DE2225324C3 - Verfahren zur Herstellung von 6 a, 21-Difluor-20oxopregnansteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6 a, 21-Difluor-20oxopregnansteroidenInfo
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Description
9a, 11 β - Dichlor - 6a,21 - difluor -16«, 17a - alkyhdendioxy
- pregna - 1,4 - dien - 3,20 - dione und die ent-
sprechenden Pregnene sind bekannte Verbindungen mit entzündungshemmender Wirkung, wie beispielsweise
aus der USA-Patentschrift 34 09 613 ersichtlich ist. Diese Verbindungen werden im typischen Falle
durch Hydrolyse der entsprechenden 21-Acetoxy-
6a - fluor -16a, 17« - alkylidendioxy - pregna -1,4,9( 11 )-trien-
oder -4,9(1 l)-dien-3,20-dione, Tosylierung in der 21-Stellung und direkten Ersatz des resultierenden
21-Alkylsulfonates oder 21-Arylsulfonates durch Fluor
hergestellt, wobei die entsprechenden 21-Fluorpre-(V)
30 gnane erhalten werden (vgl. USA-Patentschriften 30 53 838 und 34 09 613). Außerdem wird eine anschließende
Chlorierung angewandt, um die 9a- und 11/J-Chlorsubstituenten einzuführen. Es wurde nun
festgestellt, daß erhöhte Ausbeuten und reinere Pro-
dukte erhalten werden, wenn man die Fluorierungsbehandlung in zwei Stufen über ein 21-Bromzwischenprodukt
ausführt und den Ersatz des 21-Bromsubstituenten mit Fluoridionen und Verwendung von Tetramethylensulfon
als Lösungsmittel ausführt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6a,21-Difluor-20-oxo-pregnansteroiden,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(Va)
worin R1 und R2, die gleich oder verschieden
sein können, Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen oder
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe mit
5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen bilden und die punktierte Linie bedeutet, daß die Kohlenstoffatome
1 und 2 entweder durch eine Einfachbindung oder durch eine Doppelbindung verbunden sein können, in einem inerten organischen
Lösungsmittel mit wasserfreiem Chlor behandelt bzw. mit Thionylchlorid und Chlor behandelt.
2. Verfahren zur Herstellung von 6a-21-Difiuor-20-oxo-pregnansteroiden,
dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 21-Brom-6a-fiuor-20-oxopregnansteroid
unter reaktionsfähigen Bedingungen in Tetramethylensulfon mit Kalium-
a) ein entsprechendes 6a - Fluor - 20 - oxo - pregna-1,4,9(1 l)-trien- oder -4,9(1 l)-dien- oder -1,4-dienll|8-nydroxymesylat
oder -21-tosylat in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Lithiumbromid
umsetzt,
b) das erhaltene 21 - Brom-6a-fluor-20-oxo-pregnansteroid
in Tetramethylensulfon mit Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid oder Rubidiumfluorid behandelt
und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V bzw. Va
H2CF
C=O
R1
-O R2
f.
H2CF
C=O
HO
R1
R2
(Va)
worin R1 und R?% die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen
bilden und die punktierte Linie bedeutet, daß die Kohlenstoffatome 1 und 2 entweder durch eine Einfachbindung oder durch
eine Doppelbindung verbunden sein können, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit
wasserfreiem Chlor bzw. mit Thionylchlorid und Chlor behandelt.
Die Ausgangsverbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von 9a-l 1 ß-Dichlor-oa^ldifluor
-16a -17a - alkylidendioxy - pregna -1,4 - dien-3,20-dionen
oder -pregna-4-en-3,20-dionen werden dadurch erhalten, daß man ein 21-Acyloxy-6a-,fluor-16a,
17a - alkylidendioxy - pregna -1,4,9( H)- trien - 3,20-dion
oder -pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion oder ein
21 - Acyloxy-oa-fluor-11 /3-hydroxy-16«,17a-alkylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion
oder -pregna-4-en-3,20-dion zum entsprechenden 21-Hydroxyzwischenprodukt
hydrolysiert und das 21-Hydroxyzwischenprodukt mit einem entsprechenden Alkylsulfonat oder
Arylsulfonat veräthert.
Die erfindungsgemäße Bromierung kann zweckmäßig ausgeführt werden, indem man das Pregnanausgangs-21-mesylat
oder -tosylat in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels mit
Lithiumbromid behandelt. Im typischen Falle wird die Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca.
60 bis 1100C ca. 6 bis 24 Stunden ausgerührt, wobei
man Molverhältnisse der Reaktionsteilnehmer im Bereich von ca. 1 bis 10 Mol Bromid pro Mol Pregnanausgangsmaterial,
vorzugsweise ca. 2 bis 3 Mol Bromid pro Mol Pregnanausgangsmaterial, anwendet.
CH2OAc
C=O
C=O
Es können aber Temperaturen, Behandlungsdauern und Molverhältnisse oberhalb und unterhalb der
angegebenen verwendet werden. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man die Behandlung unter
Rückfluß und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen ausführt. Verwendbare geeignete inerte organische
Lösungsmittel sind z.B. Aceton, Tetramethylensulfon, Diniethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, Dimethylformamid
und dergleichen. Es wurde weiter gefunden, daß die besten Ergebnisse bei Verwendung
von Lithiumbromid und Tetramethylensulfon erhalten werden.
Die Fluorierung wird erfindungsgemäß ausgeführt, indem man das 21-Bromzwischenprodukt in Gegenwart
des Lösungsmittels Tetramethylensulfon mit Kalium-, Caesium- oder Rubidiumfluorid behandelt.
Im typischen Falle wird die Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. 100 bis ca. 135° C, vorzugsweise
von ca. 125 bis 135°C, ca. 12 bis 48 Stunden, vorzugsweise
ca. 20 bis 24 Stunden, unter Anwendung von Molverhältnissen der Reaktionsteilnehmer im
Bereich von 2 bis 10 Mol Fluorid pro Mol, Pregnanausgangsmaterial vorzugsweise von ca. 2 bis 3 Mol
Fluorid pro Mol Pregnanausgangsmaterial, ausgeführt. Jedoch können auch Temperaturen, Behandlungsdauein
und Molverhältnisse oberhalb und unterhalb der angegebenen angewandt werden. Die besten
Ergebnisse werden erhalten, wenn man die Behandlung bei Temperaturen im Bereich von ca. 130 bis
135°C und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen
ausfuhrt. Die besten Ergebnisse werden mit Kaliumfluorid erhalten. Ein erfinderisches Merkmal
dieser Stufen ist die Verwendung von Tetramethylensulfon und dessen Selektivität für die oben aufgeführten
Alkalimetallfluoride. Es wurde gefunden, daß bei Verwendung des speziellen Lösungsmittels und
dieser Alkalimetallfluoride die Ausbeuten sehr verbessert und viel reinere Produkte erhalten werden.
Im typischen Falle wird ein Verhältnis von Tetramethylensulfon zu Steroid im Bereich von ca. 3 bis
10 ml Tetramethylensulfon pro Gramm Steroid angewandt. Die besten Ergebnisse werden bei Anwendung
eines Verhältnisses von ca. 3 ml Tetramethylensulfon pro Gramm Steroid erhalten.
Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung von 9a,ll0-Dichlor-6a,21 -difluor-16«, 17a-alkylidendioxy
- pregna - 1,4 - dien - 3,20 - dionderivaten und 9a, 11 ß- Dichlor-6«,21 -difluor-16a, 17«-alkylidendioxypregna-4-en-3,20-dionderivaten
kann zweckmäßig durch die folgende schematische Gesamtreaktionsgleichung wiedergegeben werden (Stufen (1) und (2)
betreffen die Herstellung der Ausgangsverbindungen).
CH2OAc
HO
C=O
(Ja)
(1)
O)
HO
(Ha)
(2)
(2)
H,C—Ο—S—R
(III)
HO
(lila)
(3)
(3)
(IV) H2CBr
C=O
C=O
HO
O R2
(IVa)
1 (4)
I (4)
H2CF
C=O
HO
(Va)
R1
R2
H2CF
Cl
worin Ac Acyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen be-
können Wasserstoff oder Niederalkyl ^
lenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit
SHiSS
und R2 beide Methyl und stellt die punktierte Lime
eine Doppelbindung dar. Acvloxv-
Ausgehend von dem entsprechenden 2 -Acy ox>
auseangsmaterial (im typischen Falle ein 21-Acetoxy
ausianlsmaterial) der Formel I wird die 21 Acety.
6 . · o...r_ ι A^ Verfahrens di
SSaSSS
typischen Falle bei Temperaturen
O We 100« C ausgeführt. Geeignete
z. B. Methanol, Äthanol und
von Kaliumcarbonat könnten »«f^
und ähnliche Reagenzien verwende tw rdcn^D
drolysenstufe ist ein übliches VeHahmobe, ßr_
optimalen Bedingungen durch Rou >ncve| . . h_
nittelt werden können; es können auch_a^cre felci^
wertige Hydrolysenverfahren angewendet werden, wie
sie beispielsweise in der USA-Patentschrift 34 09 613
in Beispiel I (A) beschrieben sind. Die Verbindungen der Formel III bzw. IHa werden hergestellt, indem
man die entsprechenden Verbindungen der Formel 11 oder Ha in einem geeigneten inerten organischen
Lösungsmittel mit Mesylchlorid oder Tosylchlorid behandelt. Im typischen Falle wird diese Behandlung
bei Temperaturen im Bereich von ca. 0 bis 5O0C ca. 1 bis 12 Stunden unter Anwendung von Molverhältnissen
der Reaktionsteilnehmer im Bereich von ca. so 1 bis 10 Mol Mesylchlorid oder Tosylchlorid pro Mo!
des Pregnanausgangsmaterials der Formel II oder Ha
ausgeführt. Es können jedoch auch Temperaturen Behandlungsdauern und Molverhältnisse oberhalt
und unterhalb der angegebenen Werte angewandi werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel
die verwendet werden können, sind z. B. Pyridin Cholidin und dergleichen. Die besten Ergebnisse er
hält man bei Verwendung von Mesylchlorid.
Die Stufen 3 und 4 entsprechen den Stufen zu Einführung des Broms bzw. des Fluors gemäß de
Erfindung und werden ebenso ausgeführt, wie die oben beschrieben wurde.
Stufe 5, die Chlorierungsslufc, kann mittels bu
liebiger geeigneter Chlorierungsmethoden ausgcführ fts werden. Die Verbindungen der Formel V können bei
spielsvvcise zweckmäßig durch Behandlung mit ga> förmigcm Chlor in einem geeigneten inerten org;
nischen Lösungsmittel zu den entsprechenden Vci
70!) M 3/1
bindungen der Formel VI chloriert werden. Vorzugsweise wird diese Behandlung unter wasserfreien Bedingungen
ausgeführt. Da die Chlorierungsstufe ein übliches Verfahren ist, können die optimalen Bedingungen
durch Routineversuche ermittelt werden. Die Verbindungen der Formel Va können zweckmäßig
mittels des im belgischen Patent 7 44 618 beschriebenen Chlorierungsverfahrens durch Behandlung mit
Thionylchlorid und Chlor zu den Verbindungen der Formel VI chloriert werden. Diese Behandlung wird
im typischen Falle in einem flüssigen Reaktionsmedium und in Gegenwart eines tertiären Amins bei
Temperaturen im Bereich von ca. —10 bis 300C ca. 1 bis 45 Minuten ausgeführt. Geeignete inerte flüssige
Reaktionsmedien sind z. B. Dimethylsulfoxyd. Essigsäure, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und dergleichen.
Im typischen Falle werden ca. 0,9 bis 5 Mol Thionylchlorid und ebenfalls ca. 0,9 bis 5 Mol Chlor
sowie ca. 1 bis 10 Mol tertiäres Amin pro Mol der Verbindung der Formel Va verwendet. Es können
aber auch Temperaturen, Behandlungsdauern und MolverhälLnisse oberhalb und unterhalb der angegebenen
Werte angewandt werden.
Vorzugsweise wird jedes der bei den obigen Reaktionsstufen gebildeten Zwischenprodukte vor seiner
Verwendung als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe isoliert. Die Abtrennung und Isolierung der
Zwischenprodukte und Produkte kann mittels beliebiger geeigneter Abtrennungs- oder Reinigungsverfahren
erfolgen, wie beispielsweise durch Extraktion, Filtration, Eindampfen, Kristallisation und
Dünnschichtchromatographie. Typische Abtrennungsund Isolierungsverfahren sind in den folgenden Beispielen
erläutert. Natürlich können aber auch andere gleichwertige Abtrennung- oder Isolierungsmethoden
angewandt werden.
Die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Ausdrücke haben die folgenden Bedeutungen:
Niederalkyl bezieht sich auf unverzweigte und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Acyl bezieht sich auf Acylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Typische Acylgruppen sind
beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isovaleryl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl,
Undecanoyl, Lauroyl, Benzoyl, p-Methoxybenzoyl, p-Nitrobenzoyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, o-,
m- und p-Methylbenzoyl, /?-Cyclopentylpropionyl,
Dihydrocinnamyl und dergleichen.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung suspendiert man 157 g 2I-Acetoxy-6a-fluor-16«, 17a-isopropylidendioxy
- pregna - 1,4,9(11) - trien - 3,20 - dion in 3500 ml wasserfreiem Methanol. Dann werden unter
einer Stickstoffatmosphäre 6 g feinzerteiltes Kaliumcarbonat zugesetzt, worauf das Gemisch unter einer
Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur, d. h. bei ca. 2O0C, 3 Stunden gerührt wird. Das Gemisch wird
dann durch Zugabe von 15 ml Eisessig neutralisiert und darauf im Vakuum auf ein kleines Volumen, d. h.
ca. 300 ml, eingeengt, worauf es durch langsame Zugabe von 5 Liter Wasser verdünne wird. Der resultierende
kristalline Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum bei 50 bis 60"C getrocknet, wobei man
6« - Fluor - 21 - hydroxy -16«, 17* - isopropylidendioxypregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion
erhält.
Die Ausbeute beträgt 136 g (95,0%).
136 g 6a-Fluor-2I-hydroxy-16a,17a-isopropyliden-
dioxy - pregna -1,4,9( 11)- trien - 3,20 - dioη werden in
1360 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, worauf das resultierende Gemisch auf ca. 0 bis 5° C abgekühlt wird.
Dann werden langsam 95 ml Mesylchlorid zugefügt, worauf das resultierende Gemisch 2 Stunden bei 0 bis
5° C unter wasserfreien Bedingungen gerührt wird.
Das Reaktionsgemisch wird darauf langsam mit
ίο 10 Liter Wasser verdünnt, wobei sich ein kristalliner
Niederschlag bildet, der abfiltriert und im Vakuum bei 40 bis 50° C getrocknet wird, wobei man 6«-Fluor-21
- mesyloxy - 16a,17a - isopropylidendioxy - pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion
erhält. Die Ausbeute beträgt 157 g (100%).
157 g 6a-Fluor-2l-hydroxy-16a,17a-isopropylidendioxypregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-21
-mesylat werden in 1000 ml Aceton, die 100 g Lithiumbromid
enthalten, gelöst. Das Gemisch wird unter wasserfreien Bedingungen 8 Stunden unter Rühren
zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch langsame Zugabe von 600 ml Wasser verdünnt
und darauf unter vermindertem Druck eingedampft, um das Aceton zu entfernen. Das konzentrierte
Gemisch wird durch Zugabe von 7 Liter Wasser weiter verdünnt, wobei sich ein Niederschlag bildet,
der abfiltriert und im Vakuum bei 40 bis 50cC getrocknet
wird; man erhält 150 g 21-Brom-6a-fluor-16a,
17« - isopropylidendioxy - pregna -1,4,9(H)- trien-
3,20-dion in 95%iger Ausbeute.
50 g wasserfreies Kaliumfluorid werden unter dauerndem Rühren zu 45 g 21-Brom-6a-fluor-16,*,17aisopropylidendioxy-pregna-1,4,9(1
l)-trien-3,20-dion in 150 ml Tetramethylensulfon gegeben. Das Ge-
misch wird auf U0°C erhitzt und unter dauerndem Rühren 14 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.
Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird dann auf 139— 1400C erhöht und das Gemisch 9 Stunden
auf dieser Temperatur gehalten, worauf die Tempe-
ratur auf ca. 110 bis 115°C gesenkt und das Gemisch
12 Stunden auf dieser Temperatur gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und in 3 Liter
kaltes Wasser gegossen, wobei sich der Niederschlag von 41,5 g rohem 6a,21-Difluor-16«,17a-methyliden-
dioxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion bildet, der
abfiltriert und im Vakuum bei 6O0C getrocknet wird.
Reinigungsstufe
Das rohe Produkt aus der vorangegangenen Stufe wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst und langsam
unter Rühren mit 800 ml Hexan verdünnt. Das ausgefällte feste Produkt wird durch Filtrieren gesammelt
und nochmals in 200 ml Methylendichlorid gelöst
und nochmals mit 800 ml Hexan ausgefällt und durch Filtrieren gesammelt. Bei Wiederholung des obengenannten
Verfahrens erhält man einen braunschwarzen Teerrückstand, der verworfen wird.
Die zusammengegebenen Filtrate werden mit Holz-
kohle behandelt, und die Lösung wird über Infusorienerde (»celite«) filtriert und unter verringertem
Druck zur Trockene konzentriert. (In dieser Stufe sollte darauf geachtet werden, daß die Holzkohle gul
gewaschen und die gesamte Fluorverbindung ent-
<\s Term wird, da sie dazu neigt, an der Holzkohle zi
haften.) Der kristalline Rückstand wird aus Methylenchlorid-Äthylacetat
umkristallisiert, und man erhäli in drei Ausbeuten 30,55 g 6a,21-Difluor-16«,17A-iso
propylidendioxy - pregna -1,4,9( H)- trien - 3,20 - dion.
Die Mutterlaugen werden zur Trockene konzentriert und in einer Mischung von 20% Methylenchlorid
und 80% Hexan gelöst und anschließend durch eine Säule von 100 g neutralem Aluminiumoxyd
filtriert. Die Säule wird mit der gleichen Lösungsmittelmischung gewaschen, bis keine Verbindung
mehr herauskommt. Die Eluate werden unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der
Rückstand wird aus Methylenchlorid-Äthylacetat kristallisiert, und man erhält nochmals 2,6 g 6<x,21-Difluor-16a,17«-isopropylidendioxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion,
so daß die Gesamtausbeute 33,16 g beträgt (84% des theoretischen Werts).
Dieses Material sollte von ausreichender Reinheit für die Chlorierungsstufe sein. Aber da wenigstens
10 g einer endgültigen reinen Verbindung für eine Bezugsprobe zubereitet werden sollten, wurden noch
die folgenden Reinigungsstufen durchgeführt.
Die 33,16 g der C-21-Fluorverbindung werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst und mit 600 ml Hexan
verdünnt. Die Lösung wird durch eine Säule von 200 g neutralem Aluminiumoxyd filtriert und mit der gleichen
Lösungsmittelmischung so lange eluiert, bis keine Verbindung mehr herauskommt. Die Eluate
werden zusammengegeben und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der kristalline
Rückstand wird aus Methylenchlorid-Äthylenacetat umkristallisiert, und man erhält in zwei Ausbeuten
insgesamt 25,7 g der C-21-Fluorverbindung (65% des theoretischen Werts), die sich bei der Dünnschichtchromatographie
unter Verwendung von 50% Äthylacetat und 50% Hexan als homogen erweist. Das NMR-Spektrum (magnetische Kernresonanz) zeigt,
daß dieses Material 3—4% der C-20-Methylverbindung enthält (Methylsignal bei 2,3). Das 6«,21-Difluor
- 16«, 17« - iso propylidendioxy pregna - 1,4,9(11)-trien-3,20-dion
besitzt einen Schmelzpunkt von 256°C (Zersetzung).
Wenn man die obige Verfahrensweise wiederholt, aber ein entsprechendes Pregnanderivat als Ausgangsmaterial
verwendet, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
6a,21 - Difluor -16«, 17« - isopropylidendioxy - pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion;
Fp. 272°C,
9«,21 - DJfluor-16«,17«- isopropylidendioxypregna-l,4-dien-ll/?-hydroxy-3,20-dion; Fp. 3100C.
9«,21 - DJfluor-16«,17«- isopropylidendioxypregna-l,4-dien-ll/?-hydroxy-3,20-dion; Fp. 3100C.
17,7 g 6«,21- Difluor-16», ί7α- isopropylidendioxypregna-l,4,9(ll)-tr'en-3,20-dion
werden in einem Gemisch aus 265 ml wasserfreiem Chloroform und 35 ml Pyridin gelöst. Das Gemisch wird dann unter wasserfreien
Bedingungen und dauerndem Rühren mit einem langsamen Strom von trockenem Chlor behandelt,
bis die Analyse durch Dünnschichtchromatographie von im Lauf der Zeit entnommenen Proben zeigt, daß
die Reaktion zu Ende ist. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum bei ca. 35 bis 40° C auf ein
Volumen von 65 ml eingedampft. Das Gemisch wird mit 150 ml Äthylacetat versetzt und das erhaltene Gemisch
wiederum bei 35 bis 40°C im Vakuum eingedampft, um das Chloroform und den größten Teil
des Pyridins zu entfernen. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur, d. h. ca. 200C, abgekühlt, wobei
sich ein roher Niederschlag von 9«,1 lß-Dichlor-6a,21-difluor-loc^na-isopropylidendioxy-pregna-l^-dien-
3,20-dion bildet, der abfiltriert, getrocknet und durch Umkristallisation weiter gereinigt wird, und zwar
zuerst unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Äthylacetat als Lösungsmittel und
dann unter Verwendung von reinem Methylenchlorid als Lösungsmittel; Fp. 261,5°C (Zersetzung). Die Ausbeute
beträgt 17,7 g (85,5% der Theorie).
Wenn man die obige Verfahrensweise wiederholt, aber ein entsprechendes Pregnanderivat als Ausgangsmaterial
verwendet, wird die folgende Verbindung erhalten:
9a,ll/f-Dichlor-6a,21-difluor-16x,l 7a-isopropylidendioxy-pregn-4-en-3,20-dion;
Fp. 229° C (Zersetzung).
1 Mol Thionylchlorid und 1 Mol Chlor werden bei Raumtemperatur (ca. 200C) in einem Liter Chlorolorm
dispergiert. 10 ml 6«,21 -Difluor- 11/f-hydroxy-16«,
17a - isopropylidendioxy - pregna -1,4 - dien - 3,20-dion
werden bei Raumtemperatur in 100 ml Chloroform, die 10 ml Triäthylamin enthalten, suspendiert.
10 ml des oben hergestellten Gemisches aus Thionylchlorid, Chlor und Chloroform werden dann unter
dauerndem Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise zu dem resultierenden Gemisch aus Pregnan, Chloroform
und Triäthylamin gegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wird auf 0° C abgekühlt und unter
dauerndem Rühren eine Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wird dann mit verdünnter
Salzsäure gewaschen und darauf wiederholt mil Wasser gewaschen, bis es neutral ist. Das Gemisch
wird dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man als Rückstand 9<x,ll//-Dichlor-6a,21
- difluor - 16α,17α - isopropylidendioxy - pregna·
l,4-dien-3,20-dion erhält, das dann durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexar
weiter gereinigt wird.
Claims (1)
- Paten ta η iprüche:1. Verfahren zur Herstellung von 6a,21-Difluor-20-oxo-pregnansteroiden, dadurchgekennzeichnet, daß mana) ein entsprechendes 6a - Fluor - 20 - oxopregna -1,4,9(11) - trien- oder -4,9(11) - dien- oder -1,4 - dien - 110 - hydroxy - mesylat oder -21-tosylat in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Lithiumbromid umsetzt,b) das erhaltene 21-Brom-6«-fluor-20-oxopregnansteroid in Tetramethylensulfon mit Kaliumfluorid, Cäsiumfluorid oder Rubidiumfluorid behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V bzw. Vafiuorid, Cäsiumfluorid oder Rubidiumfluorid behandelt.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Molverhältnis von Alkalimetallfluorid zu 21-Brom-6a-fluorsteroid im Bereich von ca. 2 bis 10 verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Temperaturen im Bereich von ca. 130 bis 135° C arbeitet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14721871A | 1971-05-26 | 1971-05-26 | |
| US14721871 | 1971-05-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2225324A1 DE2225324A1 (de) | 1972-12-07 |
| DE2225324B2 DE2225324B2 (de) | 1977-03-10 |
| DE2225324C3 true DE2225324C3 (de) | 1977-10-27 |
Family
ID=
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