Rührer, SL'liermoBißter, Stickstoffoinleitroh? und k trichter auegestatt war» auf 5°C abgekühlt. Dio Lösung wurde gerührt und auf «5⁰C.abgekühlt, ivobel Witroso-Methy!harnstoff (130 g, 10 f» Feuchtigkeit) augegebon wurde.

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BAD ORIGINAL

Ua wurde rait Kaliumhyäroxyd (A5$i&e Lösung» 220 ml) unter Rühren mit einer solchen; Geschwindigkeit veraetst, daß die iBemperatur Bwiachen -5 und O⁰C blieb (ca. 30 - 40 Hinuten)· Dann ließ man die !emperatur der Reaktionomischung auf 4-SO⁰C im lauf e von 90 Minuten ansteigen und fügte schließlich Biswasoer (i_f5 1) au. Stickstoff v/uräe durch die Reaktionsmisehung gesprudelt» bei die Diaaomathanfarbe entfernt war. Die beiden Schichten wurden getrennt und wie unter (a) beschrieben wurde aufgearbeitet. Ausbeute 200,3 g vom 1. « 175 - 178⁰C unter aersetsung. -j +111° (c β 1 in Chloroform).

(b) Kor3tellun|i von

Das i6,i7~Pyrasolin von Sß-AcQtoxy-Sff-prega-iö-csn-iiisSO-aiQn (SOO g wurde im Laufe von 8 Mimv&eii unter Rühren Diäthylenglycol (660 ml), wolciiea bei +187⁰G *2°C gehalten miräo, zug es et st. Die LÖeuag wuräe gelb unä wallte boi der Zwgabo &\s£; sie ?/urde weitere 10 Minuten bei öieger l'csperatur gehalten, rasch auf ca. 90⁰C abgekülilt und. vorsichtig Kit Waaser (1 1) verdünnt. Kan ließ die Suspension über Hacht auf Mminortempo^atur abkühlen, .die Kristalle ?nirden auf einsr geointorben Platte gesaaiaslt,. mit Wasser gewaschen un»i 4 Stunden bei 100⁰G und 0_y1'mn ^ getrocknet.

Das Rohprodukt wurde in Sletlianol (!5*2 l) aufgelöst und über Baeht bei O⁰G gekühlt, X)ie Kristalle wui'dea"Eibiiltriort_t rait eiskaltem

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.. BAD ORIGINAL

Methanol (300 ml gewaschen und 3 Stunden bei 6O⁰O und . 0_v1 mn Druck getrocknet. Die Ausbeute betrug 116 g vom W, ■ 169 - 17O°Ö und faj^ * +25° "(o « 1 in Chloroform)·

5n NatriumhydroxydlÖsung (20 ral) wurde tropfenweise unter Rühren su einer Mischung von 3ß-Aeetoxy-i6Hnethyl-5#~pregn--i6~en-11,20-· öion (10 ß) Methylenohlorid (50 ral), Methanol (400 ml), 100 Volumen Wasserstoffperoxyd (30 ml) und Wasser (100 ml) gegeben. Bio ifisofaung mir α ο über Hacht bei Flimmert eiap era tür gerührt. 2ugab© von Wasser (7§0 ml), Extraktion nit Methylenohlorid (4 x 200 ml), Waschen des Extrakte rait V/asser (4 χ 800 ml) und Entfernung des. Lösungsmittels ita Vakuum ergab ein Rohpi'odukt (9,2 g). Dieses wurde durch Erhitzen mit Essigsäureanhydrid (10 ml) und ?yridin (10 isl) auf dem !Dampfbad im Laufe von 30 Minuten v/iedorum aoetyliert. Die Mischung wurde iait Wasser (50 Hl) verdünnt, filtriert und die feste Substanz niit Wasser (4 x 20 ml) gewaschen und bei 10O⁰Q im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt (9,8 g) vorn I?. » 182 ~ 192⁰G wurde aus technischem Alkohol (50 ml) uca~ kristallisiert, wobei das reine Epoxyd (7,1 g) vom F. .« 192 - 196*0 und β$^ β +74° (ο« 1,075 in Chloroform) erhalten wurde.

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&MI&P.U Cm - pAD ORIGINAL

Umlagerung von 3ß~^Acetoxy/-i6e«, I7ct-epoxy~i6ß~methyi~5a'-: pregnan-11,2O~dion

Eine 3»1$igQ löaung von Bromwasserstoff in Essigsäure (3»6 ml) wurde tint er Rühren au einer Lösung von 3ß~Aoetöxy--'i6c*_>170i~epöxy-· löß-methyMo^pregnmi-II^O-dlon (5 g) in Essigsäure (100 ml) zugegeben. Hacb 15 Minuten langem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Mischung durch 2_Ugabe von wasserfreiem Kaliumacötat (0,1 g) entfärbt und Wasser (150 ml) wurde .sugegeben. Nach weiterea.15 Minuten langem Rühren .wurde das feste Produkt abfiltriert s mit Wasser (4 x 50 tnl) gewaschen und bei 100⁰G im Vakuum getroclmet. Die Ausbeut© betrug 3»92 g (eine aweite Ausbeute von 0:,"58 g wurde aua den Mutterlaugen erhalten) · TTmkriötallisieren aus C^clohexan ergab ein Produkt vom F· a 186 - 188₉5°C und ß#^ « -$p,;Q° (c » 1₉178 in

(e) (i) Hydrierung mit .HaMno^ydlcatalyaator in g

• i

Das gemäß Beispiel 14 (d) (1 g) erhaltene Produkt wurde mit Wasserstoff und vorreduziert ein Adams*: Platinoxydkata]^ sator (0,2 g) in Essigsäure (100 ml) geachütt elt. Die Hydrierung aohritt rasch voran, bis ca. 1_r3 Mol Wasserstoff aufgenommen

waren (60 Minuten), Die Mischung wurde filtriert_f im Yakuura zur Irocicne eiBgedampft und der Rückstand aus .Cyolohexan.

kriotallisiert, wobei 0,67 g vow S¹. » 160 - 161°O und

·*·36_#9° (ο a 1,165 in Ohlorofonn) erhalten «urden* Das zeigte, daß weniger als 5 f* der 0arbonylgruppen 'reduziert worden waren.

SADORiGINM.

54 ~

(it) Platinogydkatalyaatar in Methanol - \

ODaa gemäß Beispiel 14 (ä) erhaltene Material (1 g) wurde mit ' vorredussiertem Platinosrydkatalyaator (0,2 g) und Wasserstoff in Methanol (100 nil) geschüttelt. Wasserstoff wurde rasch aufgenommen (ca. 1,3 Mol in 45 Hinuten), und als die Hydrierung beendet wart wurde die Mischung filtriert und das Lösungsmittel φ im Vakuum entfernt. Der Rückstand kristallisierte aus Cyclohexan unter Bildung von 3ß-Aeetoxy~17i«~bydroxy~i6ft-metbyl~5«-pregnan-11,20-dion (0,55 g) vom J?. « 162⁰C und [aj^ » + 38,4° (c » 1,561 ! in Chloroform)·

Beispiel I^

(a) Zu einer lösung von 3ß~Aeetoxy~i6ß-methyl~i6«,i7Ä^:~oxyöo-5&~ pregn-»9(ii)-en-20~on (20 g) in 5?etrahydrofuran (400 ml) wurde 9n-Sehwefelsäure (100 ml) augegoben. "DIq erhaltene homogene lösung wurde bei Zimmertemperatur 72 Stunden stehen gelßS3ön₉ wobei der ^jTp-Wert Her Probe, der polarimetrisch verfolgt wurde, von 4-4,61° auf -3,1° sanlc. Chloroform (600 ml) und \Vas3©r (400 nil) wurden zugesetzt, die organische Phase abgetrennt, mit HatriuBbicarbonatlÖaung und Wasser gewaschen und eingedampft· Der Rückstand wurde bei 95⁰C 15 Minuten lang mit Essigsäureanhydrid (40 ral). und Pyridin (40 ml) ace.tyliert. Das überschüssige Basigsäureanbydrid wurde durch Zup.abe von etwas Wasser aeraetBt und das Steroid durch weitere Zugabe von insgesamt 480 ml irasser ausgefällt· Bas Produkt wurdo gesammelt, roit

■ ■

_eAD ORIGINAL

Wasser gewaseliea tmd getrocknet (19»5 -β) &$·$ » -5t»2° (Chloroform). Mg XR-üntorsuohuog zeigte₉ äaS das Produkt etwa 80 «S I5~l!etbyl-15-öa unä 20 ·* iS-i!etbylenverbiadtmg enthielt* Eb wurße.ssiöiEial aas Methanol uralcristallisiert, wobei reines 3-* oetoxy-ITet-iiyaroxyiS-inethyl-Sw-pregna-Si 11) »15-3ißn-20-oJi vom F. a tS4 ~ 188⁰O und Α7|^Ο * -60° CGislorofora) erhalten wuräe.

Der z«¥or bescarielrena TereuGb wurde mit yersohieäeaea Iös«ögs®ittQl~SÜU3?ekon3ibiiiationen mit folgend en Ergebnissen wieöeraolts

Satire

HCl ÜJötrahyörofuran mit eines* 16-Hetbylen

- behalt an 18 $ Bssi^säur© bia

11n wäßrige HBr Setrahyörofuran mit einem im wesentlichen

Gehalt an 10 $ Essigsäure Κ

'tin wäßrige Hol SCetralyärofuran mit, einem ie wesentlichen

ßenalt an 5 f> Esaigaäure A^^revbtnüxxng M

Beispiel-, ,je

Hydrierung von 3ß-Acetoxy-i6-rnethylen-5Ar-pregn-9(ti)~en*20~on unter Bildung 3er i6ß~Met by !verbindung

Frisch hergestelltes Raney-lliokel. (50 g) wurde in JetraUyörofuran (200 ml) suspendiert und die Mischung 5 1/2 Stunden in Wasserstoff geschüttelt» wobei 370 ml Wasserstoff absorbiert

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-36- 179367Q

wurden* Die 16-Methylenv er bindung (5 g) in !!tetrahydrofuran. (60 ml) und Triethylamin (1,0 ml) wurde »u dem vorreduzierten Katalysator ssug eg eben und die Mischung über Nacht/in Wasserstoff geschüttelt. Der Katalysator wurde duroh Kieselgur abfiltriert, mit 2etrahydrofuran gewaschen und das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat auf ein geringes Volumen eingeengt und in einen Überschuß an Wasser gegossen. Das ausgefallene Steroid (4,98 g) wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet· Es bestand im wesentlichen aus der I6ß-Hethy!verbindung vom /&?■$ = t®° (o a 1»0 in CHOI-).

Beispiel 17

TTmlagerung von 3ß-Acetoxy-i6o<, 17o(~epoxy--i6ß-inethyl~5in-pregn» 9(ii)~en-*20-on mit Bromwasserstoff in !Petrahydrofurati-Essigsäure

Das Epoxyd (600 mg) wurde in gereinigtem !Tetrahydrofuran (10 ml) mit 2,2'ίί Bromwasserstoff in Esaigaäure (0,2 ml) bebandelt. Die Drehung der lösung fiel von /ctf^ « +60° auf /oiJ-Q « -35⁰ im Laufe von 80'Hinttten und blieb dann unverändert. Hach 2 Stunden wurde die lösung in Wasser gegossen und das ausgefallene Produkt (560 mg) vom fitf-Q ■ -?9»4° (Ohloroform) abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigsäureäthyl ester umkristallisiert, wobei die 16-Methylenverbindung (365 mg, 61 f) vom J¹. « 179 - 182⁰C und A7_D β -80,4° (ο β 1,52 in Chloroform) erhalten wurde. ,

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Beispiel 18

(a) Herstellung von 3ß-Ao0toxy~17cf~byaroxy-i6Hnethyl-5a-pregna-9( 11)ί15-äien~20~on

(i) 3ß-Acetoxy~16t*, i7«~epQxy~16ß~tnethyl-Sff-pregnHiK 11) -βη-20-οη (1,Og) in Methanol (20 ml) und Methylenchlor id (11 ml) wurde mit Bromwasserstoff in Essigsäure (3,2 n* 1,0 ml) behandelt. Die Drehung fiel von fitj^ « +2,0 auf /ä/jj » -1*25 im laufe von 22 Stunden und blieb dann weitere 2 Stunden unverändert. Die Lösung wurde dann mit Was3ar (200 ml) und Methylenchlorid (50 ml) geschüttelt und die vjüßrige Schicht mit weiterem Mötbylenchlorid (3 χ 10 ml) ertrahiert. Die voreinigten Methylenchloridextrakte wurden mit wäßrigem ftatriumhydrogencarbonat und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet* Das Iib'sungsoiittel wurde von dem getrockneten Estrakt im Vakuum entfernt, wobei ein Rückstand (922 mg) vom /&J-Q « -59,5° (o «* 0*86 in ) aurückblieb, dejCeWie aus dem IR«Spelctrum entnommen werden

konnte, ca. 40 ^ 5S-Aeetat enthielt· '

Die fest© Substanz wurde ^JO Ülinuten bei 100⁰C in trockenem Pyridin (10 al) und Kssigsäureanhydrid (10 ml) erhitat und die ifischung in Eisv/asser (200 ml) gegossen. Das ausgefallene Produkt (952 mg) vom F. « 158 - 166⁰C und [aj^ a -55° (c β 0,99 in Chloroform) wurde abfiltriert. Beim tfmkristallieieren eines Seils (800 mg) aus Essips'tiur eäthyl est er vmrd en Radeln (516 mg) von 3fl~Acetoxy-i7^-hy droxy-16-methy l-S^wpr egna-9{ 11), 1 S

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BADOFiIQlNAL

vom I?. « 179 - 18S⁰C unä ^₀ « -63,5° (ο « 0,93 in Chloroform) erhalten, die etwa IG-Metbylenisoraeres enthielten·

(5»Ο g) wurde wie im vorhergehenden Versuch (i) behandelt, wobei naoh der Acetylierung. oin Rohprodukt (5,824 g) vom [<*]·$ = -33° (CHOI«) erhalten wurde.

Das Umkristallisieren aus Essig säureät hy lest er ergab unreine 16 ^iietbyl^^¹ ^-Verbindung in swei Ausbeuten, wobei die erste (3,30 g) dan f. « 179 « 182⁰C wad ^T₀ = -64,3° (c «■ 1,5 in Chloroform), /*$j) ~ -43,5° (o a 2„0 in Bioxan) und die aweite Ausbeute 573 tng) den P. * 178 - 182⁰C nnä [cxj^ «= «64,1° (© « 1»92 in Chloroform) hatte» Das Produkt der Mutterlauge wurde in hexan-unlöaliche (460 mg) und bexan-lösliehe (1,2 g) Fraktionen getrennt. Die unlösliche Fraktion kristallisierte aus Methanol unter Bildung von reinerer 1 δ-Methyl-^' ^«Verbindung (200 mg) vom /&7-Q ^s -60,6° (ο η 1,56 in Chloroform).

Die unreine i6~Methyl-^'-^Verbindung (3,0 g) der ersten Ausbeute? die etwas 16-Möthylenisomer enthielt, wurde in Lösung in reiner» Dioxan (150 tnl) mit Bortrifluoridätberafc (3,0 ral) bei Zimmertemperatur behandell. lsi laufe von 45 Minuten änderte sich die Drehung der lösung stetig von /&7·$ «-42,5° auf Jfcif-u « -28° und atieg weiter an» Die D-Homoannelierung der 16-Hethylenverbindung

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BAU ORIGINAL

ist unter diesen Bedingungen vollständig. Die lösung wurde dann in Eißwasser (?20ö ml) gegos sen, tmd nach 2 Stunden wurde das ausgefallene Produkt (2»91 g) ^T₃₅ * -42° (Ghlorofora). abfiltriort, mit Wasser gewasohen und .getrocknet· Einmaliges Unikristallißiercn aus Hexan (1000 mit eingeengt auf 400 ml) ergab die i6~Methyl-4&^~Yerbii3iättng als Nadeln (1,98 g) vom 3?.'« 182 -'184°

»a '-'-63° (o « 1,24 in "Chloroform)·-Weiteres Umkristallisieren iexan, dann aus Methanol ergab die analytisch reine Probe (1,10 ß) vom P· » 183*5 - 185° und ^p a ~61~4° (e « 1,22 in Chloroform). ■

En
<s*i 34 4

berechneti C 74»β Η 8,9 ^

0 75*0 H.9,0

(b) Hydrierung von 3ß~AGetoxy-1?öi~hyäro:K:y-i6-metüy ?C 1'iXftt SjT^dL enr_g.0.7pn^^ jnj.t, einem Platin-Katalysatpy

Das i6~Mothyl«9(ii),15-öieaon, öaa ßemtiß (a) erhalten wurde (149 füg) wurde in Äthanol (15 al) mit einera vorreduajLerten Adams*- Katalysator (15 rog) auf übliche Art hydriert. Me Wasserstoff aufnahme hörte bei ca. 0_s8S Hol auf· Das Produkt wurde auf «bliche Art unter Bildung einer weißen festen Substanz vom ßj-^ ~ *25° (c « 1,2 in Bioxan) aufgearbeitet, die zw.eimal aus iyridin und dann aus wäßrigem Methanol umkrietallisiert ivurde, wobei sich eins Mischung voBi ^/_s « +26_S5° (δ « 1,73 in Dioxan) ergab« die etwa 75 f* 2ß-Aoetoa^-17€>s-hydroxy-i6ßHßethylr5bf~joregn--9(ii5--en-20--pn enthielt· '

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^^{yr% η0 Cf} ^ BAD ORlQtNAL

Beispiel 19

Hydrierung von 3ß~Aeetoxy-17«~hydroxy-i6Hnethylen-5«~pregn~9(11)-en-20-on mit einem Platinkatalysator und Umwandlung des Produkts in 9«i1iß

Die? ^-Methylenverbindung (utnkristallisiert, 20 g) wurde in 1 !Äthanol in Gegenwart von Adams¹ Katalysator (1,37 g) nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hydriert. Das Rohprodukt (19»8 g) hatte den /hjf^ « «5-28,7° (0 a 1,81 in Dioxan).

Ein Teil (6,3 g) dieses Produkts wurde in Methanol (186 ml) "mit einer Lösung von *-aliumbicarbonat (3₉88 g) in Wasser (76 ml) behandelte Die Mischung wurde unter Rückfluß 4 1/2 Stunden zum Sieden erhitsst, mit Wasser (250 ml) verdünnt, abgekühlt und filtriert· Die feste Substanz wog 5»26 g und hatte den /cy?^ _β *30,1° (in Dioxan).

Ein ^fXeil (3»0 g) dieses Produkts wurde in Essigsäure (300 ml) mit einer Lösung von Chlor (lsi Mol~Äquiv„) in Tetrachlorkohlenstoff behmdelt«, Die Mischung wurde 5 Minuten im'Dunkeln stehengelassen, wobei Stickstoff dtsrehgeleitet wurde» Wäßriges ITatriumacetat (1 ■ ;£, 100 ml) wurde zugesetzt und die Mischung in 1 ^c' wäßriges ^atriumacetat (900 ml) gegossen. Die Mischung wurde Über Kacht im Kühlschrank aufbewahrt, filtriert, mit V/asser gewaschen und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet<> Das Produkt (3,12 g /^/jj =t +68,9° in Dioxan) wurde aus Chloroform umkristallisiert, wobei das reine 9«*,11ß~Dichlor«-3ßfI7«~diol (2,34 g) vom P. *= 192

194⁰C und ^/t) « *75^Ο (ο « 0*5 in ^ioxan) erhalten wurde. ^υ 209812/1724

_::_ä.^en.i_iS 8ADORIGtNAL

Claims (1)

1. Patent an Sprüche

   1.) 3ß-Acetoxy-17oC-hydroxy-l6-methylen-5öl-pregn-9(ll)-en-20-on.

   2.) 3ß-Ac et oxy-9^₁ llß-dichlor-17öt-hydroxy-l6-methylen-5^- pregnan-20-on.

   5.) 3ß_il7oo-Dlhydroxy-16-methylen-5oC-pregn-9(ll)-en-20-on.

   4.) 5ß-Acetoxy-l7cC-hydroxy-l6ß-methyl-5d-pregn-9(ll)-en-20-on. W

   5.) 5ß,l7ö(,-DihydiOxy-l6ß-methyl-5o6-pregn-9(ll)-en-20-on.

   6.) Jß-Acetoxy-^oC-hydroxy-löß-methyl-SoO-pi'egnan-ll^O-dion.

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