AT363201B - Verfahren zur herstellung von neuen 9alpha,21-dihalogen-11beta,17alpha-dihydroxy-6alpha- - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 9alpha,21-dihalogen-11beta,17alpha-dihydroxy-6alpha-

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9a, 21-Dihalogen-llss, 17a-dihy-   droxy-6a'fluor-16a-methyl-pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-Verbindungen   der Formel 
 EMI1.1 
 worin X, Chlor oder Fluor,   X2   Brom oder Chlor,   R,   Wasserstoff oder Chlor, und   Hz   den Acylrest Ac einer Carbonsäure darstellen. 



   Nachstehend mit "nieder" bezeichnete kohlenstoffhaltige Verbindungen und Reste enthalten vorzugsweise höchstens 7 Kohlenstoffatome. 



   Eine Acylgruppe Ac leitet sich vorzugsweise von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere von entsprechenden aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren ab. Der 
 EMI1.2 
 in erster Linie eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzes, vorliegen kann, wie insbesondere das 3-Carboxypropionyl in Form des Natriumsalzes. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigen- 
 EMI1.3 
 bereich von etwa 0, 001 bis etwa 0, 3 mg/Pellet nachweisen lässt. Bei gleicher Versuchsanordnung sind die ersten Anzeichen einer systemischen Wirkung,   z. B.   die Abnahme des   Körper- und   insbesondere des   Nebennieren- und   Thymus-Gewichts, erst oberhalb der Dosis von 0, 3 mg/Pellet bemerkbar. Wegen der günstigen Verteilung der biologischen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen in allen Indikationen, für die sich Glucocorticiod-Steroide mit entzündungshemmenden Eigenschaften eignen, insbesondere jedoch als lokal anzuwendende antiinflammatorische Gluco- 
 EMI1.4 
 volle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden. 



   Vorzugsweise werden erfindungsgemäss Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin   X,   Fluor oder Chlor, X2 Chlor, R, Wasserstoff oder Chlor und   R2   Niederalkanoyl, z. B. Propionyl, darstellen. 



   Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel (I) in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 

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 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin R, Wasserstoff ist, gegebenenfalls unter   vorübergehendem   Schutz der 11-Hydroxylgruppe durch Veresterung, vorzugsweise mit Trifluoressigsäure, an die 1, 2-Doppelbindung Chlor anlagert und das erhaltene Zwischenprodukt der Formel 
 EMI2.3 
 worin R2 den Acylrest Ac einer Carbonsäure, X, Chlor oder Fluor und X2 Brom oder Chlor darstellen und worin die 11-Hydroxylgruppe gegebenenfalls in einer geschützten Form vorliegt, Chlorwasserstoff abspaltet und die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe vom 11-Hydroxyl entfernt. 



   Die Aufspaltung der   9     ss, l1ss -Oxydogruppe   in einem Ausgangsmaterial der Formel (II) durch Behandeln mit einem Halogenwasserstoff der Formel   (III),     d. h.   mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff, wird in an sich bekannter Weise vorgenommen, wobei man zweckmässig einen wasserfreien Halogenwasserstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform, Tetrahydrofuran oder insbesondere Dimethylformamid, Fluorwasserstoff auch in wässeriger Lösung, verwendet. 



   An Stelle des Halogenwasserstoffs der Formel (III) kann man auch ein Fluorwasserstoff- oder Chlorwasserstoff-abgebendes Mittel, wie das Salz einer solchen Säure mit einer tertiären organischen Base, z. B. Pyridin, oder, insbesondere im Fall von Fluorwasserstoff, eine ähnliche geeignete Additionsverbindung verwenden. Ein besonders günstiges Verfahren wird in der US-PS Nr. 3, 211, 758 beschrieben, wonach man Fluorwasserstoff in Form eines Adduktes mit einem   Carbaminsäure- oder   Thiocarbaminsäure-Derivat, insbesondere mit Harnstoff, zur Anwendung bringt. 



   Die Ausgangsprodukte der Formel (II) können in an sich bekannter Weise erhalten werden,   z. B.   durch Abspalten von Wasser aus einer   6a-Fluor-llss-hydroxy-16ct-methyl-2-Rt-17a-OR2-21-X :-     - pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-Verbindung, z. B.   durch Behandeln mit einem geeigneten Säurechlorid, wie Phosphoroxychlorid oder Methansulfonsäurechlorid, in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, 
 EMI2.4 
 entsprechenden 9a,   llss-Bromhydrin-Verbindung   durch Behandeln mit einer Base,   z. B.   einem Alkalimetallcarbonat oder-hydroxyd, z. B.

   Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxyd, unter Bildung des gewünschten Ausgangsmaterials der Formel   (II).   In den obigen Zwischenprodukten haben   R,,   R2 und   X 2   die vorstehend gegebenen Bedeutungen. 

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   Die Anlagerung von Chlor an die 1,2-Doppelbindung kann durch Behandeln mit elementarem Chlor oder mit einem Gemisch von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen, von denen eine positives und die andere aber negatives Chlor abgibt, erfolgen. 
 EMI3.1 
 
B.Methylenchlorid, oder einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, oder einem Derivat davon, wie einem Säureamid, z. B. Dimethylformamid, oder einem Nitril, wie einem Niederalkannitril, z. B. Acetonitril, durchgeführt werden. 



  Vorteilhafterweise kann man auch Gemische von solchen Lösungsmitteln verwenden, insbesondere Gemische eines Äthers, wie Dioxan, mit einer der genannten Niederalkancarbonsäuren. Die Chlorierung wird üblicherweise mit der stöchiometrischen Menge Chlor bei tiefer Temperatur, etwa   zwischen -500   und +300,   z. B. zwischen -200   und +100, und unter Ausschluss von Licht durchgeführt. 



   Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel (I), worin R, für Wasserstoff steht, in einem der genannten Lösungsmittel, z. B. Dioxan, gelöst und mit einer Lösung von Chlor in einer niederaliphatischen Carbonsäure, z. B. Propionsäure, versetzt ; diese Lösung wird dann   z. B.   bei der genannten Temperatur stehen gelassen. 



   Im Gemisch von zwei verschiedenen Chlorierungsmitteln verwendet man als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, unter anderem chlorierte Säureamide oder Säureimide, wie Chlorsuccinimid oder Chloracetamid, während als solche, die negatives Chlor liefern, z. B. Chlorwasserstoff, ferner Alkalimetallchloride eingesetzt werden. 
 EMI3.2 
 alkylamin, wie Triäthylamin, heteroaromatische Basen, z. B. Pyridin oder Collidin, oder gemischte aliphatisch-aromatische Basen, wie   N, N-Di-niederalkyl-anilin, z. B. N, N-Dimethyl-anilin.   Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuss der Base, die zugleich als Lösungsmittel dienen kann. Man kann jedoch auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Hydrolyse des unten beschriebenen   llss-Trifluoracetats   verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z. B.

   Kaliumoder Natriumacetat oder -hydrogencarbonat, in wässerig-alkoholischer Lösung, sowie die entsprechenden Hydroxyde. Die Dehydrochlorierung wird vorzugsweise in einem Temperaturintervall von etwa 20 bis etwa 1000C vorgenommen. Zweckmässig werden solche Mittel und Reaktionsbe- dingungen gewählt, welche die übrigen Funktionsgruppen, insbesondere diejenigen in 17-und/oder   21-Stellung,   unbeeinflusst lassen. 



   Zweckmässig wird vor der Chloranlagerung an die 1,2-Doppelbindung einer Verbindung der Formel (I), worin R, für Wasserstoff steht, die   11ss -Hydroxylgruppe, z. B.   durch Veresterung, vorzugsweise als Trifluoracetyloxygruppe, geschützt, wobei man eine Verbindung der Formel (I), worin R, für Wasserstoff steht, mit einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat einer Säure,   z. B.   mit Trifluoressigsäurechlorid oder-anhydrid, in an sich bekannter Weise umsetzt. Die Trifluoracetylgruppe lässt sich bekanntlich leicht solvolytisch,   z. B.   hydrolytisch oder alkoholytisch, abspalten,   z. B.   durch Einwirkung von   Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxyden,-carbonaten,   - hydrogencarbonaten oder-acetaten, in einem geeigneten,   z.

   B.   alkoholischen, wie methanolischen, oder wässerig-alkoholischen Medium. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 11-Trifluoracetyloxygruppe ist in der DE-PS Nr. 1593519 beschrieben, die vornehmlich deshalb in Betracht kommt, weil dabei eine in der   17a-Stellung   vorhandene veresterte Hydroxygruppe unversehrt bleibt ; dabei geht man so vor, dass man die   llss-Trifluoracetyloxy-Verbindung   in einem Niederalkanol mit dem Salz einer Säure, deren pKa-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7,3 liegt, wie mit einem Alkalimetallazid,   z. B. Natrium-oder   Kaliumazid, oder Alkalimetallformiat,   z. B. Natrium-oder   Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann.

   Ferner kann man die   11ss -Trifluoracetylgruppe   auch durch Behandeln mit andern basischen Agenzien entfernen,   z. B.   mit Aminen, insbesondere mit heteroaromatischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Spaltung der Trifluoracetyloxygruppe durch Einwirkung von Silikagel gemäss dem in der DE-OS 2144405 beschriebenen Verfahren in Betracht. 



   Die Freisetzung der   11 ss -Hydroxylgruppe   aus der geschützten Form kann unmittelbar nach 

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 der Addition von Chlor an die 1, 2-Doppelbindung oder gleichzeitig mit der Dehydrochlorierung mittels einer Base, aber gegebenenfalls auch erst anschliessend an diesen Schritt separat erfolgen. 



   Die gemäss der Erfindung hergestellten Endstoffe können als pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff, sowie zur Herstellung von solchen pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, üblicherweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, besonders in Form von topisch anwendbaren pharmazeutischen Präparaten, dienen. 



   Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken, Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : In einem Kunststoffgefäss wird   1,   5   g 2, 21-Dichlor-6a-fluor-9ss, llss-epoxy-17a-     - hydroxy-16 a-methyl-pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-17-propionat   mit 30 ml eines Reagens, zubereitet durch Vermischen von 20 g Harnstoff mit 26, 5 g wasserfreiem flüssigem Fluorwasserstoff, übergossen und während 3 h unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 115 ml eiskalte gesättigte Ammoniak-Lösung gegossen, mit Essigsäure schwach angesäuert und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter verdünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet und am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird über eine 100fache Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert. Die mit einem Gemisch von Toluol- 
 EMI4.1 
 Chlorwasserstoffgas eingeleitet.

   Das Gemisch wird weitere 30 min bei 0'stehen gelassen, mit Chloroform verdünnt, mit einer eiskalten gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an 100facher Gewichtsmenge Silicagel (Stufensäule) chromatographiert. Das gewünschte Produkt wird mit einem   99 : 1-Gemisch   von Toluol-Methanol eluiert. Nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther erhält man   2,   9 a, 21- 
 EMI4.2 
 



   Beispiel 3 : In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise werden 510 mg 21-Chlor-6a-fluor-9ss, llss-   - epoxy-17 a-hydroxy-16a-methyl-pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-17-propionat   mit 10, 3 ml des Fluorierungs- 
 EMI4.3 
 
Beispiel 4 : In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise werden 840 mg   2l-Chlor-6a-fluor-9ss, 11ss-   -epoxy-17   epoxy-17 a -h ydroxy-16 a-meth yl-pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-17-aceta t   mit 16, 9 ml des Fluorierungs- 
 EMI4.4 
 



   Beispiel 5 : In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise werden 270 mg 21-Chlor-6a-fluor-9ss, llss-   - epoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-17-valerianat   mit 5, 4 ml Fluorierungs- 
 EMI4.5 
 
Beispiel 6 : Eine Lösung von 2, 95 g   2l-Chlor-6a, 9a-difluor-llss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-     - pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-17-propionat   in 23, 9 ml Dioxan versetzt man mit 1, 47 ml einer Lösung, die durch Einleiten von 7, 7 g Chlorgas in 100 ml Propionsäure zubereitet wird. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tagen bei 3 bis   40 stehen   gelassen, und danach mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit einer 10%igen Kaliumjodid-Lösung, einer 10%igen Natriumthiosulfat-Lösung, verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. 



  Das so erhaltene rohe   l, 2t, 21-Trichlor-6a, 9a-difluor-llss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-4-en-3, 20-   - dion-17-propionat wird zur HCl-Abspaltung in Methylenchlorid gelöst und durch eine Säule von 30 g basischem Aluminiumoxyd (Aktivität 2) filtriert. Die eluierte Lösung wird eingedampft und 
 EMI4.6

Claims (1)

  1. 21-DiPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 9ct, 21-Dihalogen-llss, 17a-dihydroxy-6a-fluor-16a-methyl- pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-Verbindungen der Formel EMI5.1 worin X, Chlor oder Fluor, X2 Brom oder Chlor, R, Wasserstoff oder Chlor, und R2 den Acylrest Ac einer Carbonsäure darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.2 EMI5.3 wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin R, Wasserstoff ist, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz der 11-Hydroxylgruppe durch Veresterung, vorzugsweise mit Trifluoressigsäure, an die 1, 2-Doppelbindung Chlor anlagert und das erhaltene Zwischenprodukt der Formel EMI5.4 worin R2 den Acylrest Ac einer Carbonsäure, X,
    Chlor oder Fluor und X2 Brom oder Chlor darstellen und worin die 11-Hydroxylgruppe gegebenenfalls in einer geschützten Form vorliegt, Chlorwasserstoff abspaltet und die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe vom 11-Hydroxyl entfernt. <Desc/Clms Page number 6>
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) mit Fluorwasserstoff in Form eines Adduktes mit Harnstoff behandelt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (II) verwendet werden, in denen R : Niederalkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsprodukte der Formel (II) Verbindungen verwendet werden, worin R, Wasserstoff oder Chlor, Rz Propionyl und Xz Chlor bedeuten, und als Halogenwasserstoff Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (II) verwendet werden, worin R, Wasserstoff oder Chlor, Hz Valeryl und X2 Chlor bedeuten, und als Halogenwasserstoff Chlorwasserstoff.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet wird, worin R, Wasserstoff, R2 Acetyl und Xz Chlor bedeuten, und als Halogenwasserstoff Fluorwasserstoff.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet wird, worin R, Wasserstoff, R2 Valeryl und X2 Chlor bedeuten, und als Halogenwasserstoff Fluorwasserstoff.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet wird, worin R Chlor, R : Propionyl und X2 Brom bedeuten, und als Halogenwasserstoff Fluorwasserstoff.
    9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 8. dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (II) verwendet werden, worin R, Chlor darstellt.
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