DE1568972C

DE1568972C - Pregna 1,4 dien 9alpha, 1 lbeta dichlor 3,20 dion eckige Klammer auf 17alpha, 16 alpha d eckige Klammer zu 2'methyloxazoline

Info

Publication number: DE1568972C
Application number: DE19661568972
Authority: DE
Inventors: Giangiacomo Winters Gior gio Mailand Nathanson (Italien), Testa, Emilio, San Simone, Vacallo (Schweiz)
Original assignee: Gruppo Lepetit SpA, Mailand (Italien)
Priority date: 1966-01-11
Filing date: 1966-12-23
Publication date: 1973-04-19

Description

CH₇R

C ~~CH,

C-CH,

in der R Wasserstoff, die Hydroxy- oder eine Acetoxygruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroidoxazolin der allgemeinen Formel

CH₂R

C-CH,

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Pyridin mit Chlor oder in Gegenwart von Lithiumchlorid mit dem N-Chloramid einer aliphatischen Monocarbonsäure oder dem N-Chlorimid einer aliphatischen Dicarbonsäure und Chlorwasserstoff umsetzt und gegebenenfalls die 21-Acetoxygruppe hydrolysiert.

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Gegenstand der Erfindung sind Steroidoxazoline der allgemeinen Formel

C-CH,

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in der R Wasserstoff, die Hydroxy- oder eine Acetoxygruppe bedeutet, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ausgeprägte entzündungswidrige und Hormonwirksamkeit. Ihre Untersuchung an Ratten nach der Methode von R. Meier, W. Schuler und P. Desau 11 es, Experientia, Bd. 6 (1950), S. 1469, ergab die folgenden •Werte:

Verbindung	Dosis, mg/kg oral	Verringerung der Granulombildung Gewichtsprozent
³⁵ 9a,ll/3-Dichlor- 17a,21-dihydroxy- pregna-l,4-dien- 3,20-dion 40 Beispiel 1 Beispiel 2	3 9 3 9 3	- 7,73 -11,53 -14,38 -27,20 -39,98

50

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren erhält man aus einem 5a-Pregnan-3,S,ll/?-diol-20-on-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin-3|3-acylat der allgemeinen Formel

CH₃

HO

CH,

über die folgenden Zwischenprodukte, wenn sich in 21-Stellung die Hydroxy- oder eine Acetoxygruppe befinden soll:

5a-Pregn-9(ll)-en-3/3-ol-20-on-[.17a,16a-d]-oxazolin-2'-methyl-3/?-acetat,
5a-Pregn-9(ll)-en-3/?-ol-20-on-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin,

20

5a-Pregn-9(ll)-en-3/3,21-diol-20-on-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat, 5a-Pregn-9(ll)-en-21-ol-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyl oxazolin-21 -acetat, Pregn-9(1 l)-en-2,4-dibrom-21-ol-3,20-dion-[17a, 16a-d]-2'-methyloxazolin-21 -acetat, Pregna-l,4,9(ll)-trien-21-ol-3,20-dion-[ 17a, 16a-d]-2'-methyloxazolin-21 -acetat.

Wenn sich in 21-Stellung keine Hydroxy- oder Acetoxygruppe befinden soll, entfallen im obigen Verfahren einige Stufen. Die Zwischenprodukte sind dann die folgenden:

5a-Pregn-9(ll)-en-3^-ol-20-on-[17a,16a-d]-

2'-methyloxazolin, '⁵

5a-Pregn-9(ll)-en-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin,

Pregn-9(ll)-en-2,4-dibrom-3,20-dion-[17a, 16a-d]-2'-methyloxazolin, Pregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin.

Selbstverständlich kann auch eine Acetoxygruppe in 21-Stellung eingeführt werden, nachdem ein Pregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion, das in 21-Stellung keine Sauerstoffunktion enthält, in der oben angegebenen Weise hergestellt wurde.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Pregna-l,4-dien-9a,ll^-dichlor-21-ol-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin und sein 21-Acetat

2g Pregna-l,4,9(ll)-trien-21-ol-3,20-dion-[17a, 16a-d]-2'-methyloxazolin-21-acetat, gelöst in 85 ml Eisessig, werden mit 7,5 g wasserfreiem Lithiumchlorid versetzt. Nach dem Kühlen auf 5° C werden 0,685 g N-Chlorsuccinimid und 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben, die 0,185 g Chlorwasserstoff enthalten. Nachdem 2^x/₂ Stunden auf Raumtemperatur gehalten worden ist, gießt man das Gemisch in 700 ml Wasser. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Aceton—Hexan kristallisiert. Es besteht aus Pregnal,4-dien-9a,ll/3-dichlor-21-ol-3,20-dion-[17a,16a-d]- 2'-methyloxazolin-21-acetat und wiegt 1,7 g. Ausbeute 75%; F. = 215bis218°C.

1 g dieses Produkts wird in 50 ml Methanol gelöst, die 1,3 ml 70%iger Perchlorsäure und 20 ml Tetrahydrofuran enthalten. Nach 16 Stunden langem Ruhren bei Raumtemperatur wird durch Verdünnen mit Wasser die Abtrennung des Produkts erreicht. Es wird abfiltriert, gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 0,67 g (Ausbeute 75%) des gewünschten Pregna-l,4-dien-9a,ll/?-dichlor-21 -öl-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolins; F. = 211 bis 214° C.

Der Ausgangsstoff wurde in folgender Weise hergestellt: 4 g Pregna- 1,4 -dien- Uß- öl - 3,20- dion-[17a.l6a-d]-2'-methyloxazolin werden in 23 ml Dimethylformamid und 7,5 ml Collidin gelöst. Dann werden unter Rühren 2,5 ml Methansulfonsäurechlorid zu der zuvor auf 10⁰C gekühlten Mischung getropft. Bei der gleichen Temperatur werden 2^x/₂ ml Dimethylformamid zugetropft, die 5 Gewichtsprozent SO₂ enthalten. Anschließend wird die Lösung auf 20° C erwärmt. Dann wird die Temperatur auf 30 bis 33⁰C gehalten. Nach 10 Minuten senkt man die Temperatur auf 10 bis 20° C, wobei man 4,5 ml Wasser zutropft. Das Gemisch wird darauf in 250 ml Eiswasser gegossen, die 5 g Natriumacetat enthalten. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Lösung entwässert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand besteht aus Pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin. Ausbeute 2,77 g (71%); F. = 249 bis 252° C. 3,3 g dieser Verbindung werden in 24,8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 24,8 ml Methanol gelöst. Zu dieser Mischung werden unter starkem Rühren 5 g Calciumoxid und 0,160 g α,α'-Azo-bis-isobutyronitril gegeben. Bei 25° C werden einige Tropfen einer Lösung aus 3,3 g Jod in einer Mischung aus 16 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Methanol zugefügt. Nach etwa einer halben Stunde setzt die Reaktion ein, und Jod wird absorbiert. Die übrige Jodlösung wird tropfenweise bei 10⁰C zugegeben. 15 Minuten nach Beendigung der Zugabe werden 200 ml Methylenchlorid zugesetzt, die Mischung wird filtriert und der Rückstand auf einem Filter gut mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird mit einer sehr kalten 25%ig*;n wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Darauf wird die Lösung getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene feste Rückstand wird in 19 ml Aceton gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren zu einer 50° C warmen Mischung gegeben, die dadurch hergestellt wurde, daß man nach Kühlung 18,3 ml Eisessig zu einer Mischung von 30 ml Aceton in 30 ml Triäthylamin gab. Es wird dann V₂ Stunde zum Sieden erhitzt, darauf werden die organischen Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen. Das rohe Produkt wird aus Methanol kristallisiert und ergibt 2,5 g Pregna-l,4,9(ll)-trien-21-ol-3,20-dion-[ 17 α, 16a-d)-2'-methyloxazolin-21 -acetat.

Beispiel 2

Pregna-1,4-dien-9 α, 11 /S-dichlor-3,20-dion-[ 17a, 16a-d]-2'-methyloxazolin

2 g Pregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion-[17a,16a-d]-2'-methyloxazolin werden in 80 ml Chloroform gelöst, die 10 ml Pyridin enthalten. Durch diese Lösung wird bei 0⁰C V2 Minute lang Chlor geleitet. Das Reaktionsgefäß wird darauf 30 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt, dann wird die Mischung mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 2%igem Natriumthiosulfat, verdünnter Schwefelsäure und Natriumbicarbonat gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 1,85 g des Dichlorderivats vom Schmelzpunkt 183 bis 184°C. Ausbeute 77%; [a]_D = 13,8 (CHCl₃).

Claims

Patentansprüche:
1. Steroidoxazoline der allgemeinen Formel

CH₇R

Cl

Dieses Verfahren besteht darin, daß man ein Steroidoxazolin der allgemeinen Formel