DE2044831A1

DE2044831A1 -

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Publication number: DE2044831A1
Application number: DE19702044831
Authority: DE
Priority date: 1969-09-18
Filing date: 1970-09-10
Publication date: 1971-03-25
Also published as: GB1328979A; NL7013783A; BE756257A; FR2070077A1; CA928703A

Description

204483)

CIBA AKTIEJHGESELLSCHAFT, BASEL(SCHWEIZ)'

Case 6855/I-5/ß

Deutschland

Verfahren zur Herstellung von Dicarbony!verbindungen oder derer Derivato· ·

■ ■

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Dicarbony!verbindungen oder derer Derivate dei* allgemeinen Formel : · ...'■. -

	R¹	a¹	*·' :■ ' · ·** ' . ■ ·.	-	9 *
		Flip	?
i		•	-(O	.0	C) —0— (0 ■· ⁿl H
worin		eihfl

oder-C » If Gruppe und

ι 'ι ■■■- ■*'■·.

R¹¹ für eine -C-R₀ —0—OR," oder —C Ξ H Gruppe

steht und worin R, > R_g und R^ - Rg jeweils Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellen, R, einen organischen Rest bedeutet, wobei auch zv/ei oder mehrere der organischen Reste

109813/1984. bad original.

in den Symbolen R, _} Rp j Ru - Rr> mi teinander auch zu rain- ^ destens ty-gliedrigen Ringen verknüpft "sein kö'nnen> und η, und np ViIr die Zahlen 1 oder 2 und besonders für O stehen. . · .

Es sind bereits viele Verfahren zur Herstellung von Dicarbony!verbindungen bekannt; dabei ist es jedoch sehr oft schwierig, die Struktur der zu erhaltenden Ver- . bindungen zu kontrollieren und gute Ausbeute zu erhalten. . -. - .

*

^w Es wurde nun gefunden, dass man auf einfachste

V/eise Dicarbonylverbindungen oder deren Derivate herstellen kann, wenn man ein Sulfid der allgemeinen.B'ormel ^v

R. R_K R_c R_ ,4 ,5 |6 ,7 .,

(C = C)_M —S—C~(C = Q) —R»

v/orin die Symbole η , η* , R¹, R" und R₁, - Rg die'obgenann-.' te Bedeutung besitzen oder dessen Tautomeres, mit Basen, die genügend stark sind um die S_Ttragehde Methylengruppe zu deprotonisieren und gegebenenfalls in Gegenwart einer thiophilen Verbindung umsetzt. ' , ■ ·

Als Basen;, die genügend stark sind um die Ausgangsstoffe an der S-tragenden Methylengruppe zu deprotonisieren verwendet man insbesondere starke anorganische Base, wie in erster Linie Alkali- oder Erdalkali-alkoholate, z.B. Kalium-

10 9813/1984

BAD ORIGINAL

tert.-O-amylat oäer-butylat. Dabei verwendet man Vorzugs-. ν,-eise pro Mol Sulfid 0,2 bis 1 Moläquivalent dieser Basen» Man kann aber auch organische Basen, in erster Linie aliphatisehe Amine, z.B. nieder- Triaikylaniine, v/ie. T-riäthylamlrij. in Gegenv;art von Lithiurasalzen starker anorganischer Säuren, wie Lithiumhctlogeniden oder insbesondere auch Lithiumperchlorat, verwenden. Man arbeitet in solchen Fällen vorzugsv/eise mit \ einem Ueberschuss an Base, z.B. mit ca. 8 Moläquivalen.ten Atnin pro Mol Sulfid und z.B. ca. 3 Moläquivalenten eines der genannten LIthlurnsalze. ThiophiIe Verbindungen sind insbesondere organische Derivate"'des ~5-\-ievtigen Phosphors, in erster Linie Phosphine, wie Di- oder Tri-aryl- oder-alkyl-phosphine, beispielsweise' Tri-phenyl-phosphin oder Tri-n-butyl-phosphin oder Phosphite, wie Tri-äthyl-phospäd-t. Kan kana auch ein.Trls-diniederalkylamino-phosphin, besonders" das Tris-dimethylamino- λ phosphin verv/enden, wobei diese gleichzeitig die Funktion

der Base übernehmen können» Die Reaktion wird bei Raumr oder ei höhter Temperatur, meist in einem organischen Lösungs- ,

• ■ ■ . . ■

mittel, insbesondere einem aromatischen Kohlenwasserstoff v/ie Benzol oder Xylol, einem Aether wie Anisol, Phenetol

• · · ■

oder DirnethyIsulfoxyd oder Dimethylformamid durchgeführt.

Bei dieser Reaktion erhält man meist die enolisierte Form der Dicarbony!verbindungen.· ■

' „,..-.·■ 1098 13/1984 . bad ORIGINAL ,

In den Ausgangsstoffen sind die organischen Resto vorzugsweise acyclische Kohlenwasserstoffreste, die eine •gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette aufweisen, gesättigte oder ungesättigte, ein- oder mehrkernige alicyclische Kohlenwasserstoffreste oder ein- oder niehrkernige aromatische Kohlenwasserstoffreste, oder ein- oder mehrkernige Aralkyl" oder Aralkenylreste, oder ein- oder niehrkernige, insbesondere aromatische, heterocyclische Reste. Sind die Reste R, - Rn untereinander verbunden, so stellen sie zu-· sammeη mindestens 2-gliedrige, gesattigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylen- oder Alkenylenreste dar, die gegebenenfalls einen ankondensierten, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest tragen können. Dabei können diese Reste auch funktioneile Gruppen aufweisen, wie beispielsweise Halogenatome, niedere Alkylgruppen, freie, veresterte oder verätherto '' Hydroxygruppen, z.B. niedere.Alkoxygruppen, Nitrogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, ·/,.B. -, Carbonyl-, Mitril*. oder Estergruppen oder welfreie oder vorzugsweise geschützte Oxogruppen·'

Als bevorzugte Ausgangsstoffe sind hoch solche · zu ntnnen, die sich von Steroiden ableiten, deren Oxo-· und Sulfidgruppierung sich im Steroid-Ringskelett, d.h. * · in den Stellungen 1-17 befinden,, oder die eine oder die

10Γ'Μ3/1984 ' " : ' -■

BAD ORlGiNAL

anders, ödar Wventuell beide der genannten Gruppierungen iii:eimV,S0ifcön|c0tt0"'eine»'SMWi«i9-ÄUfwcieqn, Sio go* hören besonders der Reihe dor Androstane, Pregnane, Cho-

lane, Cholestane oder Spiroiifcana* oder deren A-Wpr·»* A-Homo-* B-Hor- und -oder B-H.omo-AbkUmmlineo_# wio deren 19-Wor-dorivatö, z.B. Oo3trän* an und enthalten die' fidgruppa in einer der Stollungeit 1_# 2# 3i'¹I* 6_# T* 13. 15, 16, IJ, 20 oder 31. Dlöt# Ükeroiil·^ können andor- * au3senomni« aw S-tragenden ieltieiietoffatoiii^ I» Weis* substituiert seilt· V v. ;" * /

Besonders gteigiiete A«teani§stoffe stallen β-

Aoyi-Verbindungen von ai-Meroäpl0^i|eröid«n 4er n«n Porrool den ''.'■'".. 7 ....-!*'^: *'ϊ-ί£ ι ^■-■' '■ '

un^Slhre in 1,2-steÜung gesättigten 19-nor-Derivato, wie auch die entsprechenden a^l*3*5UOJ„steroid-triene. mit einer freien/ verssvterten oder verätherten Hydroxygruppe In 3-Stel lung.

10 9.3 1 3/

BAD ORIGINAL

In dieser Pormol steht B| für einen »utaafcltulörten öder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest, IU für Girt

serstoffatom oderfürölno fröio oder vöresterfce Hydroxygrup» pe, R, für ein Wasaerstoffafcom, eine freie oder veresterte

J _m " : - ."■■■■'■ '-■

Hydroxygruppe oder für eine α- oder -β-s t Sndi ge Methylgrup- ^^ für eine Alkyliden·' oder Cycloalkyl-

j für ein Wasserstoff atom, ein Chlor-atorirödeF eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, R₁- für ein Vlaööerstoffatofö oder zusammen mit R. auch für eine Oxogruppe, R^ für ein Viasserstoffatom oder ein Halogenatom und Rj, zusammen mit R-- für eine Doppelbindung oder eine Epoxygruppe und R„ für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Halogenafcora," und in denen auch in 1,2 und/oder 6,7-Stellungen weitere Doppelbindungen vorhanden sein-können, und Ro Wasserstoff oder, sofern eine 1,2-Doppelbindung vorhanden ist, Wasserstoff oder Chlor bedeutet. ···.

Der substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoff rest R, kann gesättigt oder ungesättigt sein und ist insbesondere ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit vorzugsweise 1-11, bzw. 2-11 Kohlenstoffatomen, oder aber ein monocyclischer Aryl- oder Aralkylrest, insbesondere ein niederaliphatischer monocycliecher Aralkylrest, oder der Reat

einer reonocycllsofien oder feioyollschen hetero-aromatischen

Säure. Die am 21 -S-Atom ßelJundene Cruppe -CO-H* ist der Acylreefc eine!· aliphatischen, araliphatiechen, schen, aromatischen oder hetfefocyclischen Carbonsäure, wie z.B. der. Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, v/ie n-Valerianaäure, oder Trimethylessigsäur.e, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-propion-

'.'... _; ■ f Oati 1 3/ 198 4 " BADORlGiNAL

~^τ-· . '. 2Θ44831 .

säure oder Diäthylessigsäure, der Ocnanth-, Capryl-, Polar-gon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. dor Uncle cylensäure, der Laurin-, Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, Cyclopropylrcethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren, der Benzoesäure^ Phenoxyalkansäuren., wie Phenoxyessigsäure., der Furan-2-carbonsäure, 5-tert. -Butyl-furan-^-carbonsäure^ 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure.

Von den in 16,17-Stellung eventuell vorhandenen Alkyliden- oder Cycloalkyiidendioxygruppen sind insbesondere solehe mit '$-6 C-Atomen hervorzuheben^ wie z.B. die Isopropylidendioxy-., die Cyclopentylidendioxy- oder die Cyclohexylidendioxygruppe. Veresterte Hydroxygruppen sind vorzugswei-. se solche, die sich von den oben genannten Säuren, aber auch · von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganisehen Säuren,, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren ableiten. Halogenatome in 6a- und/oder 9^a~Stellung sind z.B. Chlor, Fluor-, Brom- oder Jodatome.

Es ist selbstverständlich, dass bei Ausgangsstoffen die zu extrem angespannten cyclischen Systemen führen wurden die Reaktion nicht in der gewünschten Weise verläuft.

• 109813/19S4 .·■· -^Λ0°™.

Das Verfahren, gemäss der Erfindung kann .auf · den verschiedensten Gebieten der organisch-chemischen' . Industrie eingesetzt werden. Mit Hilfe des neuen V'er- ' ■fahrens gelingt es beispielsweise ß~Dicarbonylverbindungen, insbesondere ß-Diketone oder Ketonitrile herzustellen., die bisher nur schwer oder überhaupt nicht zugänglich waren. ' · · ' ·.

Die zur Ausführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung nötigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung des entsprechenden % Halogenide mit einer Mereaptoverbindung, erhalten werden. Insbesondere können die Ausgangsstoffe der obigen Formel I durch Umsetzung des entsprechenden 21-Halogenids-, Mesylats oder -Tosylats mit einer'Me r-c apt ο verbindung, -wie z.B. mit Thioessigsäure oder Trimethyl-thioessigsäure oder durch'Acylieren der entsprechenden freien 21-Mercaptoverbindungen, erhalten werden.

Die nach dem neuen Verfahren erhaltenen Steroid-· verbindungen, besonders solche der Oes'tran-, Androstan-",, i Pregnan-, Cholan-oder Cholestan-Reihe sind meist Zwischen- · produkte zur Herstellung biologisch wirksamer Steroide." Palis sie die bei bekannten wirksamen'Steroiden wesentliche· Gruppierung aufweisen/ besitzen sie auch interessante pharmakologische V/irkungen. · '■: · ·· . V., · -'.- .

■ BADORiOiNAL

10981 3/198Λ

20A4831

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ■neue Steroide der allgemeinen Formel

CH₂-CO-R

(II)

und ihre in 1,2-Stellung gesättigten 19~nor-Derivate, wie
auch die entsprechenden Δ ■'^■'-^ -Steroid-triene mit einer freien, veresterten oder veratherten Hydroxygruppe in ^-Stellung

BAD ORIGINAL

109813/1984

20A4831

In dieser Formel besitzen die Reste R₁-Rg die gleiche Bedeutung wie für Formel (I). Es können auch in den Stellun gen 1,2- und/oder 6,7-Doppelbindungen vorhanden sein. Die Erfindung betrifft auch die entsprechenden Enolformen der folgenden Partialfortneln ' _ ■ .

GH-CO-U₁

17

c—oil

"R.

OU

CH=O-R

C=O

•R.

und ihre Metallsalze, insbesondere ihre Alkalinietallsalze, z.B. Natrium, Kalium- oder Lithiumsalze. Besonders hervorgehoben seien z.B. die folgenden spezifischen Verbindungen? das 9a-Fluor-l6a-methyl~llß,^a-dihydroxy-Sl-aeetyl-pregna-1, ^-dien-3,20-dion, das 6G-Fluor-l6a-rr,ethyl-llß, 17_:a-dihydro xy-21-acetyl-pregna-l,^-dien-3,20-dion·, das 6a,9a-Difluor-ΐβα-methyl-llß,lTa-dihydroxy-ai-acetyl-pregna-l,^--dien-3, -υ dion, das 6a,9a-Difluor-llß, l6a, ITa-trihydroxy^l-acetylpregna-l,^-dien-3,20-dion-l6,17-acetonid, das 6a-Fluor-l6amethyl-llß,17.a-dihydroxy-21-trirnethylacetyl-pregna-l,^-dien-3,20-dion, das 6a,9a-Difluor-l6a-niethyl-llß, ^a-dihydroxy-21-trimethylacetyl-pre-gna-l_JH-dien~3,20-dion, das 9a-Fluor-

· BAD ORIGINAL

dien-j5,20-dion und das βα, 9a-Difluor-llß,l6a, 17a-trihydroxy-21-trirnethylacetyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion~l6,17-acetonid. •Diese'· neuen Steroide besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer thymolytischen und nebennierenhemmenden Wirkung insbesondere eine anti-inflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, im Frerndkorpergranulomtest zeigt..Zudem zeigen sie eine anti-leukämische Wirksamkeit. . . ,^v

-!W

Die neuen Verbindungen können daher als Corticosteroid-Analoge, insbesondere als anti-inflammatorische Mittel, Verv;endung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen» « ...■"·

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanz zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzyl alkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, bah

1 C : ; V1 9 8 /₄'

2PA4831

■."■■■■ ■-.!»*-■ - ■

/13

Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen/ Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese . pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen "Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des'Verfahrens, bei denen man von einer aufirgend einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und di< fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff, unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird. |

Die neuen Verbindungen der Formel II.können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden. ·

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsius- , graden angegeben.

• * ■

' ' ' ' .. ' "■'·.'..· BAD ORIGMAL

1 O 9 ■ Π 3 / 1 9 8 4

Bei spiel· · 1···:··

159 mg 2-(p-Brom~phenyl)-2-oxo--äthyl-butyryl~5ulfid gelöst in 5 ml Benzol werden mit 520 mg Triphenylphosphin und 0,10 ^l 0,93-N Lösung von rCalium.-tert. -Amylat in Benzol versetzt und unter Stickstoff 13 Stunden auf 70 erwärmt. Dann nimmt man in Aether auf, wäscht mit 3 /» wässeriger Salzsäure-Lösung und mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und chromatographiert an Silicagel. Man eluiert mit Hexan-Aether (50:1) und erhält nach dem Eindampfen das 1-p-Bromphenyl~l,3~dioxo~hexan, das .bei ^8-^9 schmilzt. Das Dikefön liegt laut NMR praktisch vollständig enolisiert vor.

Das verwendete Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt erhalten: . ■-. · ■

3j51 g^ Thiobuttersäure werden in 25 ml Aether mit 5j2 ml N-Aethyldiisopropylamin versetzt. Die klare Lösung _x des N-Aethyldiisopropylammoniumsalzes" der Thiobuttersäure . .-fügt man bei'Raumtemperatur und unter Stickstoff langsam zu einer Lösung von 7^2 gr p-Bromphenacylbromid in 250 ml Aether ZUj v/obei sofort ein weisser Niederschlag ausfällt. Man lässt. 1,5 h stehen und filtriert durch Celit, wäscht- das Filtrat mit eiskalter wässeriger 3,5 % Ammoniaklösung und 10 ?o Kaliumdihydrogenphosphatlösung, trocknet über Natriumsulfat . "

und dampft am Rotations-Verdampfer ein. Man erhält so das 2~(p-Brom-phenyl-)-2-oxo-ätbyl-butyryl-sulfid, das nach dem

.. 109813/1984 \ Βφ original

Umkristallisieren aus Hexan bei -20 weisse Nadeln von ■F. 37-38° liefert.

Zum gleichen Produkt kommt man auch, wenn man die Reaktion durch Λβ-stündiges Erwärmen in Xylol und l2'_r % Kalium-t-butylat, oder i^Jl--stündiges Erwärmen in Benzol und lh ^c/o Kallum-t-butylat oder 17-stündiges Stehenlassen bei Raumtemperatur in Benzol und Kalium-tert.-Amylat, jeweils in Gegenwart von Triphenyl-phosphin durchführt.

■ ■■-.-. ■■■■.:-.·.;■ ■■ . ■ ·' ^{k :} ■ ■-..,- i

.- . -Beispiel 2 : " . ·-

2j55' mg Butyryl-2-OXO-b,utyl~sulfid werden unter Stickstoff

in 2. ml Tri-n-butylphosphin gelöst und mit 1,5 ml Oj9²F-N;-Lösung von K-tert.Amylat in Benzol versetzt, Man erwämii; unter Stickstoff 2 Stunden auf 60 , nimmt das Produkt in Aether auf und extrahiert das Diketon mit wässeriger 5$ Kaliumhydroxyd-Lösung. Der Extrakt v/ird mit Salzsäure angesäuert und mit Aether ausgeschüttelt, die organische / Phase nach Waschen mit V/asser, Trocknen über Natriumsulfafc und Abdampfen des Aethers, im Kugelrohr destilliert. Man· erhält so das 3>5-öioxo-oct.an, das bejL.90⁰ C Wasserstrahlyakuum Übergeht.
UV (EtOH) :λ' _mx 275 nm. (log £ ='3,87); · '

IR-(CHCl ):' 1705^m, l6l0^S (breit) "etc. cm"¹ (nebst breiterer.

schwacher Bande um 3IOO-32OO crn"·¹-)

1 Γ * '■ I 1 q 8 h

ORiGJNAL

Nach Schätzung aus dem NMR liegt die Vei^bindung zu ca 2/3 als Enol vor. '■ . .

Diis in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: "

779 mg l-Brom-2-oxo-butan in 50 ml Aether werden-'zu einer Lösung von 7^7 rag Thiobuttersäure und 1,15 ml N-Aethyldiisopropylamin in 50 nil Aether bei Raumtemperatur und unter Stickstoff zügetropft, wobei sofort ein weisser Niederschlag ausfällt. Man lässt 2 Stunden stehen und filtriert durch Celit. Das Piltrat wird mit eiskalterj wässeriger 3>5 % Ammoniaklösung (50 ml) und ■ 10 % Kaliurndihydrogenphosphatlösung (lOO ml) gewaschen,, über Natriumsulfat getrocknet und an Silicagel chromato-· graphiert, Mit Hexan-Aether 50^1 wird das flüssige, farblose Butyryl-2-oxo-butyl-sulfid erhalten. " · UV (EtOIi) :λ 232 nm (log ε = 3,6^;0-' ' ' · ·. ' ·

max ■ .. ■ ·

IR (CHCl ) : 169Ο cm"*¹ ■ · ·

Das gleiche Resultat .erzielt, man, wenn die Reaktion in Benzol und Kalium-tert.-amylat in Gegenwart von Tri-n-butylphosphin bei βθ-70 durchgeführt wird. Die Reaktion verläuft innerhalb von lh Stunden. . · '

BAD GRiGiNAL 1 09 3 T3"/ 1.9 8 4

Beispiel 3 ί

Verfährt man in der, in den obigen Beispielen angegebenen Weise, erhält man ausgehend vom l^-Dioxo-tetra- ' hydro-thiopyran das Cyclopenta-l^-dion oder vom 17-Acetoxy~· 3-οχο-Δ -androsten-S-yl-acetyl-sulfid das 2-Acetyl-17-acetoxy-

ι. : Il ■

3-οχο-Δ -androsten^ vom 3-Οχο-Δ -cholestan-^ ~yl~acetyl-sulf ld, 'das 2~Acetyl-3-oxo-A -cholesten, oder vom 3-Oxo-17~propiohyl- ^

h £ '
oxy-Δ ' -androstadien-^-yl-acetyl-sulfid das a-17-propionyloxy-A '■ -androstadien vom P , ■ 110 (Zers.).

Beispiel 4;

·.. 1.Λ33 g (^v75 rnMol) 2-(p-Brom-phenyl)-2-oxo-äthylbutyryl-sulfid werden in 20 ml-Benzol gelöst und folgende Reagentien zugefügt: .- ' ' .: '-- · ■..·.".· · · 3,0 g (ll,5mMol) Triphenylphosphln ' .· · · · l,2^jf5 g. (il/7 rnl-lol) Lithiurnperchlorat wasserfrei . ' 5,0 ml (36,OTnI-IoI) Triäthylamin. ' ' . ' · • ■ Das Reaktionsgefass wird mit Stickstoff gespült, verschlossen und die heterogene Mischung 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt (Magnetrührer). Man nimmt sodann das Reaktionsgemisch in einem Gemisch von 50 ml Aether und 20 ml Wasser auf und extrahiert mit einer Mischung bestehend aus 10 ml konz. Sal2

' 10981.3/1984 . · · - " "."

vsäure und 50 S Eis. Der ätherische Extrakt wird 2--mal mit je 50 ml gesättigter, wässriger Natriumchlorid lösung ,gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, durch Watte filtriert und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Ruckstand wird mit 20 ml eines Gemisches Benzol-Hexan 1:1 versetzt und das ausgefallene Triphenylphosphinsulfid.abgenutseht. Man chromatographierfc sodann den aus dem Filtrat erhaltenen Rückstand an 200 g Silicagel unter Verwendung von Benzol-Hexan 1:1 und überprüft den Vorlauf Günnschichtchromatographisch (unter Verwendung von Silicagel und Benzol-Hexan 1:1). Nach Abtrennen des überschüssigen Triphenylphosphins in Fraktion 1 eluiert man das 1- ρ-Brorn--phenyl

1,3-dioxo-hexan in Form von schwach orange gefärbten Kristallen. Zur Reinigung wird es zweimal aus Pentan bei -30 umkristallisiert und erhält so weisse Kristalle, die im Vakuum (0,05 mm) bei Raumtemperatur getrocknet v/erden. Das Produkt schmilzt bei

In analoger Weise, erhält man aus 2-Oxobutyl-butyryl sulfid das 2,²}-Dioxo~octan."

• ■ _

". . . BAD ORIGINAL ■

109813/1984

Beispiel 5: <

Eine Mischung von k,3 g S'Ct-Fluor-löa-niethyl-llß, 17a-dihydroxy-21-mercapto-pregna-1, ^J.^l-dien-3v 20-dion-21-S-acetat, 6,55 g Triphenylphosphin, 2,76 g Lithiumperchlorat (wasserfrei) und 10^7 ml Triäthylarnin v/ird mit 100 ml .' Benzol übergössen, lieber die Suspension leitet man einen Stickstoff-Strom. Nach 71 Stunden Rühren bei 2^°C. ersetzt man das vom Stickstoff.teilweise mitgerissene Lösungsmittel, rührt eine weitere i/2 Stunde, nutseht ab und wäscht den Nutschenrüekstand mit 100 ml Benzol. Durcl\ Eindampfen der Benzollösung wird ein Gemisch von Triphenylphosphin und Triphenylphösphinsulfid erhalten, das verworfeil-Wird. Den Nutschenrüekstand gibt man in einen Scheidetrichter mit 50 ml 2-n. Salzsäure und 150 ml'Eis/tiasser ■ · und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Hethylenchlorid- ." Extrakt wird-nochmals mit Salzsäure und anschliessend mit . | V.'asser gewaschen. Nach dem Eindampfen der Methylenchlorid-Lösung im Vakuum bei ca. 35 C. erhält man einen kristallinen Ruckstand, der gemäss Dünnschicht-chromatographischer Prü-

• ■ . ■ ·

fung kein Ausgangsmaterial enthält. Ferrichlorid-Reaktion: Rot-braun. Man verrührt nun den Rückstand mit 30 ml Methylen-Chlorid und nutscht ab. Das farblose Kristallpulver '

ist in Methanol leicht löslich. Zum Uirkristallisieren löst

„ ^ _r -BAD ORlQiNAt

man es in wenig Methanol, gibt viel Methylenchlorid zu und dampft unter Verdrängung des Methanols bis zur Kristallisation ein. Das so erhaltene 9^a-^Fl^uor-l6a~niethyl-llß, 17adihydroxy-21-acetyl-pregna-l, 4-dien-3,20-dion enthält \ Mol.Kristall-Methylenchlorid und schmilzt bei 159-l6l°C. unter Abgabe von .Methylenchlorid.

Die Entschwefelung lässt sich auch in Dimethyl-

ο ^v

formamid, z.B. bei 'JO C., durchführen.

Analog den obigen Angaben lässt sich das 6a,9a-Difluor-ΐβα-methyl-llß,17a-dihydroxy-21-mercapto-pregnal,4-dien-3,20-dion-21-S-acetat in das. 6a,9a-Difluor-l6a-' methyl-llß,17a-dihyd"roxy-21-acetyl-pregna-l,^-dien-3_>20- ._. dion überführen (Ferrichlorid-Reaktion: V.^reinrot).

Beispiel 6: ■ ·. '

Eine Mischung von 510 mg 6a,9cx-Difluor-llß, ΐ6α,17α-trihydroxy-21-mercapto-pregna-lj 4-dien-3j20-dion-l6,17-acetonid-21-S-acetat, 655 mg Triphenylphosphin, 276 mg Lithiuxnperchlorat (wasserfrei), 1,07 ml Triethylamin und 10 ml Benzol wird nach den Angaben in Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet. Das aus dem Benzol-unlöslichen Teil gewonnene Roh-, produkt zeigt im Dünnschichtchromatografie (System: Toluol/ Aceton k\l) noch unverändertes Ausgangsmaterial und wird

1 0 - : i 1 3 / 1 9 8 /₊ BADORieUNAL

■■■■■ U ' -2.0-4483Ί;

durch präparative Dünnschicht-Chromatographie aufgetrennt. Die Ferrichlorid-positive. (v/einrot) Zone liefert nach traktion mit Methylenchlorid-Methanol 95^5 das llßj l6α,17α-trihydroxy-21-acetyl--pregna-l.Λ-dien-3,20-dion-16.,17-acetonid, das nach Urnlösen aus Methylenchlorid-Aether bei 288-29O⁰C. unter Zersetzung schmilzt. > . . ·

Geht man von höheren 21-S-Acyli'ten des genannten Mercapto-Steroids aus, viie z.B. dem Pivalat, Oenanthat, Valerianatj Capronat oder Undecylenat,, so erhält man die ent- λ sprechenden 21-Acylverblndungen. · . ■ - . \ '

- -' Beispiel 7: \ _# ' -

- V/ird das Verfahren des Beispiels β auf die nachstehendangeführten Aiisgangssteroide angewendet^-so erhält man die rechts aufgeführten Verfahrensprodukte:

■ - . ■·*■■■·.''.■ "

Ausgangsstoffe: " . . Endstoffe:

6a-Fluor-l6a-methyl~ilß/17a- . 6a-Fluor-l6a-methyl-

dihydroxy-21-mercapto-pregna- dihydroxy-21-trimethyracetyl-

l/^-dien-J^O-dion^l-S-tri- pregna-l^^-.dien-^^O-dion. methylacetat. .. .' . · .·. " "1 .

6a-9a-Difluor-l6a-methyl-llß, .Ga^a-Difluor-löa-methyl-llß, 17a-dihydroxy-21-mercapto-preg- 17a-dihydroxy-21-tr'ime thylacena-l^^-dien-^^O-dion^l-S-trityl-pregna-l/^-dien-3,20-dion. methylacetab, . ^;

, ... '109813-/1984 ^' - '

Jl

9a-Fluor-l6a«rcethyl-11β,17α-dihydroxy -21 -mercapto -pregna -I, tydien-3,20-dion-21-S-trimethyiacetafc.

6a,9a-Difluor-llß,χβα,17a-trihydroxy-21-mercapto--pregna-lj4-dien-3_J20-dion-l6_J17-acetonid-21-S-trimethylacetat.

9a-Fluor-l6a-methyl-llß,i7a_r dihydroxy-21 -tr ime thy lace tyl prcgna-l,^-dien-3i20-dion.

6a,9a-Difluor-llß,l6a,17atrihydroxy --21 -trime thy 1 -ace--

,17-acetonid.

• . Beispiel 8

Wird das Verfahren des Beispiels 6 auf die nachstehend angeführten Ausgangsstoffe" angewendet', so erhält man die folgenden Endstoffe: . ■■·'.' .·.-·■

■^cx-Hydroxy^l-mercaptopregn-4-en-3,20-dion-.· ' '. 21-S-acetat ·

9a-Fluor-l6a-methyl- . j17a-dihydroxy-21-mercapto-

acetat

17a-Hydroxy-21-acetylpregn-^-en^^O-dion

9a-Fluor-l6a-methylllß,17a-dihydroxy-21-aci tyl~pregn-4-en-3_>20-diot

BAD ORIGINAL

1 0'9 8 1 3 / 1 9 8 4 . '

21

Ga₁ Qa-DIfluor-l6a-mGthylllß,17a-dihydroxy-21-mercapto

acetat

3-Mcthoxy-17ct~hydroxy-21-inercapbo-prGgna-l,3j5(lO) trien-20-on-21-S-acetafc

17ci-Hydr oxy-21 -mere apt o~ 19-nor-pregn-^-en-3j20-' dion-21-S-acetat ·

9a-Pluor'-l6a-methyl-17cι-hydroxy-21-marcaptopregn-1, ^-dion^, 11,20-trion-21-S-acetat

6a,9a-Difluor-l6a-mcthyl-llß,17a-dihydroxy-21-acetyl pregn-^-en^^O-dion

3-Methoxy-17q-hyd.roxy-21-acetyl-pregna-l,3_J5(l0) trien-20-on

17α-Hydroxy-21-acetyl-19-nor-pregn—'!--en-^j diort. , ·

9a-Fluor-l6a-niethyl-

pregna-1,4-dien-3,11,20 trion.

Beispiel .9: · -

Eine Mischung von 3 g 17a-Hydroxy^A21-niercapto-pregn- ·

il-en^^O-dion-^l-S-acetat, 4,8 g Triphonylphosphin, 2,07 g pulverisiertem Lithiumperchlorat (v/asserfrei), 8,02 ml Triäthylamin und. 100 ml Berizol wird im.-.Stickstoffstrom 3 Std. unter Rühren am Rückfluss gekocht...Nach dem Abkühlen wird nach den Angaben in Beispiel 5 aufgearbeitet. Das erhaltene 17a-Hydroxy-21-acetyl-pregn-^li-en-3>20-dion schmilzt nach Kristallisation aus Aceton-Methylenchlorid bei 171-173 ■·

1 0 5M.3/1984

BAD

Beispiel 10

1,9 g'2-Aethoxy-2-oxo-äthyl-butyryl-sulfid in 50 ml Benzol werden mit 2,62 g Triphenylphosphin und 21 ml O,²f8 molare Kalium-tert. Amylat-Lösung in Benzol versetzt und unter Stickstoff 2 Stunden im Oelbad von 50 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 ml Eiswasser + 1 ml konz.. Salzsäure gegossen, mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase je einmal mit 100 ml ' ässriger, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und 100 ml wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer (40 ) eingedampft. Der grünliche kristallin-flüssige Rückstand wird 2 mal mit je 50 ml Hexan extrahiert, der Extrakt durch eine Glasfilternutsche filtriert und im Rotationsverdair.pfer eingedanrpft. Man chromatographiert den Rückstand an 30 g Silicagel mit Benzol. Die das l-Aethoxy-l,3-dloxohexan enthaltende Fraktion wird im Kugelrohr destilliert, wobei der Ketoester bei IO5-IIO unter IQ mm Druck als farblose Flüssigkeit übergeht. Bei nochmaliger Destillation im Kugelrohr unter 10 mm. Druck siedet der Ester bei 100-105° - UV(Aethanol) rvm 248(log£ =3.008)

Der Ausgangsstoff" kann aus Thiobuttersäure und Bromessigsäureäthylester in Aether, in Gegenwart von Triäthylamin bei Raumtemperatur erhalten werden.

BAD ORfGiNAL

1Of 1 ?, I 1 9 8 A

Beispiel 11

5j3 g 2-Oxo-butyl-butyryl-sulfid v/erden mit 50 ml Benzol verdünnt und folgende Reagentien zugesetzt:

50 ml Tributylphosphin

10 g wasserfreies Lithiumperchlorat'

50 ml Triäthylarnin

Das Gemisch wird 3 Tage unter Stickstoff .bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit total 500 ml wässriger, eiskalter 5^-iger . Kalilauge in 5 Portionen extrahiert., der Extrakt vom weissen Nieder- -. schlag schnell durch Celit abfiltriert und das Piltrat unter Eiskühlung mit Salzsäure angesäuert. Man extrahiert 3 mal je 200 ml · Aether und erhält nach üblicher Aufarbeitung (Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung) und Chromatographie an Silicagel in Pentan-Aether 1:1 das 3j5-^Di°xo°ctan als eine im Wasserstrahl-Vakuum von 12 mm bei 63-70° siedende Flüssigkeit (Siedepunkt bei 724 mm - 199°). ' UV des durch Chromatographie an Silicagel mit Benzöl-Hexan 10:1 und

abermaliger Destillation im Kugelrohr gereinigten Produktes. . (Aethanol) nm 274 (logl=^ 4.01) . ' .

Beispiel 12

2,37 g l-Methyl-2-äthoxy-2-oxo-äthyl-butyryl-sulfid werden in 50 ml trockenes Dimethylsulfid gegeben, das Reaktionsgefäss mit Stickstoff, gespült und 8 g Triphenylphosphin dazu gelöst. Dann versetzt man mit 27 ml 0,37 molare Kalium-tert. Amylatlösung in Benzol .und erwärmt unter Stickstoff 4 Stunden im Oelb'ad von 50°.' Man giesst

. 1098 13/1984

auf 200 ml Eiswasser + 1.,O ml konz. Salzsäure und extrahiert 2 mal mit je 80 ml Methylenchlorid. Der Extrakt wird 4 mal mit je 100 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Man chromatographiert an Silicagel und eluiert mit Benzol-Aether 10:1 das im Kugelrohr unter-12 mm Druck bei ca. 85-105 übergehende [Kp. des gasehromatographisch--gereinigten Produkts bei Normaldruck ca. 220°] l-Aethoxy~l,3-dioxo-2-methyl-hexan-UV (Aethanol) nm 257(log£= 2,750). " * -

Der Ausgangsstoff kann aus Thiobuttersäure und a-Brompropionsäureäthylester in Gegenwart von Triäthylamin durch Erwärmen in Aether hergestellt werden.

.· Beispiel 13

Man ersetzt im Ansatz des Beispiels 11 den dort verwendeten Thioester durch l-Methyl-2-oxo-propyl-butyryl-sulfid und lässt das Gemisch wie dort bei Raumtemperatur reagieren. Das Gemisch wird nach Verdünnen mit Aether unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure (37 konz. Salzsäure + 100 ml Wasser) ausgeschüttelt. Man verwirft die wässerige Phase und extrahiert die Aetherphase 10 mal mit je 100 ml wässeriger 3$-iger^Kalilauge (eiskalt), entfernt den weissen Niederschlag durch Filtration durch Glaswolle und säuert mit konz. Salzsäure an. Man extrahiert die vereinigten wässerigen Auszüge mit 1/5 1 Aether in 2 Portionen, trocknet und dampft ein. Man filtriert den flüssigen Rückstand durch 30 .g Silicagel mit Pentan-Aether 1:1. Man erhält nach Entfernung des Lösungsmittels eine Flüssigkeit, die im Kugelrohr unter 12 mm Druck bei ca. 100 destilliert. Sie stellt das 2,4-Dioxo-3-methyl-heptan dar. UV des

1 ü 9 :) ή 3/ 1 98 4

gas-chromatographisch gereinigten Produkts)(Aethanol) nm "290 (log£ = 3.H0). Kp.Normaldruck 205]

Zum gleichen Produkt "gelangt man wenn man j>^lt8 mg' des genannten Thioesters in 5 ml Benzol mit 1,57 S Triphenylphosphin versetzt," 5,4'ml.einer-0,37 molaren Kalium tert. Amylat-Lösung in Benzol zugibt und das Gemisch I5 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. Dann wird mit Aether verdünnt, mit eiskalter Mischung; von 0,2 ml konz·. Salzsäure und 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Waschen der Aetherphase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, Trocknen über Natrium- i sulfat und Eindampfen hinterbleibt ein OeI, aus dem sich Kristalle ausscheiden. Man verdünnt mit Benzol, filtriert und chrpmatographiert das Filtrat an 30 g Silicagel. Mit Benzol eluiert man Triphenylphosphin und Triphenylphosphinsulfid, mit Benzol-Aether 10:1 das gewünschte Diketon, das im Kugelrohr unter 10 mm Druck bei 80 destilliert. ·

Der Ausgangsstoff kanu analog der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise aus Thiobuttersäure, 2-Brombutanon~3 und Triäthylamln in Aether hergestellt werden. .

Beispiel l4

442 mg 2-Oxobutyl-butyryl-sulfid in 2 ml Acetonitril werden zu 259 mg wasserfreies Lithiumbromid gegeben. Man erwärmt bis eine homogene Lösung entsteht, spült das Reaktionsgemisch mit Stickstoff und fügt 2,2 ml Bis-(dimethylaminopropyl)-phenylphosphin zu. Die Lösung wird unter Rühren im Stickstoffstrom I7 Stunden Im.

■ . · . ' 1 0 Γ. ' : 3 / 1 9 8 4 '

r 204A831

Oelbad von 70 erhitzt. Es entsteht ein dicker weisser Niederschlag. Man versetzt das auf O abgekühlte Reaktionsgemisch mit einer Mischung von.10 ml Eiswasser und 1,3 ^ml konzentrierter Salzsäure, wobei der Niederschlag in Lösung geht. Man extrahiert die Lösung 4 mal mit je 10 ml eines Gemisches Aether-Methylenchlorid 5:1, trocknet über Calciumchlorid und entfernt das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur. Der Rückstand wird unter 10 mm Druck im Kugelrohr destilliert. Das 3>!5-Dioxooctan geht bei einer Bad-Temperatur von 9O-IO5 über. UV(Aethanol) nm 276, log£ = 3,91.

Beispiel 15

Wenn man im Ansatz vom Beispiel 14 den dort verwendeten Thioester durch l-Methyl-2-oxo-propyl-butyryl-sulfid des Beispiel ersetzt und die Reaktion während 7 Stunden bei einer Badtemperatur von 82° vornimmt, so erhält man das 2,4-Dioxo-3-methyl-heptan,. das bei der Destillation im Kugelrohr unter l£k-mml· Drr.ek -bei 9O-I3O übergeht. Bei nochmaliger Destillation im Kugelrohr geht das. Produkt bei 100° unter 12 mm Druck über. UV (Aethanol)* nm 212"--log£ =' '3,43· "

Beispiel l6

Man löst 840 mg des Natriumsalzes der Thioameisensäure in 40 ml Aceton, fügt 1,510 g 1-Bromäthyl-methyl-keton hinzu und erwärmt das Gemisch 1 Stunde im Oelbad von 40°. Man filtriert dann

1 OP'1 3/ 1 9SA

zr

durch Celit, entfernt das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer '
und desulfuriert das erhaltene l-Methyl-2-oxo-propyl-formyl-sulfid direkt wie folgt:

1.48 g des rohen Thioesters werden mit 15 ml Acetonitril . verdünnt und folgende Reagentien zugefügt: ' .

5.0 g Triphenylphosphin.

1.07 g Lithiumperchlorat wasserfrei ·

4 ml Triäthylamin . ' ' ;*

Man erwärmt die Mischung unter Stickstoff 6 Stunden bei
50 (Magnetrührer). Dann werden 30 ml Aether zugefügt, durch Celit filtriert, der feste Filterrückstand mit Methylenchlorid angerührt und mit wässriger Salzsäure ausgeschüttelt, nochmals mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natrium sulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft. Man erhält so als kristallinen Rückstand den rohen a-Methyl-ß-oxo-butyral dehyd, der durch Sublimation im Kugelrohr (10 mm Druck, Badtemperatur ca. 110°) gereinigt wird. Smp. 72-73°. " IR 1650/1590 cm-1; UVXmax nm 254 (in Aethanol). .

109813/1984

Claims

Patentansprüche ϊ

Verfahren zur Herstellung von Diearbonylverbin-

dungen der allgemeinen Formel

R₁ R

⁴ P

I P (CJ = C)

R. R₇ R_n

i⁶ I⁷ i° · ·

Ο—(C - C) ~R"

H 2

worin R für elno·'

-C—-R₁ oder~C ξ Η Gruppe und

R" für eine

C—R₀ —C—OR_x oder-C Ξ U Gruppe steht

und vrorin R,j R₂ und R₁, - Rg jev/eils Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellen, R^ einen organischen Rest bedeutet., v/o bei auch zwei oder mehrere der organischen Reste in den Symbolen R,, Rp, Uu - Rg miteinander auch zu mindestens ^-gliedrigen Ringen verknüpft sein können, und η und n„ für die Zahlen 0,1 oder 2 stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfid der Formel . ··. · .

ORiGhNTAL INSPECTED

109813/·19ί*

Si

R, R₁. R_r R,.

R>—(c - G) —-s—c—(c =* c) —r»

¹¹I H ⁿ2 .

oder dessen Taut.omcres, v/orin η_χ, n^.,. R₁- - Rg. die. oben gegebene Bedeutung besitzen, rait Basen, die genügend stark sind, um die S-tragenden Methylengruppe zu. deprotonisie- : ren und gegebenenfalls in Gegenwart einer thiophilen Verbindung umsetzt. ' . . f

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Basen starke anorganische Basen verwendet. · "... '·.'·■

jj. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke anorganische Basen Alkali-.

■ - · : ' ' ■ ' :■ oder Erdalkali-alkoholate verwendet. - ^

ty. Verfahren "nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Kal-iumtert.-O-amylat oder -butylat verwendet» ._ ; · * ■ ' - ^Λ

5» Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-

■ ·

zeichnet, dass man als thiophile Verbindung^ organische Derivate des 3-wertigen Phosphors verwendet. ' ..

1 0_ST8 13/1984

ORIGlNALlNSPECTEb

6. Verfahren nach Patentanpsruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Derivate des 'ji-vicvli^cn Phosphors Phosphine, verwendet.

¹J. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Derivate des ~5~\iev^lcizGn Phosphors Tri-phenyl-phosphin oder Tri-n-butyl-phosphin verwendet.

8. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Derivate des 3"^^rGrtigen Phosphors ein Tri~(di~niederalkyl-amino)-phosphin, verwendet.

9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch

gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin die organischen Reste der Symbole R- ~ R., einer oder mehrere der folgenden Reste sind: '" ."■■'"''"'

a. ein acyclischer Kohlenwasserstoffrest, der eine: gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette aufweist, ;.

b. ein gesättigter oder ungesättigter, ein- oder mehrkernigen alicyclische Kohlenwasserstoffreste

c. ein ein- oder mehrkerniger aromatischer Kohlenwasser-

Stoffrest. . ■·-'"'■'.-

iawAt. inspected

d. ein- ein- oder mehrkerniger Aralkyl- oder Aralkenylrest, oder

e. ein ein- oder mehrkerniger heterocyclischer Rest.

10. Verfallen nach einem der Ansprüche 1-9j dadurch

gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin zwei oder mehrere der organischen. Reste der Symbole R , Rp, Rj - .Ro-. miteinander zu mindestens 2-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffresten verbun-'

den sind. ' ' . ■

11. . Verfahren .nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, die sich von Steroiden ableiten, deren Oxo- .und Sulfidgruppe sich im Steroid-Ringskelett befinden. _> : ' ^?

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch. gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, die sich von Steroiden ableiten, deren Oxo- und/oder Sulfidgruppo sich in einer Seitenkette befinden. · ; ·'· · . '

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch, gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin η, und n₂ null bedeuten. ·

. ORlGiNAL INSPECTED ·

• 10981*3/198 4 , '. '

I^. Verfahren nach einem der Ansprüche 1--10 und I3, '■dadurch gekennzeichnet, dass man. als Ausgangsstoff 2--(p-Brcm-phenyl)-2-oxo-acetyl-butyryl-sulfid verwendet.

15. Verfahren nach einem der An-sprüchc 1-10 und 13., dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff Butyryl-2~oxo-butyl-sulfid verwendet. ' · ·

m 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10 und dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff l,ty~ ··· Dioxo-tetrahydro-thiopyran verwendet.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8 und 11-

12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 17-

h ■

Acetoxy-3-οχο-Δ -androstan-2-yl-acetyl-sulfid verv/endet.

fc l8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8 und 11-12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 3-Οχο-Δ -cholestan-^-yl-acetyl-sulfid verv/endet._ . · ·

19. · Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8 und 11- 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff

'46 3-0x0-17-propionyloxy-Δ * -androstadien-2-yl-acetyl-sulfld

verwendet. ". * · .

• ' " . / ORiGINAL INSPECTED ·.

·· 109813/1984 · '· '

20. Verfahren nach einem der Ansprüche l und 5.-19, dadurch gekennzeichnet^ dass man als Basen organische Basen verwendet*.

21. ' Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man ein aliphatisches Amin verwendet.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, " a

I dass man ein Niedertrialkyl&min verwendet. -■ ■

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man Triäthylamin verwendet. ..'.*.

2¹I. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 23,' dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit der organischer.. Base in Anwesenheit eines Lithiumsalzes einer starken anorganischen Säure vornimmt. . .' ■ * . ■ : .· ··- ·

25.. Verfahren nach Anspruch 2h, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein Lithiumhalogenid verwendet. - ".

26. Verfahren'nach Anspruch 2k, dadurch gekennzeichnet, dass man Lithiumperchlorat verwendet. ' . . ■

• » ■ · ■

• ". . · : ORIGINAL INSPECTED

1*0 8 81-3/198 4

.-■ τ 31 -

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man Triäthylamin in Gegenwart von Lifchiumpcrchlorat verwendet. · \

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10., 12, I3 und 20-27, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe S-Acyl-Verbindungen von 21-Mercaptosteroiden der allgemeinen

■v

Formel (l) '""-*. ■ ·

CH--S-CO-R

ι,

(D

verwendet, worin R für einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest, Rp für ein Wasserstoffatom-

■ ·

oder für eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, R, für ein Wasserstoffatom, eine α- oder ß~ständige, freie oder veresterte Hydroxygruppe oder Methylgruppe, Rp und R, zusammen für eine Alkyliden- oder Cycloalkylidendioxygruppe, U₁, für ein Uasserstoffatom, ein Chloratoni oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, R_c für ein Wasserstoffatom

10:

3 /1 9 8 a

204A831 i}

oder zusammen mit l\_} auch für eine Oxogruppe, R^- für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und Rj zusammen mit R^- für eine Doppelbindung oder eine Epoxygruppe und R₁. für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Ilalogenatom stehen, und in denen auch in 1,2- und/oder 6,7-Stellungen v/eitere Doppelbindungen vorhanden sein können, und Rn Wasserstoff oder, sofern eine 1,2-Doppelbindung vorhanden ist, Wasserstoff oder Chlor bedeutet, und gegebenenfalls ' erhaltene Verbindungen in ihre Enole bzw. deren Metallsalze J überführt.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 9a-Fluor-l6a~methyl-llß,17a-dihydroxy-21-mercapto-pregna-l,^-dien-3,20-dion-21-^-acetat oder -21-^S~trimethylacetat verwendet. ■ ·.. . ' "■ .·,

"30. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeich- net j dass man als Ausgangsstoff 6a-Pluor-l6a-methyl-llßj 17a-dihydroxy-21-mercapto»-pregna-1,^-dien-J,20-dion-21-S- ·

acetat oder -21-S-trimethylacetat verwendet. · ^:' ··.

31. Verfahren nach,Anspruch 2o, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff βα,9^a-Difluor-l6a-methyl-Ilß, ^a-dihydroxy^l-mercapto-pregna-Ij'l-dien^^O-dion-Sl-S-acetat oder -21-S-trimethylacetat veiv/endet.

ORIGINAL INSPECTED 109813/1984

32. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 6a, Oa-Difluor-11/3,16a, 17atrihydroxy-21~mercapto-pregna-l,^~cUen-3,20-dion~l6,17-ace-· tonid-21-S-accta't oder -21-S-trimethylacetat verv/endet.

• ·

33· Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeiehnet, dass man als Ausgangsstoff eine der Formel I entsprechende in 1,2-Stellung gesättigte'19-Mor-Verbindung verv/endet. .

. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine der Formel I entsprechendes Δ ^ -steroid-trien mit einer freien, veresterte oder verätherten Hydroxygruppe in J>-Steilung verwendet. ·

35· Verfahren nach Anspruch 33j dadurch gekennzeichnet, ■ dass man als Ausgangsstoff lYa-Hydroxy-^l-mercapto-l^nor-pregn-4-en-3,20-dion-21~S-acetat verv/endet. .. ■·

36. Verfahren nach Anspruch 3^j dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 3-Methoxy-17a-hydroxy-21~mercaptopregna-l,3.,5(lO)-trien-20-on-21-S-acetat verwendet. .

' ORIGINAL INSPECTED

109813/1984 ■ '

S3

Verbindungen der allgemeinen Formel II

CH₂-CO-BL

(11)

worin R für einen 'substituierten oder unsubstituierten \ Kohlenwasserstoff rest, R_? für ein Wasser^', off atom oder \ für eine freie oder veresterte Hydroxygruppen R-, für ein Wasserstoffatom, eine "α- oder ß-ständige, freie oder veresterte Hydroxygruppe oder Methylgruppe, R₂ und R zusammen für eine Alkyliden- oder Cycloalkyliden-dioxygruppe, R₁, für ein Wasseratoffatom, ein Chloratom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, R_r für ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R^ auch für eine Oxogruppe, R^- für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und Rj, zusammen mit R^ für eine Doppelbindung oder eine Epoxygruppe und R₇.für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe

oder ein Halogenatoir. stehen, und in welchen auch in den Stellungen 1,2- und/oder 6,7-Doppelbindungen vorhanden sein können, und Ro Wasserstoff oder, sofern eine 1,2-

Doppelbindung vorhanden ist, Wasserstoff oder Chlor bedeutet.

V198A

ORIGINAL INSPECTED

Ho

38. Verbindungen gemäss Anspruch 37, in denen der Rest -CO-R ein Acylrest einer aliphatischen, araliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder hetero-aromatischen Carbonsäure mit I-I8 Kohlenstoffatomen ist.

39· Verbindungen gernäss Anspruch 37.» worin -CO-R der Acylrest einer niederaliphatischen Carbonsäure ist.

^'0. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 37 und 38,-worin -CO-R den Acetylrest darstellt. '

'/erbindungen gemäss einem der Ansprüche 37 und 38, worin -CO-R, den Triniethylacetylrest bedeutet.

Das 9a-Fluor-l6a-methyl-llß,17a-dihydroxy-21-acetylpregna-l,²t~dien~3> 20-dion. -.'■'■

43. Das 6a-Fluor-l6a-methyl-llß,17a-dihydroxy-21-acetylpregna-1,^-dien-3,20-dion.

hh. Das 6a,9a-Difluor-l6a-methyl-llß,17a-dihydroxy-21-acetyl-pregna-l,^;4-dien-3,20~di'on.

Ü.^GINAL-JMSPECTED

109 .Π 3/198 4

45. Das
pregna-l,4-dien-3.,20-dion-l6,17-acetonid.

46. Das öa-Fluor-loa-methyl-llß^lTct-dihydroxy-P.l-trimethylacetyl-pregna-l,4~dien-3.,20-dion. ·

47. Das 9a-Pluor-l6a-methyl-llß,17a-dihydroxy-21-trimethylacetyl-pregna-lj4-dien-3j20-dion. . ■ *"" f

Das 6a,9a-Difluor-l6a-methyl-llß_J17a-dihydroxy~ 21-trimethylacetyl-pregna-l,4-dien-3.,20~dion.

49. Das 6a_J9a-Difluor-llß>l6a,17a-trihydroxy-21-trimethylacetyl-pregna-l,4-dien-3*20-dion-l6,17-acefconld.

50. Die der in Anspruch 37 gezeigten Formel II ent- · | sprechenden in 1,2-Stellung gesättigten I9-Nor-Verbindungen./

51. Die der in Anspruch 37 gezeigten Formel II entsprechenden Δ '''^ -Steroid-triene mit einer freien, veresterten oder verätherten Hydroxygruppe in 3"Stellung. ·

ORIGINAL INSPECTED

109;. 13/1984

Hl

Das 17«~nydroxy~21-acetyl-19-nor-pregn-''t-en-;5,20--dion,

53· Das 3-Methoxy-17a-hydVoxy~21-acetyl-pregna--l,3,5(lO)-trien-20-on.

5¹K Pharmazeutische Präparate enthaltend als aktiven Stoff eine Verbindung der Formel II

R,

Bv

V ν; · >

C-O

'^Λ2

(II)

worin R für einen substituierten oder unsubstituierten Kohlenv/asserstoffrest,.R₂ für ein Wasserstoffatom oder für eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, R_ für ein Wasserstoff-. atom, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder für eine

α- oder ß-ständige Methylgruppe, R₂ und R, zusammen für eine Alkyliden- oder Cycloalkyliden-dioxygruppe, Ru für ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine freie oder veresterbe

10 9 8 13/1984

QRiGXU. INSPECTED

... ·: 2O/U8.31

Hydroxylgruppe, IV für ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R auch für eine Oxogruppe, R^ für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und R, zusammen mit R^ für eine Doppelbindung oder eine Epoxygruppe und R„ für ein Wasserstoffatom,
eine Methylgruppe oder ein Halogenatom, und in welchen auch in den Stellungen 1,2 und/oder 6,7 Doppelbindungen vornan-., den sein können, und Rn Wasserstoff oder, sofern eine 1,2-Doppelbindung vorhanden ist. Wasserstoff oder Chlor bedeutet, zusammen mit.einem pharmazeutischen Träger.

55· Pharmazeutische,Präparate enthaltend einen der
in den Ansprüchen 38-^9 beanspruchten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.

56. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 5O~53 beanspruchten Verbindungen zusammen mit einem ä pharmazeutischen Träger. ■

57· Pharmazeutische Präparate nach einem der Ansprüche

zur oralen Verabreichung. ' . . ·

f M 3/198* ORIGINAL ^

-8, Pharmazeutische Präparate nach einem der Anspruc -4-56 zur parenteralen Verabreichung,

'^y.. Pharmazeutische Präparate? nach einem der Anspr":.o -4-56 zur topischen Verabreichung.

:'.-). Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 57 in ?or von Tabletten.

Jl. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 58 in For von öligen Injektionslösungen in Ampullen.

■52. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 59 in

."orm von Salben oder Cremen.

■Jj. Futtermittelzusätze enthaltend eine der in den ■-.r;Sprüchen 37-59 genannten Verbindungen.

'"^: , Die nach der Verfahren der Ansprüche 1-32 her:-:;— it3Uten neuen Verbindungen.

y^:j_a Die nach den Verfahren der Ansprüche I-32 erhalt liehen neuen Verbindungen.

66. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen. .

■ . ORlOlNAtINSPECTED

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