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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die zwei Carbonylgruppen oder zwei Nitrilgruppen oder eine Nitril-sowie eine Carbonylgruppe enthalten, sowie deren Derivaten der allgemeinen Formel
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worin R'für eine
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einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls Substituenten tragenden ein-oder mehrkernigen alicycli- schen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls Substituenten tragenden ein-oder mehrkernigen aromatischen Kohlenw asserstoffrest oder einen gegebenenfalls Substituenten tragenden ein- oder mehrkernigen Aralkyloder Aralkenylrest darstellen und R3einen der eben genannten organischen Reste bedeutet, wobei zwei oder mehrere der organischen Reste in den Symbolen R1, R,
R.-R miteinander auch zu mindestens 4gliedrigen Ringen verknüpft sein können, und n 1und n2 für die Zahlen 1 oder 2 und besonders für 0 stehen.
Es sind bereits viele Verfahren zur Herstellung von Dicarbonylverbindungen bekannt ; dabei ist es jedoch sehr oft schwierig, die Struktur der zu erhaltenen Verbindungen zu kontrollieren und gute Ausbeuten zu erhalten.
Es wurde nun gefunden, dass man auf einfachste Weise Dicarbonylverbindungen oder deren Derivate herstellen kann, wenn man ein Sulfid der allgemeinen Formel
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worin die Symbole n, n. R', R"und R,-Rg die obgenannte Bedeutung besitzen oder dessen Tautomeres, mit starken Basen und gegebenenfalls in Gegenwart einer thiophilen Verbindung umsetzt.
Als Basen zur Deprotonisierung der S-tragenden Methylengruppe in denAusgangsstoffenverwendet man insbesondere Alkali- oder Erdalkali-alkoholate, wie z. B. Kalium-tert.-amylat oder-butylat. Dabei verwendet man vorzugsweise pro Mol Sulfid 0,2 bis 1 Moläquivalent dieser Basen. Man kann aber auch organische Stickstoffbasen, in erster Linie aliphatische Amine, z. B. nieder-Trialkylamine, wieTriäthylamin, in Gegenwart von Lithiumsalzen starker anorganischer Säuren, wie Lithiumhalogeniden oder insbesondere auch Lithiumperchlorat, verwenden. Man arbeitet in solchen Fällen vorzugsweise mit einem Überschuss an Base, z. B. mit zirka 8 Moläquivalenten Amin pro Mol Sulfid und z. B. zirka 3 Moläquivalenten eines der genannten Lithiumsalze.
Thiophile Verbindungen sind insbesondere organische Derivate des 3 wertigen Phosphors, in erster Linie Phosphine, wie Di-oder Tri-aryl-oder-alkyl-phosphine, beispielsweise Tri-phenyl-phosphin oder Tri-n-butyl-phosphin oder Phosphite, wie Tri-äthyl-phosphit. Man kann auch ein Tris-di-niederalkylamino- - phosphin, besonders das Tris-dimethylamino-phosphin oder ein Bis- (diniederalkylamino-alkyl)-phenyl-phosphin, besonders das Bis- (3-dimethylamino-propyl)-phenyl-phosphin verwenden, wobei diese gleichzeitig die Funktion der Base übernehmen können. Die Reaktion wird bei Raum- oder erhöhter Temperatur, meist in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Xylol, einem Äther, wie Anisol, Phenetol oder Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid durchgeführt.
Bei dieser Reaktion erhält man meist die enolisierte Form der Dicarbonylverbindungen.
In den Ausgangsstoffen sind die organischen Reste vorzugsweise acyclische Kohlenwasserstoffreste, die eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette aufweisen, gesättigte oder ungesättigte, ein-oder mehrkernige alicyclische Kohlenwasserstoffreste oder ein-oder mehrkernige aromatische Kohlenwasserstoffreste, oder ein-oder mehrkernige Aralkyl- oder Aralkenylreste, oder ein-oder mehrkernige, insbesondere aromatische heterocyclische Reste. Sind die Reste R-R untereinander verbunden, so stellen sie zusammen mindestens 2gliedrige,
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gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylen- oder Alkenylenreste dar, die gegebenenfalls einen ankondensierten, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest tragen können.
Dabei können diese Reste auch funktionelle Gruppen aufweisen, wie beispielsweise Halogenatome, niedere Alkylgruppen, freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, z. B. niedere Alkoxygruppen, Nitrogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, z. B. Carboxy-, Carbonyl-, Nitril- oder Estergruppen oder weitere freie oder vorzugsweise geschützte Oxogruppen.
Als bevorzugte Ausgangsstoffe sind noch solche zu nennen, die sich von Steroiden ableiten, deren Oxo- und Sulfidgruppierung sich im Steroid-Ringskelett, d. h. in den Stellungen 1 bis 17 befinden, oder die eine oder die andere, oder eventuell beide der genannten Gruppierungen in einer Seitenkette eines Steroids aufweisen. Sie gehören besonders der Reihe der Androstane, Pregnane, Cholane, Cholestane oder Spirostane, oder deren A-Nor-, A-Homo-, B-Nor-und/oder B-Homo-Abkömmlinge, wie deren 19-Nor-derivate, z. B. Östrane an und enthalten die Sulfidgruppe in einer der Stellungen l, 2,3, 4,6, 7,11, 12,15, 16,17, 20 oder 21. Diese Steroide können anderweitig, ausgenommen am S-tragenden Kohlenstoffatom, in üblicher Weise substituiert sein.
Besonders geeignete Ausgangsstoffe stellen S-Acyl-Verbindungen von 21-Mercapto-steroiden der allgemeinen Formel dar :
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und ihre in l, 2-Stellung gesättigten 19-Nor-Derivate, wie auch die entsprechenden A ' (")-Steroid-triene mit einer freien, veresterten oder verätherten Hydroxygruppe in 3-Stellung.
In dieser Formel steht Rl für einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest. R2 für ein Wasserstoffatom oder für eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, R3 für ein Wasserstoffatom, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder für eine a- oder ssständige Methylgruppe, R2 und R3 zusammen für eine Alkylidenoder Cycloalkyliden-dioxy-gruppe, R. für ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, Rs für ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R4 auch für eine Oxogruppe, R6 für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und R4 zusammen mit R6 für eine Doppelbindung oder eine Epoxygruppe und
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pelbindung vorhanden ist, Wasserstoff oder Chlor bedeutet.
Der substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffrest R kann gesättigt oder ungesättigt sein und ist insbesondere ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit vorzugsweise 1 bis 11 bzw. 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, oder aber ein monocyclischer Aryl- oder Aralkylrest, insbesondere ein niederaliphatischer monocyclischer Aralkylrest, oder der Rest einer monocyclischen oder bicyclischen hetero-aromatischen Säure. Die am 21-S-Atom gebundene Gruppe-CO-Rl ist somit der Acylrest einer aliphatischen, araliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure, wie z.
B. der Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren,
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Önanth-, Capryl-,Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyl- äthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert. -Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan- - 2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure.
Von den in 16, 17-Stellung eventuell vorhandenen Alkyliden- oder Cycloalkylidendioxygruppen sind insbesondere solche mit 3 bis 6 C-Atomen hervorzuheben, wie z. B. die Isopropylidendioxy-, die Cyclopentylidendioxy- oder die Cyclohexylidendioxygruppe. Veresterte Hydroxygruppen sind vorzugsweise solche, die sich von den oben genannten Säuren, aber auch von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen
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B. Phosphor-oder Schwefelsäurenz. B. Chlor, Fluor-, Brom- oder Jodatome.
Es ist selbstverständlich, dass bei Ausgangsstoffen die zu extrem angespannten cyclischen Systemen führen
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würden, die Reaktion nicht in der gewünschten Weise verläuft.
Das Verfahren, gemäss der Erfindung kann auf den verschiedensten Gebieten der organisch-chemischen Industrie eingesetzt werden. Mit Hilfe des neuen Verfahrens gelingt es beispielsweise ss-Dicarbonylverbindungen, insbesondere ss-Diketone oder Ketonitrile herzustellen, die bisher nur schwer oder überhaupt nicht zugänglich waren.
Die zur Ausführung des Verfahrens der Erfindung nötigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung des entsprechenden Halogenids mit einer Mercaptoverbindung, erhalten werden. Insbesondere können die Ausgangsstoffe der obigen Formel I durch Umsetzung des entspre-
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säure oder Trimethyl-thioessigsäure oder durch Acylieren der entsprechenden freien 21-Mercaptoverbindungen, erhalten werden.
Die nach dem neuen Verfahren erhaltenen Steroidverbindungen, besonders solche der Östran-, Androstan-, Pregnan-, Cholan- oder Cholestan-Reihe sind meist Zwischenprodukte zur Herstellung biologisch wirksamer Steroide. Falls sie die bei bekannten wirksamen Steroiden wesentliche Gruppierung aufweisen, besitzen sie auch interessante pharmakologische Wirkungen.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der allgemeinen Formel
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und ihrer in 1, 2-Stellung gesättigten 19-Nor-Derivate, wie auch der entsprechenden A ' )-Steroid-triene mit einer freien, veresterten oder verätherten Hydroxygruppe in 3-Stellung.
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Enolformen der folgenden Partialformeln
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und ihre Metallsalze, insbesondere ihre Alkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze. Beson-
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Steroide besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer thymolytischen und nebennierenhemmenden Wirkung insbesondere eine anti-inflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, im Fremdkörpergranulomtest zeigt. Zudem zeigen sie eine anti-leukämische Wirksamkeit.
Die neuen Verbindungen können daher als Corticosteroid-Analoge, insbesondere als anti-inflammatorische Mittel, Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Her-
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stellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Humanoder Veterinärmedizin, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der Erfindung als aktive Substanz zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.
B. als Tabletten, Dragées oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Crèmen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konser- vierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Die neuen Verbindungen der Formel II können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 159 mg 2- (p-Brom-phenyl) -2-oxo-äthyl-butyryl-sulfid gelöst in 5 ml Benzol werden mit 520 mg Triphenylphosphin und 0, 10 ml 0,93 n-Lösung von Kalium-tert.-Amylat in Benzol versetzt und unter Stickstoff 13 h auf 700 erwärmt. Dann nimmt man in Äther auf, wäscht mit 3% wässeriger Salzsäurelösung und mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und chromatographiert an Silicagel. Man eluiert mit Hexan-Äther (50 : 1) und erhält nach dem Eindampfen das 1-p-Brom-phenyl-1, 3-dioxo-hexan, das bei 48 bis 490 schmilzt. Das Diketon liegt laut NMR praktisch vollständig enolisiert vor.
Das verwendete Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt erhalten :
3,51 g Thiobuttersäure werden in 25 ml Äther mit 5,2 ml N-Äthyldiisopropylamin versetzt. Die klare Lösung des N-Äthyldiisopropylammoniumsalzes der Thiobuttersäure fügt man bei Raumtemperatur und unter Stickstoff langsam zu einer Lösung von 7, 2g p-Bromphenacylbromidin250ml Äther zu, wobei sofort ein weisser Niederschlag ausfällt. Man lässt 1, 5 h stehen und filtriert durch Celit, wäscht das Filtrat mit eiskalter wässeriger 3, 5% Ammoniaklösung und 10% Kaliumdihydrogenphosphatlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft am Rotations-Verdampfer ein. Man erhält so das 2- (p-Brom-phenyl)-2-oxo-äthyl-butyryl-sulfid, das nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei-200 weisse Nadeln von F. 37 bis 380 liefert.
Zum gleichen Produkt kommt man auch, wenn man die Reaktion durch 46 stündiges Erwärmen in Xylol und 14% Kalium-t-butylat, oder 14stündiges Erwärmen in Benzol und 14% Kalium-t-butylat oder 17 stündiges Stehenlassen bei Raumtemperatur in Benzol und Kalium-tert.-Amylat, jeweils in Gegenwart von Triphenyl- - phosphin durchführt.
Beispiel 2 : 235 mg Butyryl-2-oxo-butyl-sulfid werden unter Stickstoff in 2 ml Tri-n-butylphosphin gelöst und mit 1, 5 ml 0,94 n-Lösung von K-tert.-Amylat in Benzol versetzt. Man erwärmt unter Stickstoff 2 h auf 600, nimmt das Produkt in Äther auf und extrahiert das Diketon mit wässeriger 5% KaliumhydroxydLösung. Der Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äther ausgeschüttelt, die organische Phase nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Äthers, im Kugelrohr destilliert. Man erhält so das 3,5-Dioxo-octan, das bei 900 Wasserstrahlvakuum übergeht.
UV (EtOH) : max 275 nm (log e = 3,87) IR (CHC13) : 1705 m, 1610 s (breit) usw. cm-l (nebst breiterer, schwacher Bande um 3100 bis 3200 cm-l)
Nach Schätzung aus dem NMR liegt die Verbindung zu zirka 2/3 als Enol vor.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
779 mg 1-Brom-2-oxo-butan in 50 ml Äther werden zu einer Lösung von 747 mg Thiobuttersäure und 1, 15 ml N-Äthyldiisopropylamin in 50 ml Äther bei Raumtemperatur und unter Stickstoff zugetropft, wobei sofort ein weisser Niederschlag ausfällt. Man lässt 2 h stehen und filtriert durch Celit. Das Filtrat wird mit eiskalter, wässeriger 3, 5% Ammoniaklösung (50 ml) und 10% Kaliumdihydrogenphosphatlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und an Silicagel chromatographiert. Mit Hexan-Äther 50 : 1 wird das flüssige, farblose Butyryl-2-oxo-butyl-sulfid erhalten.
UV (EtOH) : maux 232 nm (log e = 3,64) IR (CHCl ) : 1690 cm-l
Das gleiche Resultat erzielt man, wenn die Reaktion in Benzol und Kalium-tert.-amylat in Gegenwart von Tri-n-butylphosphin bei 60 bis 700 durchgeführt wird. Die Reaktion verläuft innerhalb von 14 h.
Beispiel 3 : Verfährt man in der, in den obigen Beispielen angegebenen Weise, erhält man ausgehend vom 1, 4-Dioxo-tetrahydro-thiopyran das Cyclopenta-l, 3-dion oder vom 17-Acetoxy-3-oxo-A-androsten-2-
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vom 3-Oxo-ABeispiel 4 1, 433 g (4,75 mMol) 2-(p-Brom-phenyl)-2-oxo-äthyl-butyryl-sulfid werden in 20 ml Benzol gelöst und folgende Reagentien zugefügt :
3, 0 g (11,5 Mol) Triphenylphosphin
1, 245 g (11,7 mMol) Lithiumperchlorat wasserfrei
5, 0 ml (36, 0 mMol) Triäthylamin.
Das Reaktionsgefäss wird mit Stickstoff gespült, verschlossen und die heterogene Mischung 22 h bei Raumtemperatur gerührt (Magnetrührer). Man nimmt sodann das Reaktionsgemisch in einem Gemisch von 50 ml Äther und 20 ml Wasser auf und extrahiert mit einer Mischung bestehend aus 10 ml konz. Salzsäure und 50 g Eis. Der ätherische Extrakt wird zweimal mit je 50 ml gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, durch Watte filtriert und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mit 20 ml eines Gemisches Benzol-Hexan l : l versetzt und das ausgefallene Triphenylphosphinsulfid abgenutscht.
Man chromatographiert sodann den aus dem Filtrat erhaltenen Rückstand an 200 g Silicagel unter Verwendung von Benzol-Hexan 1 : 1 und überprüft den Vorlauf dünnschichtchromatographisch (unter Verwendung von Silicagel und Benzol-Hexan 1 : 1). Nach Abtrennen des überschüssigen Triphenylphosphins in Fraktion 1 eluiert man das 1-p-Brom-phenyl-1,3-dioxo-hexan in Form von schwach orange gefärbten Kristallen.
Zur Reinigung wird es zweimal aus Pentan bei-30 umkristallisiert und erhält so weisse Kristalle, die im Vakuum (0, 05 mm) bei Raumtemperatur getrocknet werden. Das Produkt schmilzt bei 49 bis 500.
In analoger Weise erhält man aus 2-Oxo-butyl-butyryl-sulfid das 3, 5-Dioxo-octan.
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10,7 ml Triäthylamin wird mit 100 ml Benzol übergossen. Über die Suspension leitet man einen StickstoffStrom. Nach 71 h Rühren bei 24 ersetzt man das vom Stickstoff teilweise mitgerissene Lösungsmittel, rührt eine weitere halbe Stunde, nutscht ab und wäscht den Nutschenrückstand mit 100 ml Benzol. Durch Eindampfen der Bsnzollosung wird ein Gemisch von Triphenylphosphin und Triphenylphosphinsulfid erhalten, das verworfen wird. Den Nutschenrückstand gibt man in einen Scheidetrichter mit 50 ml 2 n-Salzsäure und 150 ml Eis/Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchlorid-Extrakt wird nochmals mit Salzsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen.
Nach dem Eindampfen der Methylenchlorid-Lösung im Vakuum bei zirka 350 erhält man einen kristallinen Rückstand, der gemäss Dünnschicht-chromatographischer Prüfung kein Ausgangsmaterial enthält. Ferrichlorid-Reaktion : rot-braun. Man verrührt nun den Rückstand mit 30 ml Methylenchlorid und nutscht ab. Das farblose Kristallpulver ist in Methanol leicht löslich. Zum Umkristallisieren löst man es in wenig Methanol, gibt viel Methylenchlorid zu und dampft unter Verdrängung des Methanols bis zur Kristallisation ein. Das so erhaltene 9α-Fluor-16α-methyl-11 ss, 17α-dihydroxy-21-acetyl-pregna-1,4-dien- - 3, 20-dion enthält 1 Mol Kristall-Methylenchlorid und schmilzt bei 159 bis 1610 unter Abgabe von Methylenchlorid.
Die Entschwefelung lässt sich auch in Dimethylformamid, z. B. bei 700 durchführen.
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(wasserfrei), 1, 07 ml Triäthylamin und 10 ml Benzol wird nach den Angaben in Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet. Das aus dem Benzol-unlöslichen Teil gewonnene Rohprodukt zeigt im Dünnschichtchromatogramm (System : Toluol/Aceton 4 : 1) noch unverändertes Ausgangsmaterial und wird durch präparative DünnschichtChromatographie aufgetrennt. Die Ferrichlorid-positive (weinrot) Zone liefert nach Extraktion mit Methylenchlorid-Methanol 95 : 5 das 6α-Difluor-11ss, 16α-17α-trihydroxy-21-acetyl-pregna-1,4-dien-3, 20-dion- - 16, 17-acetonid, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther bei 288 bis 2900 unter Zersetzung schmilzt.
Geht man von höheren 21-S-Acylaten des genannten Mercapto-Steroids aus, wie z. B. dem Pivalat, Önanthat, Valerianat, Capronat oder Undecylenat, so erhält man die entsprechenden 21-Acylverbindungen.
Beispiel 7 : Wird das Verfahren des Beispieles 6 auf die nachstehend angeführten Ausgangssteroide angewendet, so erhält man die rechts aufgeführten Verfahrensprodukte : Ausgangsstoffe :
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17a-dihydroxy-21-- trimethylacetat. Endstoffe :
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17fX-dihydroxy-21-- trimethylacetat. 6α, 9a-Difluor-llB, 16a, 17a-trihydroxy-21-
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mercapto-pregna-l, 4-dien-3,- dion-16, 17-acetonid.
Beispiel 8: Wird das Verfahren des Beispieles 6 auf die nachstehend angeführten Ausgangsstoffe angewendet, so erhält man die folgenden Endstoffe : 17cx-Hydroxy-21-mercapto-pregn-4-en- - 3, 20-dion-21-S-acetat
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100 ml Benzol wird im Stickstoffstrom 3 h unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird nach den Angaben in Beispiel 5 aufgearbeitet. Das erhaltene 17α-Hydroxy-21-acetyl-pregn-4-en-3,20-dion schmilzt nach Kristallisation aus Aceton-Methylenchlorid bei 171 bis 1730.
Beispiel 10: 1,9 g 2-Äthoxy-2-oxo-äthyl-butyryl-sulfid in 50 ml Benzol werden mit 2, 62 g Tri- phenylphosphin und 21 ml 0, 48 molare Kalium-tert.-Amylat-Lösung in Benzol versetzt und unter Stickstoff 2 h im Ölbad von 500 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 ml Eiswasser + 1 ml konz. Salzsäure gegossen, mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase je einmal mit 100 ml wässeriger, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und 100 ml wässeriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer (400) eingedampft. Der grünliche kristallin-flüssige Rückstand wird zweimal mit je 50 ml Hexan extrahiert, der Extrakt durch eine Glasfilternutsche filtriert und im Rotationsverdampfer eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand an 30 g Silicagel mit Benzol.
Die das 1-Äthoxy-1, 3-dioxo-hexan enthaltende Fraktion wird im Kugelrohr destilliert, wobei der Ketoester bei 105 bis 1100 unter 10 mm Druck als farblose Flüssigkeit übergeht. Bei nochmaliger Destillation im Kugelrohr unter 10 mm Druck siedet der Ester bei 100 bis 105 -UV (Äthanol) nm 248 (log e = 3008).
Der Ausgangsstoff kann aus Thiobuttersäure und Bromessigsäureäthylester in Äther, in Gegenwart von Tri- äthylamin bei Raumtemperatur erhalten werden.
Beispiel 11 : 5, 3 g 2-Oxo-butyl-butyryl-sulfid werden mit 50 ml Benzolverdünnt undfolgendeReagen- tien zugesetzt :
30 ml Tributylphosphin
10 g wasserfreies Lithiumperchlorat
50 ml Triäthylamin
Das Gemisch wird 3 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit total 500 ml wässeriger, eiskalter piger Kalilauge in 5 Portionen extrahiert, der Extrakt vom weissen Niederschlag schnell durch Celit
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abfiltriert und das Filtrat unter Eiskühlung mit Salzsäure angesäuert.
Man extrahiert dreimal je 200 m1 Äther und erhält nach üblicher Aufarbeitung (Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung) und Chromatographie an Silicagel in Pentan-Äther 1 : 1 das 3, 5-Dioxooctan als eine im Wasserstrahl-Vakuum von 12 mm bei 63 bis 700 siedende Flüssigkeit (Siedepunkt bei 724 mm = 1990). UV des durch Chromatographie an Silicagel mit Ben-
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: 1methylsulfoxyd gegeben, das Reaktionsgefäss mit Stickstoff gespült und 8 g Triphenylphosphin dazu gelöst.
Dann versetzt man mit 27 ml 0, 37 molare Kalium-tert.-Amylatlösung in Benzol und erwärmt unter Stick- stoff 4 h im Ölbad von 500. Man giesst auf 200 ml Eiswasser + 1. 0 ml konz. Salzsäure und extrahiert zweimal mit je 80 ml Methylenchlorid. Der Extrakt wird viermal mit je 100 ml gesättigter wässeriger Natriumchlo- rid-Lösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Man chromatographiert an Silicagel und eluiert mit
Benzol-Äther 10 : 1 das im Kugelrohr unter 12 mm Druck bei zirka 85 bis 1050 übergehende (Kp. des gaschro- matographisch gereinigten Produktes bei Normaldruck zirka 2200) l-Äthoxy-l, 3-dioxo-2-methyl-hexan UV (Äthanol) nm 257 (log e = 2, 750).
Der Ausgangsstoff kann aus Thiobuttersäure und ct-Brompropionsäureäthylester in Gegenwart von Triäthyl- amin durch Erwärmen in Äther hergestellt werden.
Beispiel 13: Man ersetzt im Ansatz des Beispieles 11 den dort verwendeten Thioester durch 1-Me- thyl-2-oxo-propyl-butyryl-sulfid und lässt das Gemisch wie dort bei Raumtemperatur reagieren. Das Gemisch wird nach Verdünnen mit Äther unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure (37 konz. Salzsäure + 100 ml Wasser) ausgeschüttelt. Man verwirft die wässerige Phase und extrahiert die Ätherphase zehnmal mit je 100 ml wässeriger 31piger Kalilauge (eiskalt), entfernt den weissen Niederschlag durch Filtration durch Glaswolle und säuert mit konz. Salzsäure an. Man extrahiert die vereinigten wässerigen Auszüge mit 1, 5 1 Äther in 2 Portionen, trocknet und dampft ein.
Man filtriert den flüssigen Rückstand durch 30 g Silicagel mit Pentan-Äther 1 : 1.
Man erhält nach Entfernung des Lösungsmittels eine Flüssigkeit, die im Kugelrohr unter 12 mm Druck bei zirka
1000 destilliert. Sie stellt das 2, 4-Dioxo-3-methyl-heptan dar. UV des gaschromatographisch gereinigten Produktes (Äthanol) nm 290 (log e = 3, 40). Kp. Normaldruck 205.
Zum gleichen Produkt gelangt man wenn man 348 mg des genannten Thioester in 5 ml Benzol mit 1, 57 g Triphenylphosphin versetzt, 5, 4 ml einer 0, 37 molaren Kalium-tert.-Amylat-Lösung in Benzol zugibt und das Gemisch 15 h bei Raumtemperatur verrührt. Dann wird mit Äther verdünnt, mit eiskalter Mischung von 0, 2ml konz. Salzsäure und 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Waschen der Ätherphase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen hinterbleibt ein Öl, aus dem sich Kristalle ausscheiden. Man verdünnt mit Benzol, filtriert und chromatographiert das Filtrat an 30 g Silicagel. Mit Benzol eluiert man Triphenylphosphin und Triphenylphosphinsulfid, mit Benzol-Äther 10 : 1 das gewünschte Diketon, das im Kugelrohr unter 10 mm Druck bei 800 destilliert.
Der Ausgangsstoff kann analog der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise aus Thiobuttersäure, 2-Brombutanon-3 und Triäthylamin in Äther hergestellt werden.
Beispiel 14 : 442 mg 2-Oxobutyl-butyryl-sulfid in 2 ml Acetonitril werden zu 259 mg wasserfreies Lithiumbromid gegeben. Man erwärmt bis eine homogene Lösung entsteht, spült das Reaktionsgemisch mit Stickstoff und fügt 2, 2 ml Bis- (dimethylaminopropyl)-phenylphosphin zu. Die Lösungwird unter Rühren im Stickstoffstrom 17 h im Ölbad von 700 erhitzt. Es entsteht ein dicker weisser Niederschlag. Man versetzt das auf 00 abgekühlte Reaktionsgemisch mit einer Mischung von 10 ml Eiswasser und 1, 3 ml konz. Salzsäure, wobei der Niederschlag in Lösung geht. Man extrahiert die Lösung viermal mit je 10 ml eines Gemisches Äther - Methy- lenchlorid 5 : 1, trocknet über Calciumchlorid und entfernt das Lösungsmittelim Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur.
Der Rückstand wird unter 10 mm Druck im Kugelrohr destilliert. Das 3, 5-Dioxooctan geht bei einer Bad-Temperatur von 90 bis 1050 über. UV (Äthanol) nm 276, log e = 3,91.
Bei spiel 15 : Wenn man im Ansatz vom Beispiel 14 den dort verwendeten Thioester durch 1-Methyl- -2-oxo-propyl-butyryl-sulfid des Beispiels 13 ersetzt und die Reaktion während 7 h bei einer Badtemperatur von 820 vornimmt, so erhält man das 2,4-Dioxo-3-methyl-heptan, das bei der Destillation im Kugelrohr unter 12 mm Druck bei 90 bis 1300 übergeht. Bei nochmaliger Destillation im Kugelrohr geht das Produkt bei 1000 unter 12 mm Druck über. UV (Äthanol) nm 212, log e = 3,43.
Beispiel 16 : Man löst 840 mg des Natriumsalzes der Thioameisensäure in 40 ml Aceton, fügt 1, 510 g 1-Bromäthyl-methyl-keton hinzu und erwärmt das Gemisch 1 h im Ölbad von 400. Man filtriert dann durch Celit, entfernt das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer und desulfuriert das erhaltene l-Methyl-2-oxo-propyl-formyl-sulfid direkt wie folgt :
1, 48 g des rohen Thioesters werden mit 15 ml Acetonitril verdünnt und folgende Reagentien zugefügt :
5,0 g Triphenylphosphin
1, 07 g Lithiumperchlorat wasserfrei
4 ml Triäthylamin
<Desc/Clms Page number 8>
Man erwärmt die Mischung unter Stickstoff 6 h bei 500 (Magnetrührer).
Dann werden 30 ml Äther zugefügt, durch Celit filtriert, der feste Filterrückstand mit Methylenchlorid angerührt und mit wässeriger Salzsäure ausgeschüttelt, nochmals mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft. Man erhält so als kristallinen Rückstand den rohen α-Methyl-ss-oxo-butyraldehyd, der durch Sublimation im Kugelrohr (10 mm Druck, Badtemperatur zirka 1100) gereinigt wird. Smp. 72 bis 730.
IR 1650/1590 cm-l ; UV# max nm 254 (in Äthanol).
Beispiel 17 : 175 mg 1-Methyl-2-oxo-propyl-butyryl-sulfid in 3 ml Benzol werden mit 250 mg Tris- -(diäthylamino)-phosphin und 300 mg Lithiumperchlorat während 8 h bei 500 gerührt. Das durch Extraktion mit Äther gewonnene Rohprodukt ergibt nach Chromatographie an Kieselgel das reine 2, 4-Dioxo-3-methyl- - heptan, Sdp. 1000 (12 mm Hg, Kugelrohrdestillation).
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die zwei Carbonylgruppen oder zwei Nitrilgruppen oder eine Nitril- sowie eine Carbonylgruppe enthalten, der allgemeinen Formel
EMI8.1
worin R* für eine
EMI8.2
EMI8.3
oder einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls Substituenten tragenden ein-oder mehrkernigen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls Substituenten tragenden ein-oder mehrkernigen aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls Substituenten tragenden ein- oder mehrkernigen
EMI8.4
EMI8.5
EMI8.6
gegebenenfalls in Gegenwart einer thiophilen Verbindung, umsetzt.