DE2323950A1 - Steroidverbindungen - Google Patents

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8 MÜNCHEN 2.

Anaesth. 22
12/By.

GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Kiddiesex, England Steroidverbindunpren

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Pregnanreihen mit
anästhetischer Wirkung.

Es ist seit langem bekannt, dass eine Anzahl von Steroiden
eine tiefe Depression des zentralen Nervensystems bewirkt und pharmakοdynamisch als Anästhetika oder Hypnotika wirkt. Solche Verbindungen waren Gegenstand zahlreicher Untersuchungen beim Versuch, Anästhetika zu finden, die Substanzen wie Thiopentonnatriun, die normalerweise verwendet werden, von denen jedoch bekannt ist, dass sie ein gewisses Risiko und ein gewisses
Ausmass an Nachteilen mit sich bringen, ersetzen sollten. Die Literatur zeigt, dass viele Steroidverbindungen daraufhin untersucht wurden. Überblicke und Diskussionen einea Teiles der durchgeführten Arbeiten sind zu finden in "Methods in Hormone

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Research" (Herausgegeben von Ralph I. Dorf man, Band III, Teil A, Academic Press, London und New York, 1964, Seiten 415-475); H.Witzel, Z.Vitamin Hormon-Fermentforsch. 1959, 10, 46-74; H.Selye, Endocrinology, 1942, 30, 437-453;'S.K.Figdor et al., J.Pharmacol. Sxptl.Therap., 1957, 119, 299-309 und Atkinson et al., J.Med.Chem. 1965, 8, 426-432. .

Eine gründliche Durchsicht der Literatur zeigt, dass viele anästhetische Steroide eine geringe Wirksamkeit und/oder lange Induktionsperioden besitzen. Es wurde auch eine Vielzahl von Nebenwirkungen wie Parästhesie und Schädigungen der Blutgefässe festgestellt.

Es wurde nun eine neue Gruppe von Pregnan-steroiden mit einer nützlichen anästhetischen ΐ/irkung gefunden.

So werden durch die Erfindung Steroide der Pregnan- oder 19-lTorpregnanreihen geschaffen, die eine 3a-Hydroxygruppe, ein 5cc-Viasserstoff atom oder eine 4,5-Doppelbindung, ein 17a-tfasserstoffatom, eine 20-Oxogruppe und in der 21-Stellung mindestens eine einwertige oder zweiwertige geradkettige, verzweigtke-ttige oder zyklische Kohlenwasserstoffgruppe besitzen, (beispielsweise eine Alkyl-, Oykloalkyl- oder Alkenylgruppe, eine Alkylidengruppe oder eine zweiwertige Alkylenkette, die alle vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen), die unsubstituiert sein kann oder mindestens eine Oxo-, Äther-, Hydroxy-, Acyloxy- oder veresterte Carboxyl gruppe, eine über C verknüpfte Stickstoff enthaltende heterozyklische Gruppe, eine Thioäther- oder Thioestergruppe, ein Chlor- oder Fluorätom, eine aromatische Gruppe oder einen über ' N gebundenen Rest eines primären oder sekundären Amins oder von Ammoniak tragen kann. Die Kohlenwasserstoffgruppe kann einwertig sein oder eine zweiwertige Gruppe sein wie eine Alkylidengruppe (z.B. Methylen) oder eine zweiwertige Alkylengruppe wie die 1,2-Athylen-Gruppe.

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-3- 23239

Im allgemeinen trägt das Steroid vorzugsweise in der 20-Stel-

12 1

lung eine Gruppe der Formel -CHR R , worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder veresterte Carboxylgruppe dar-

1 ?

stellt und falls R ein Wasserstoffatom ist, R eine Alkylgruppe oder eine durch einen über N-gebundenen Rest eines primären oder sekundären Amins oder von Ammoniak substituierte Alkylgruppe, oder eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Thioäther- oder Thioestergruppe, ein Chlor- oder Fluoratom ist oder eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe (einschliesslich einer Formylgruppe) oder eine Gruppe der Formel

- CH

COR³ . COR³

(I) oder -CH₂-CH (II) COR⁴ COR⁴

■5 λ

ist ,worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Alkyl- oder Alkoxygruppen sind; und falls R eine Alkylgruppe

2 1

ist, R eine Alkylgruppe ist; und falls R eine veresterte

Carboxylgruppe ist R eine veresterte Carboxylgruppe ist; und

1 2
worin R und R eine Alkylidengruppe darstellen können oder zusammen mit dem 21-Kohlenstoffatom eine Cyklopropylgruppe darstellen können. Die Erfindung umfasst auch die Azetale und

2 20-Enol-äther der Verbindungen, worin R eine Formylgruppe ist; sie umfasst auch die Salze, die durch die sauren oder basischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung gebildet werden.

Es ist ersichtlich, dass Acyl- und veresterte Carboxylgruppen als Kohlenwasserstoffgruppen angesehen werden können, die einen 1-Oxosubstituenten tragen. Es ist auch ersichtlich, dass der Ausdruck "Thioester" Estergruppen einschliesst,.die sich von Dithiokohlensäuren (Xanthatgruppe) ableiten sowie Acylthiogruppen, die sich von Thiokarbonsäuren ableiten.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen können Substituenten in anderen Stellungen des Steroidkerns, beispielsweise in· den 2, 3ß, 11 oder 16oi Stellungen besitzen. Sie können auch ungesättigt sein, beispielsweise in den Δ ^K ' und/oder δ oder Δ Stellungen.

Im allgemeinen sind die erfindungsgemässen Verbindungen gute Anästhetika mit im allgemeinen kurzen Induktionsperioden, wobei die anästhetische V/irkung bei geeigneten Dosen im allgemeinen sofort eintritt. Diese Verbindungen sind so ausgezeichnete Anästhetika, um eine Anästhesie einzuleiten, die beispielsweise durch ein Inhalationsanästhetikum wie Äther, HaIothan, Stickoydul (Lachgas) oder Trichloräthylen aufrecht erhalten werden soll. Diese Verbindungen sind jedoch auch dazu geeignet, die Anästhesie und Analgesie bis zu einem ausreichenden Ausmass aufrecht zu erhalten, um verschiedene chirurgische Operationen,.die ohne Hilfe eines Inhalationsanästhetikums durchgeführt werden sollen, zu ermöglichen, wobei der erforderliche Grad der Anästhesie gegebenenfalls durch wiederholte Verabreichung (oder sogar durch kontinuierliche Verabreichung) beibehalten wird. Darüberhinaus v/erden durch die erfindungsgemässen Anästhetika im allgemeinen se'hr geringe Nebenwirkungen im Vergleich mit vielen bekannten Steraid-Anästhetika hervorgerufen. .

Die veresterten Carboxylgruppen, die in den vorstehend erwähnten 21-Substituenten vorhanden sein können, sind vorzugsweise Alkoxycarbonylgruppen.

Im allgemeinen können die hier hinsichtlich der 21-Stellung erwähnten Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkanoyl- und Alkoxycarbonylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen und können unsubstituiert oder substituiert sein.

Acylgruppen können im allgemeinen Alkanoyl-, Aroyl- oder Aralkanoylgruppen sein, wobei die aromatischen Teile der letzt-

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genannten Gruppen vorzugsweise monocyclisch und entweder carboeyklisch oder heterocyklisch sind. Solche Gruppen können unsubstituiert oder substituiert sein, beispielsweise durch die über N gebundenen vorstehend aufgeführten Reste oder durch Carbonsäuregruppen.■Heterocyklische aromatische Gruppen können beispielsweise 5 oder 6 Ringglieder aufweisen und es können ein oder mehrere Heteroatome, z.B. Stickstoff vorliegen.

Thioäthergruppen können beispielsweise Gruppen der Formel

8 8

-SR sein, worin R eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl- oder Aralkinylgruppe oder eine über Kohlenstoff gebundene heterocyklische Gruppe ist. Die Alkylgruppen können substituiert sein, beispielsweise durch einen über N gebundenen Rest wie vorstehend aufgeführt und insbesondere einen über N gebundenen Rest eines hetero^yklischen Amins. Die heterccyklischen Gruppen können gesättigt oder ungesättigt sein und 5 oder 6 Ringglieder enthalten. Sie sind vorzugsweise monocyklisch und enthalten Stickstoff; ein zweites Heteroatom (z.B. Stickstoff) kann anv/esend sein. Beispiele für solche Gruppen sind Pyrid-2-yl und Pyrimid-2-yl.

Thioestergruppen können beispielsweise Acylthiοgruppen der

9 Q

Formel -SCO.R sein, worin R eine substituierte oder unsub-

yorstehend uelinierten, stituierte Alkylgruope (die beispielsweise durch einen, wie/über

xns~be sondere
N gebundenen Res^/eines heteroayklischen Amins substituiert sein kann), Alkenyl-, Alkinyl, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl- oder Aralkiny.!gruppe oder eine über Kohlenstoff gebundene

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-D-

heterocyklische Gruppe ist, wie eben vorher beschrieben (z.B. Pyrid-3-yl).

Alternativ kann die Thioestergruppe eine Xanthatgruppe der

10 10

Formel -SCS.OR sein, worin R eine Alkylgruppe ist, die durch einen über N gebundenen Rest wie vorstehend erläutert und insbesondere durch einen über N gebundenen Rest eines Dialkyl- oder heterocyklischen Amins substituiert ist.

Die vorstehend erwähnten, über N gebundenen Reste können

beispielsweise Gruppen der Formel -NR R sein, worin R . und R' zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten^substituierten oder unsubstituierten^ 3-8-,vorzugsweise 5~ oder 6-gliedrigen Ring bilden, der ein. oder mehrere weitere Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann. Solche Ringe können substituiert sein beispielsweise durch eine oder mehrere Alkyl- (z.B. Methyl), Aralkyl- (z.B.Benzyl), Oxo-, Alkoxy-, Alkoxyc arbonyl- oder Acyloxygruppen; die Ringe können auch an einen Benzolring kondensiert sein (z.B. Phthalimido).

Bevorzugte Beispiele für solche über N gebundene Reste sind wegen ihrer überlegenen Wirksamkeit eine Morpholinogruppe (die durch eine oder mehrere Methylgruppen substituiert sein kann) oder eine Thiamorpholino-, Thiazolidine-, Phthalimido- oder Piperidinogruppe. '

Alternativ kann der über N gebundene Rest eine Gruppe der Formel -NR R sein, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl-, "'" oder Arylgruppe oder eine Acylgruppe sind. Die Alkylgruppe kann 1-6 Kohlenstoffatome (z.B. Methyl oder Äthyl) aufweisen und kann beispielsweise durch eine Oxo-, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe substituiert sein.

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Wenn R eine Alkylgruppe ist, so besitzt die Alkylgruppe vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome, z.B. Methyl, Äthyl oder

2"
η-Butyl. Wenn R durch einen wie vorstehend ausgeführt über N gebundenen Rest oder eine Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Thioäther- oder Thioestergruppe oder ein Chlor- oder Fluoratom substituiert ist, so ist sie vorzugsweise eine Methylgruppe. Der über N gebundene Rest sollte in diesem Fall ein Rest eines wie vorstehend beschriebenen heterozyklischen Amins sein, obwohl Verbindungen mit Alkylgruppen, die durch andere über N gebundene Reste substituiert sind, als Zwischenprodukte bei der Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen nützlich sind.

Wenn R eine Formylgruppe ist, so liegt die Verbindung vorzugsweise in der Form eines Dialkyl- (beispielsweise CL _^, z.B. Methyl)-azetals, eines cyklischen (Alkylen, z.B. C₂_a) azetals oder eines 20-Alkyl- (z.B. C-i _., vorzugsweise Methyl)-enoläthers vor.

ρ
Wenn R eine-Alkoxymethyl- oder Alkylthiomethylgruppe ist,

2 so besitzt der Alkoxy- oder Alkylthioteil von R zweckmässig 1-6 Kohlenstoffatome, z.B. Methoxy, Äthoxy und Äthylthio und'kann substituiert sein durch z.B. einen Substituenten

5
wie nachstehend für R beschrieben.

Wenn R eine Acyloxymethyl- oder Acylthiomethylgruppe ist, so

2
ist der Acylteil von R zweckmässig eine Gruppe der Formel -CO.R , worin R eine Alkyl- (C,,-), Phenyl- oder Benzylgruppe ist. Beispiele für solche Alkylgruppen sind Methyl und Äthyl. R^ kann substituiert sein durch einen über N gebundenen Rest wie vorstehend ausgeführt und Beispiele für solche Substituenten schliessen ein Amino, Methylamino, Dirnethylamino, Äthylamino, Diäthylamino und vorzugsweise Morpholino oder Thiamorpholino. Ein Morpholinosubstituent kann selbst substituiert ■ sein, z.B. durch Cj_g Alkylgruppen, z.B. eine oder mehrere Me-

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thylgruppen. Alternativ kann R durch ein Halogenatom (z.B.

Chlor) oder eine Carbonsäuregruppe substituiert sein, z.B.

2
wenn R eine Hemisuccinyloxygruppe ist.

2
Wenn R eine Alkoxycarbonylgruppe ist, so weist der Alkyl-

2
teil von R zweckmässig 1-4 Kohlenstoff atome auf, z.B. Methyl

und Äthyl, und kann so auch, falls gewünscht, einaiüber N

5 gebundenen Rest,wie vorstehend für R beschrieben, tragen.

2
Wenn R eine Acylgruppe ist, so ist sie zweckmässig eine Alkanoylgruppe, deren Alkyiteil 1-5 Kohlenstoffatome aufweist,

2 z.B. Methyl,Äthyl und Propyl. "Alternativ kann R eine hetero-

cyklische Aroylgruppe sein, wie eine Pyridin arbonylgruppe.

Im allgemeinen können die Alkylteile der Alkanoylgruppen sub-

5 stituiert sein, z.B. durch die vorstehend für die R -Gruppen

aufgeführten Substituenten.

2
Wenn R eine Gruppe der Formel I oder II wie vorstehend auf-

"3 4
geführt ist, so sind R und R zweckmässig Alkyl- oder AIk-

oxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Äthoxy. Die Alkylteile solcher Gruppen können substituiert sein, beispielsweise durch die vorstehend aufgeführten, über N gebundenen Reste.

Vorzugsweise enthält die gesamte Gruppe der Formel I mehr als fünf Kohlenstoffatome.

1 2
Wenn R und R beide Alkylgruppen darstellen, so sind die

Gruppen zweckmässig gleich und vorzugsweise Methylgruppen.

1 2
Wenn R und R zusammen eine Alkylidengruppe bilden, so ist

diese zweckmässig eine Methylengruppe. Solche Verbindungen sind von besonderem Interesse. '

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Von den erfindungsgemässen Verbindungen sind im allgemeinen aufgrund ihrer allgemein überlegenen anästhetischen Eigen-

1 2

schäften die "bevorzugt, worin R ein Wasserstoffatom und R eine Alkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxymethyl-, Chlormethyl-, Acyloxymethylr-, Acylthiomethyl-, über C gebundene heterocyklische Aryl-, Thiomethyl- oder Alkylthiomethylgruppe oder eine Aminomethylgruppe (worin die Aminogruppe der über N gebundene Rest eines heterocyklischen Amins ist) ist, sowie

die Enoläther und Azetale von Verbindungen, worin R eine For-

1 2

mylgruppe ist; Verbindungen, worin beide Gruppen R und R Alkylgruppen sind; und Verbindungen mit einer 20-Cyklopropylgruppe.

Verbindungen der Pregnanreihen sind im allgemeinen auch bevorzugt sowie die Verbindungen mit einer 11-Oxogruppe.

Beispiele für Substituenten, die in der 2ß-Stellung vorhanden sein können, umfassen einp Acyloxygruppemit beispielsweise 1-9 Kohlenstoffatomen, eine Äther- oder Thioäthergruppe (d.h. den Rest eines Alkohols, eines Phenols oder eines Thiols), mit beispielsweise 1-9 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy), eine Alkyl- oder Cykloalkylgruppe mit beispielsweise bis zu 9 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe (z.B. eine Phenylgruppe), eine Aralkylgruppe (z.B. eine Benzylgruppe), eine Hydroxygruppe, eine Thiccyanatogruppe, eine Nitro-oxygruppe oder ein Halogenatom.

Acyloxysubstituenten (die gesättigt oder ungesättigt sein können) umfassen niedrig-(C.-C/-)-Alkanoyloxygruppen (die gegebenenfalls substituiert sind durch beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome, z.B. Chloratome, niedrig-Alkoxy-, Amino- oder substituierte Aminogruppen), Aroyloxygruppen (z.B. eine Benzoyloxygruppe) oder Aralkanoyloxygruppen (z.B. eine Phenylazetoxygruppe).

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Äthersubstituenten, die gesättigt oder ungesättigt sein können, umfassen niedrig-(C--Cg)-Alkoxygruppen, niedrig-Alkenyloxygruppen (z.B. eine AlIyIoxygruppe), Cykloalkoxygruppen (z.B. eine Cyklohexyloxygruppe), Aryloxygruppen (z.B. eine Phenoxygruppe) und Ar alkoxy gruppen (z.B. eine Benzyloxygruppe). Thioäthergruppen, die den vorstehend erwähnten Äthergruppen entsprechen, sind repräsentativ für 2ß-Thioäther-Substituenten.

Die 2ß-Substituenten können alternativ eine Azido-, Sulphonyloxy-(z.B. Tosyloxy)-gruppe oder eine Acylthiogruppe sein.

Beispiele für 2ß-Alkylgruppen umfassen insbesondere niedrig-Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl- und t-Butylgruppen. Ein Beispiel für eine Cyklοalkylgruppe ist eine Cyklohexylgruppe.

Beispiele für niedrig-Alkanoyloxy-2ß-Substituenten umfassen Aoetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Piperidinoacetoxy-, Morpholinoacetoxy-, Diäthylaminoacetoxy- und Chloracetoxygruppen. Beispiele für niedrig-Alkoxygruppen umfassen Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und t-Butoxygruppen und die entsprechenden Thioverbindungen stellen Beispiele für niedrig-Alkylthiosubstituenten dar.'

Niedrig-Alkoxy- und niedrig-Alkylthiosubstituenten in der 2ß-Stellung können selbst substituiert sein durch beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome (z.B. Chlor), niedrig-Alkoxy-, veresterte Carboxy 1- (z.B. Äthoxycarbonyl), Hydroxy-, Amino- oder substituierte Amino- (z.B.Morpholino-)-Gruppen oder substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- (z.B. Morpholinoacetoxy-, Chloracetoxy- dder Diäthylaminoacetoxy-) oder heterocyklische Gruppen, z.B. eine Tetrohydrofuranylgruppe. Alkyl-, cykloalkyl- und Arylgruppen können ebenfalls substituiert sein.

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't

Die 2ß-Stellung kann auch Aminosubstituenten tragen, z.B. Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen, beispielsweise Mono- oder Dialkylamino oder gesättigte, ungesättigte oder aromatische heterocyclische Aminogruppen, z.B. eine Morpholinogruppe.

Ein besonders wichtiger 2ß-Substituent ist eine Äthoxygruppe.

Beispiele für Substituenten, die in der 2od-Stellung vorliegen können, sind Alkylgruppen, z.B. mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methyl oder Äthyl oder Halogenatome, z.B.Chlor oder Brom.

Beispiele für Substituenten, die in der 3ß-Stellung vorliegen können, sind Alkylgruppen, z.B. mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl oder Pentyl.

Eine Oxogruppe kann in der 11-Stellung vorhanden sein und Verbindungen mit diesen Substituenten sind besonders wichtig. Alternativ kann in der 11-Stellung eine Hydroxygruppe vorhanden sein, entweder in der oc -Konfiguration oder in der Anwesenheit oder Abwesenheit einer el -Alkyl- oder Alkenyl-(C..,-) gruppe (z.B. Methyl oder Allyl) in der ß-Konfiguration. Eine andere mögliche Gruppierung ist eine Äthoxygruppe, die auch an die 9-Stellung gebunden ist.

Die 16-Stellung kann beispielsweise durch eine Methyl-, Äthyloder Methoxygruppe oder durch ein Halogenatom (z.B.Fluor oder Chlor) substituiert sein.

Gewisse erfindungsgemässe Verbindungen, z.B. solche, die ein basisches Stickstoffatom tragen, sind dazu fähig, Säureadditionssalze zu bilden, was den Vorteil besitzt, dass diese Verbindungen zu einer besseren Wasserlöslichkeit neigen. Solche Salze umfassen im Palle von aminosubstituierten Verbindungen Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, p-Toluolsulf .onate, Methansulfonate, Zitrate, Tartrate, Acetate, Ascorbate,

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Lac.tate, Maleate and Succinate. '

Verbindungen mit einer sauren Gruppe sind dazu befähigt, wasserlösliche Salze wie Alkalimetall-, z.B. Fatrium-, Kalium- oder Iitium- und Ammonium- (einschliesslich substituiertes Ammonium) salze zu bilden.

Werden diese Salze als Anästhetika verwendet, so sollten sie nicht toxisch sein, d.h. bei der Dosierung, mit der sie verab-. reicht werden, physiologisch verträglich sein. Andere Salze können jedoch nützlich se"in, beispielsweise bei der Isolierung des Produkts bei einer Synthesereaktion.

Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind aufgrund ihrer ausgzeichneten anästhetischen Eigenschaften:

1. 3o6-Hydroxy-21-methyl-5oC-pi"egnan-11,20-dion;

2. 3öi -cHydroxy^i-n-butyl-Sod-pregnan-1 1,20-dion; ·

3. 2i-Ätho^carbonyl-^c^-hydroxy^ö^-pregnan-11,20-dion;

4. 3iO-Hydroxy-21-methoxycarbonyl-5o£ -pregnän-11,20-dion;

5. 21-Pormyl-3O(S-hydroxy^O-methoxy-SC^-pregn^O-en-i 1-on.

6. 21-Äthoxymethyl-3oc -hydroxy-506-pregnan-i1,20-dion;

7. •3o6-Hydrozy-21-methoxymethyl-5od-pregnan-11 ,20-dion;

8. 21 ^i-Dimetfryl^C^-hydroxy^oc-pregnan-H ,20-dion;

9. 21,21~Äthylen-3o£-hydroxy-5o6-pregnan-11,20-dion;

10. 21-Äthyl-3oo-hydroxy-5od-pregnan-11,20-dion;

11. 21-Chlormethyl-3O(C-hydroxy-5cd-pregnan-11,20-dion;

12. 3o£-Hydroxy-21-thiazolidinomethyl-5a/-pregnan-11,20-dion und seine Salze;

13. 21-Acetoxymethyl-3^i-hydroxy-5oC,-pregnan-11,20-dion;

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14. 3οό~Hydroxy-21-incrpholinoacetoxymethyl-5o6-pi'egnan-11, 20-dion und seine Salze;

15. 3od-Hydroxy-21-phthalimidomethy 1-5oi-pregnan-11,20-dion;

16. 3oC -Hydroxy^i-morpholinoacetylthio-Sod-pregnan-11,20-dionj

17. 3cxi.-Hydroxy-21-(pyrid-2-ylthiomethyl)-5oo-pregnan-11,20-dion; und

18. 3o6-Hydroxy-21-(pyrid-3-yl-carbonylthiomethyl)-5o£-pregnan-11,20-dion.

Pharmazeutische !Formulierungen

Die erfindungsgemässen anästhetischen Verbindungen können in zweckmässiger Weise formuliert werden, wobei allgemein übliche pharmazeutische Methoden Anwendung finden (sowohl humanmedizinische als auch veterinärmedizinische Methoden) und die Hilfe eines oder mehrerer pharmazeutischer Träger oder Exzipienten beansprucht werden. Für anästhetische Zwecke werden die Steroide durch Injektion verabreicht und somit umfasst ein Merkmal der vorliegenden Erfindung eine anästhetische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, die eine anästhetische Verbindung gemäss der vorliegenden Erfindung in einem parenteral verträglichen Vehikel enthält.

Wenn die anästhetischen Verbindungen in Wasser ausreichend löslich sind (z.B. die Salze, insbesondere die Zitrate, wie vorstehend ausgeführt), so können sie in wässrigen Lösungen formuliert werden (z.B. isotonische sterile Lösungen). Viele der erfindungsgemässen anästhetischen Steroide sind in V/asser schlecht löslich. Es wurde jedoch gefunden, dass sie zur parenteralen Verabreichung in einer wässrigen Lösung eines parenteral verträglichen nicht ionischen oberflächenaktiven Mittels formuliert werden können. Diese oberflächenaktiven Mittel können auch verwendet werden, selbst wenn das Steroid aus-

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reichend wasserlöslich ist, da sie die Gefahr einer Thrombophlebitis vermindern können.

Die nichtionischen oberflächenaktiven Mittel, die für diesen Zweck gemäss der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind im allgemeinen solche vom wasserlöslichen Typ, die zweckmassig einen HLB-Wert von mindestens 9, vorzugsweise von mindestens etwa 12 und vorteilhaft von mindestens etwa 13 besitzen. Vorzugsweise ist der HLB-Wert des oberflächenaktiven Mittels nicht grosser als etwa 18. Es kann eine Mischung von oberflächenaktiven Mitteln verwendet werden; in diesem Palle liegt der HLB-Wert der Mischung zweckmässig bei den vorstehend aufgeführten Vierten.

Selbstverständlich muss das oberflächenaktive Mittel physiologisch verträglich sein, d.h. von sich aus keinen -Anlaß zu physiologisch nicht vertretbaren Nebenwirkungen bei den verwendeten Dosierungen und den zu behandelnden Species (Mensch oder Tier) verursachen.

Erfindungsgemäss verwendbare oberflächenaktive Mittel sind beispielsweise- unter den folgenden nichtionischen oberflächenaktiven bzw. oberflächenbenetzenden Mitteln und Klassen von oberflächenaktiven Mitteln zu finden:

Polyoxyäthylierte Derivate von fetten (C12-C20) G-lyzeridölen,. z.B.Rhisinusöl das 35 bis 60 Oxyäthylengruppen pro Mol fettes Öl enthält. Polyoxyäthylenäther (die 10 bis 30 Oxyäthylengruppen enthalten) von langkettigen Alkoholen (die beispielsweise 12-18 Kohlenstoffatome enthalten).

Polyoxyäthylen-polyoxypropylen-äther mit 5 bis 150 und 15 bis 50 Oxyäthylen- bzw. Oxypropylengruppen. Polyoxyäthylenäther (mit 6-12 Oxyäthylengruppen) von Alkylphenolen, deren ' Alkylgruppen vorzugsweise 6-10 Kohlenstoffatome enthalten.

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Polyoxyäthylierte (mit 15 "bis 30 Oxyäthylengruppen) Fettsäureiz.B. C12-18)-ester von Zuckeralkohol-anhydriden, z.B. Sorbit oder Mannit.

Langkettige (z.B. C10-16) Alkanoylmono- und -dialkanolamide (deren Alkanolteile "beispielsweise 1-5 Kohlenstoffatome enthalten) beispielsweise Lauroylmono- und -diäthanolamide. Polyäthylenglykolester (mit 6-40 Athylenoxideinheiten) von langkettigen Fettsäuren (die beispielsweise 12-18 Kohlenstoffatome enthalten) z.B. Polyäthylenglykolmonooleat (das beispielsweise 8 Athylenoxideinheiten enthält).

Andere nützliche oberflächenaktive Mittel umfassen Phospholipide wie Lezithine, z.B. Ei- oder Sojabohenlezithine.

Beispiele für nichtionisehe oberflächenaktive Mittel des vorstehenden Typs, die zweckmässig für die vorliegende Erfindung β ind, s ind:

Cremophor EL, ein polyoxyathyliertesiThizinusol mit etwa 40 Athylenoxideinheiten pro Triglycerideinheit;

Tween 80, Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat mit etwa 20 Athylenoxideinheiten;

Tween 60, Polyoxyäthylen-eorbitan-monostearat mit etwa 20 Athylenoxideinheiten; und

Tween 40, Polyoxyäthylen-sorbitan-monopalmitat mit etwa 20 Athylenoxideinheiten.

Der Ausdruck "Lösungen" wird hier verwendet, um Flüssigkeiten zu bezeichnen, die die Erscheinungsform echter Lösungen aufweisen und so optisch klar sind und dazu geeignet sind, bei-

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spielsweise ein mikroporöses Euter au durchlaufen, unabhängig davon, ob solche Lösungen· eciite Lösungen im klassischen chemischen Sinne sind und unabhängig davon, ob sie stabil oder metastabil sind. So kann es sein, dass.das Steroid mit Mizellen assoziiert ist, Die erfindungsgemäßsen Lösungen verhalten sich unabhängig von ihrer genauen physikalischen Struktur wie echte Lösungen für den praktischen Anwendungszweck der intravenösen Injektion.

Der Anteil des in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen zu verwendenden oberflächenaktiven Mittels hängt von seiner Natur und von der in der endgültigen Zusammensetzung gewünschten Konzentration des Steroids ab.

In bevorzugten erfindungsgemässen Zusammensetzungen beträgt der Anteil an oberflächenaktivem Mittel vorzugsweise mindestens 5 Gew$ und bevorzugt über 10 Gew$. Als besonders zweckmässiger Anteil an oberflächenaktivem Mittel wurden 20 Gew$ gefunden; es können jedoch 30$ und bis zu 50$ verwendet werden. Die Anteile an oberflächenaktivem Mittel sind als Gewichtsanteile ausgedrückt bezogen auf das Gesamtvolumen der Zusammensetzung.

Nach einem Verfahren zur Herstellung der ein oberflächenaktives Mittel enthaltenden Lösungen wird das Steroid zuerst in den gewählten oberflächenaktivem Mittel gelöst, beispielsweise durch Erwärmen, und die erhaltene Lösung wird in V/asser gelöst. Alternativ kann das Steroid in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel gelöst werden, das vorteilhaft einen Siedepunkt unter etwa 80⁰O besitzt, das mit dem oberflächenaktiven Mittel mischbar ist, wie ein flüchtiges niedriges aliphatisches Keton, z.B. Azeton oder Methyl-äthyl-keton oder ein flüchtiger halogenierter Kohlenwasserstoff, z.B, Chloroform oder Methylenchlorid. Das oberflächenaktive Mittel wird anschiiessend su diesel' Lösung gefügt _s das organische Lösungs—

ii ö 9 8 B 0 / 1 * i, 7 '

mittel durch Verdampfen entfernt, beispielsweise durch Leiten eines Stroms eines inerten Gases durch die lösung, z.B. Stickstoff, und die erhaltene Steroidlösung in dem oberflächenaktiven Mittel wird mit Wasser vermischt.

,können

Die lösungen auch durch Schütteln des Steroids mit einer wässrigen lösung des oberflächenaktiven Mittels hergestellt werden.

In allen Fällen ist es durch einfache Xesis möglich, die erforderlichen relativen Anteile des oberflächenaktiven Mittels zu bestimmen.

Es ist ersichtlich, dass der Anteil des Steroids,der in dem wässrigen Medium gemäss der vorliegenden Erfindung gelöst wird, von der Wasserloslichlceits des Steroids und, falls vorhanden, von der Natur und Menge des verwendeten oberflächenaktiven Mittels abhängt. Die Zusammensetzung enthält im allgemeinen mindestens 1 mg/ml Steroid, jedoch können lösungen hergestellt werden, die beispielsweise bis zu 7 mg/ml oder selbst 10 mg/ml des Steroids enthalten.

Wenn die Verbindungen salzbildende Gruppen tragen, so können höhere Konzentrationen, z.B. bis zu 100 mg/ml erzielt werden.

Die anästhetischen lösungen gemäss der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen durch intravenöse Injektion verabreicht, obwohl es bei der Anästhesie bekannt ist, dass in gewissen Fällen, z.B. bei kleinen Kindern, eine intramuskuläre Injektion bevorzugt sein kann.

Wie im Falle von Anästhetika üblich¹, hängt die Menge des zur Einleitung der Anästhesie verwendeten Steroids von dem Gewicht des zu anästhetisierenden Individuums ab. Zur intravenösen Verabreichung hat sich im Durchschnitt beim Menschen eine Dosis von 0,2 bis 30 mg/kg als ausreichend erwiesen, um die Anästhesie

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einzuleiten; die bevorzugte Dosis liegt im Bereich von 0,5 Ms 20 mg/kg. Die Dosierung variiert selbstverständlich bis zu einem gewissen Ausmass je nach dem physischen Zustand des Patienten und dem Grad oder der Dauer der gewünschten Anästhesie, was jedoch dem Fachmann bekannt ist. Es ist so möglichj durch Einstellung der Dosis eine Dauer der Anästhesie zu erreichen, die von etwa 10 Minuten bis zu einer Stunde oder mehr variiert. Falls es erwünscht ist, eine längere Dauer der Anästhesie aufrecht zu erhalten, können wiederholte Dosierungen der erfindungsgemässen Lösungen verwendet werden, wobei solche wiederholte Dosierungen im aligemeinen entweder in derselben G-rössenordnung liegen wie die Originaldosis oder geringer sind. Alternativ kann eine kontinuierliche Verabreichung erfolgen, beispielsweise bei einer Geschwindigkeit von 0,025-2,0 (z.B. 0,09-1,4) mg/kg min.

Werden anästhetische Lösungen intramuskulär verabreicht, so sind im allgemeinen höhere Dosierungen erforderlich.

Herstellung der Verbindungen

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach jeder geeigneten Methode, beispielsweise nach der nachstehend aufgeführten hergestellt werden.

Bei diesen Herstellungsarten ist es oft notwendig, die 3ö^-Hydroxy-Gruppe zu schützen und so besteht die letzte Reaktionsstufe häufig darin, diese Gruppe zu regenerieren, wie dies nachfolgend beschrieben wird.

1 2

Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom und R eine Alkylgruppe sind, können aus den entsprechenden 20,21-Epοxypregnanen durch Umsetzung mit einer Verbindung erhalten werden, die ein Anion (E )" und ein Kation liefert, gefolgt von einer

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Behandlung mit einer Protonenquelle, wenn zuerst ein Metallderivat der 2O-Hydroxygruppe gebildet wird, z.3. Wasser, um die Hydroxygruppe zu regenerieren, die anschlieBsend zu der gewünschten 20-Oxogruppe oxydiert wird.

Diese Methode kann zweckmässig mit einem Metallalkyl, insbesondere einem lithiumdialkylcuprai^äurchgeführt werden, um zuerst ein 21-Alkyl-20-hydroxy-pregnan zu ergeben. Diese Umsetzung wird zweckmässig bei niedrigen Temperaturen, z.B. unter der Raumtemperatur, z.B. O⁰C, und in einer Vielzahl von inerten Lösungsmitteln, z.B. einem ätherischen lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther durchgeführt.

Es ist zweckmässig, die 3o6-Hydroxygruppe während dieser Reaktion zu schützen, z.B. als Ester wie ein Nitrat oder Azetat oder als Äther wie ein Tetrahydropyranylether.

Die 21-Alkyl-20-hydroxy-Verbindung kann anschliessend oxydiert werden, zweckmässig mit Kaiiumdichromat/Schwefelsäure/ Azeton, wobei die entsprechende 20-Oxoverbindung erhalten wird. In manchen Fällen wird durch die Oxydationsbedingungen die Entfernung der Schutzgruppe von der 3 σό-Hydroxygruppe bewirkt, die anschliessend zu einer 3-Ketogruppe oxydiert wird; die gewünschte 3oö -Hydroxyverbindung kann jedoch durch eine stereospezifische Reduktion regeneriert werden. Diese letztere Stufe kann nach der Methode von Browne & Kirk (J.Chem.Soe. C, 1969, 1653) oder gweckmässig nach der in der deutschen Patentschrift (Patentanmeldung P 22 55 108.2 der

gleichen Anmelderin) durchgeführt v/erden, die nachstehend" genauer beschrieben ist.

1 2

Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom ist und R eine Alkylgruppe ist, können auch durch Umsetzung einer entsprechenden 21-Alkyliden- (z.B. 21-Methylen)-verbindung mit einem Metallalkyl (z.B. durch Umsetzung mit einem Lithiumdialkylcuprat

5 0 9 P 5 G /1 2 4 7

unter Bedingungen, wie sie vorstehend angegeben wurden) hergestellt werden.

1 2

Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist und E eine Alkylgruppe ist, die durch einen über Ή gebundenen Rest eines primären oder sekundären Amins oder Ammoniak substituiert ist, können nach einer Mannich—Reaktion ziwschen dem entsprechenden 21—unsubstituierten-Pregnan, dem Amin oder Ammoniak und einem Aldehyd hergestellt werden. Der Aldehyd kann im allgemeinen bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweisen und gesättigt oder ungesättigt sein, jedoch wird vorzugsweise Formaldehyd, zweckmässig in Form von Paraformaldehyd verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem relativ hoch siedenden Lösungsmittel, beispielsweise einer Carbonsäure wie Essigsäure oder Propionsäure oder einem Alkohol wie Isoamylalkohol, oder einem ätherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan bei jeder geeigneten Temperatur bis zur Rückflusstemperatur,vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, z.B. 90-11O⁰G durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmässig in Anwesenheit einer Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt.

Wird die Mannich-Kondensation unter verschärften Bedingungen, beispielsweise über einen längeren Zeitraum (z.B. die vierfache Reaktionszeit für eine optimale Ausbeute bei der ursprünglichen Mannichreaktion) oder einer relativ hohen Temperatur durchgeführt, so wird ein 21-Alkyliden—21-aminoalkyl-(oder substituiertes Aminoalkyl)-derviat erhalten.

1 2

Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist und R eine Alkylgruppe ist, die durch einen über N gebundenen Rest eines primären oder sekundären Amins oder von Ammoniak substituiert ist, können auch durch die Reaktion der 21-Alkylidenverbindung mit dem geeigneten Amin oder Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem ätherischen Lösungsmittel

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wie iPetrahydrofuran hergestellt werden. Das Amin kann auch. als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet werden. Die Um-. Setzung kann bei einer Eemperatur von 0-100°, zweckmässig bei Raumtemperatur, erfolgen. Diese Methode ist besonders geeignet, da lediglich geringe Mengen des Aminoreagens bei der Herstellung verwendet werden, beispielsweise bei der Herstellung der ihiazolidinomethy!verbindungen«

1 2

Verbindungen, in denen R und R zusammen eine Alkylidengruppe (z.B. eine Methylengruppe) bilden, können aus einer entsprechenden Mannich-Base mit einer 21-Amino- oder -substituierten -aminoalkylgruppe, insbesondere einer substituierten Methylgruppe, durch eine Hoffmann-Eliminierung, d.h. durch Quaternisierung der Aminogruppe, beispielsweise mit einem Alkylhalogenid wie Methyljodid gefolgt von der Zersetzung des so gebildeten quaternären Salzes hergestellt werden. Die Eliminierungsreaktion kann durch Erwärmen unter Rückfluss der quaternären Verbindung in einem polaren Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol wie Äthanol, durchgeführt werden. Solche 21—Alkylidenverbindungen können zu den entsprechenden 21-A1-kylverbindungen reduziert werden, z.B. durch katalytische Hydrierung.

1 2

Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist und R eine Formylgruppe ist, können durch eine Claisen-Kondensation .zwischen der entsprechenden 21-unsubstituierten Verbindung und einem Alkyl- (z.B. Äthyl)-formiat hergestellt werden. Diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel,vorzugsweise einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, und in Anwesenheit einer Base wie einem Alkalimetall (z.B.Natrium) oder einem Alkalimetallhydrid (z.B.ITatriumhydrid) durchgeführt werden. Die 3o^-Hydroxygruppe kann während der Reaktion geschützt werden, um die Bildung eines 3o6-Esters zu vermeiden, zweckmässig als Tetrahydropyranyläther. Palls es notwendig ist, als letzte Stufe der Reaktion die Hydroxygruppe

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zu regenerieren, kann dies direkt auf übliche Weise durch Hydrolyse,beispielsweise saure Hydrolyse,erfolgen. Jedoch ist es bevorzugt, zuerst ein Dialkyl- (z.B.Dimethyl)-acetal zu bilden, wobei gleichzeitig die 3ö£-Hydroxygruppe regeneriert wird ,und anschliessend die J?ormylgruppe zu regeneriert.

Gemäss der Erfindung können die Acetale durch Umsetzung der entsprechenden 21-JEOrmylverbindung mit einem Alkanol, z.B. Äthanol oder Methanol, oder einem Diol, z.B. Äthylenglykol hergestellt werden. Diese Umsetzung wird bevorzugt in Anwesenheit einer starken Säure, z*B. Perchlorsäure oder Chlorwasserst off säure durchgeführt. Der Alkohol dient zweckmässig als Reaktionslösungsmittel und die Reaktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Wenn die 3 o£-Hydroxylgruppe als eine'säurelabile Gruppe geschützt wird, so wird sie im Verlauf dieser Reaktion regeneriert. Eine 21—Formylgruppe' kann durch Aufspaltung solcher Acetale unter milden Bedingungen, z.B. durch Erwärmen des Acetals in einem schwach sauren Medium (z.B. wässrige Essigsäure) bei einer massigen Temperatur wie 50-80 C) eingebracht oder erneut eingebracht werden.

1 2

Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist und R eine Hydroxymethylgruppe ist, können durch selektive Reduktion einer entsprechenden 21-lormy!verbindung hergestellt v/erden, wie sie z.B. in der deutschen Patentschrift . ...

(Patentanmeldung P 22 55 108.2 der gleichen Anmelderin) (A 14) nachfolgend beschrieben ist. Bei dieser Reaktion kann die %i. -Hydroxygruppe zweckmässig geschützt werden, wobei sie in diesem Falle anschliessend regeneriert v/ird, nachdem die Reduktion vollständig ist.

1 2

Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist und R eine Acyloxy-alkyl-Gruppe ist, ^können durch Acylierung einer entsprechenden 21-Hydroxyalky!verbindung hergestellt werden.

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2323350

Die Acylierung wird zweekmässig mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat davon wie einem Säurehalogenid (z.B. Chlorid), -ester oder -anhydrid durchgeführt. Das Acylierungsmittel ist vorzugsweise ein Säurehalogenid oder -anhydrid und die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels wie Pyridin oder Triäthylamin durchgeführt. Palis das 21-Hydroxyalkylsteroid ursprünglich in einer Form erhalten wird, in der es eine geschützte 3o6-Hydroxygruppe enthält, kann die Veresterung vor der selektiven Entfernung der Schutzgruppe durchgeführt werden.

1 2

Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist und R eine Alkanoyloxy—alkylgruppe ist, die durch eine Aminogruppe substituiert ist, können beispielsweise durch Umsetzung eines Amins mit der entsprechenden Jodalkanoyloxyalkyl-(z..B. Jodacetoxymethyl)-gruppe hergestellt werden. Die für diese Reaktion erforderliche Jodverbindung kann beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Chloralkanoyloxyalkylverbindung mit einem Alkalimetall-(z.B.Natrium)-3odid hergestellt werden.

1 2

Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist und R eine durch Äther oder Thioäther substituierte Alkylgruppe ist (z.B. eine Alkoxyalkyl- oder Alkylthioalkylgruppe) können aus einer entsprechenden 21-Alkylidenverbindung durch Umsetzung mit einem Alkohol (z.B.Alkanol) oder Thiol je nach der gewünschten Äther- oder Thioäthergruppe hergestellt werden. Die Umsetzung kann entweder durch einen sauren oder basischen Katalysator,zweckmässig durch eine Base wie ein Alkalimetallbicarbonat, z.B. Kaliumbicarbonat, beschleunigt werden. Im Falle von Alkoxyderivaten dient als Lösungsmittel zweckmäßig das Alkanol selbst, wohingegen im Falle von Alkylthioderivaten das Lösungsmittel das Thiol (falls flüssig) oder ein anderes Lösungsmittel wie Azeton sein kann. Die Reaktion kann bei jeder geeigneten Temperatur bis zu (und vor-

30 98.50/12AT'

'f

- 24 -

zugsweise bei) Eückflusstemperatur durchgeführt werden.

1 ' 2

Verbindungen, in denen E Wasserstoff ist und E eine durch Thioester substituierte Alkylgruppe wie eine Acylthioalkylgruppe (z.B. Acylthiomethyl) oder Alkoxycarbodithioalkylgruppe ist, können in gleicher Weise durch Umsetzung der entsprechenden 21-Alkyliden- (z.B. 21-Methylen) -verbindung mit einer Thiosäure (z.B. E^COSH oder EO.CS.SH) in einem Lösungsmittel wie Azeton hergestellt werden. Die Umsetzung wird zweckmässig unter Eückfluss durchgeführt. In gewissen Fällen (z.B. wenn die Säure Thioessigsäure ist) kann die Säure selbst als lösungsmittel dienen und die Eeaktion kann bei Eaumtemperatur durchgeführt werden.

Verbindungen mit einer 21-PIuOrmethyl- oder Chlormethyl- ■ gruppe können durch Umsetzung von trockenen HP.oder HCl mit der 21-Methylenverbindung in einem inerten Lösungsmittel (z.B. ein Äther wie Dioxan) hergestellt werden.

1 2

Verbindungen, in denen E ein Wasserstoffatom ist und E eine Alkyl- (ζ.B.Methyl)-gruppe ist, die durch" eine Phthalimidogruppe substituiert ist, können durch Umsetzung einer entsprechenden Halogenalkyl- (z.B.Chlormethyl)-verbindung mit einem Alkalimetall- (z.B. Kalium)—phthalimid hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel wie Azeton bei jeder Temperatur bis zu und vorzugsweise bei Eückflusstemperatur durchgeführt werden.

1 2

Verbindungen, in denen E ein Wasserstoffatom ist, und E eine veresterte Carboxyl- (z.B. Alkoxycarbonyl)-gruppe ist, können durch eine Claisen-Kondensationsreaktion zwischen einer entsprechenden 21-unsubstituierten Verbindung und einem Diester der Kohlensäure, z.B. einem Dialkylester wie Diäthylcarbonat, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Base (z.B. wie vorstehend hinsichtlich

't

J-

- 25 -

der Einführung einer 21-3?ormylgruppe beschrieben) wie Natriumhydrid durchgeführt. Sie kann in einem lösungsmittel durchgeführt werden, zweckmässig dem Dialkylcarbonat selbst, und bei jeder geeigneten Temperatur bis zu und vorzugsweise bei Rückfluss temperatur. Es ist notwendig, die 3 *d/-Hydr oxy gruppe bei dieser Reaktion zu schützen, z.B. durch die vorstehend aufgeführten Methoden, zweckmässig al3 Tetrahydropyranyläther.

Bei der vorstehenden Claisen-Beaktior. ist das Dialkylcarbonat am zweckmässigsten Diäthylcarbonat und es ist dann zweckmassig, die anderen 21-veresterten Carboxylverbindungen aus der so gebildeten Äthoxycarbonylverbindung durch umesterung mit einem Alkohol (z.B. einem Alkanol entsprechend einer gewünschten Alkoxygruppe), vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, z.B. einem Älkalimetallbicarbonaf wie Kaliumbicarbonat herzustellen. Der Alkohol dient zweckmässig als Lösungsmittel für die Reaktion und es kann jede geeignete Temperatur bis zu und vorzugsweise bei Rückflusstemperatur verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre (z.B.Stickstoff) durchgeführt.

1 2

Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom¹ist und R eine Acylgruppe ist, können durch eine Claisen-Kondensation zwischen der entsprechenden 21—unsubstituierten Verbindung und einem Ester wie einem C, , Alkyl- (ζ.Β.Äthyl)-ester der entsprechenden Carbonsäure hergestellt werden. Letzterer kann als Lösungsmittel für die Reaktion dienen. Im allgemeinen kann das Lösungsmittel jedoch ein polares Lösungsmittel wie ein Alkohol, z.B.Äthanol, oder ein Sulfoxidlösungsmittel wie Dimethylsulfoxid sein.

Die Reaktion wird zweckmässig bei Raumtemperatur, vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Base, insbesondere einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid oder einem Alkalimetallalkoxid wie Natriumalkoxid durchgeführt. Es iet nicht notwen-

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dig, kann jedoch zweckmässig sein, die 3oc -Hydroxygruppe "bei dieser Umsetzung zu schützen.

Weitere erfindungsgemässe Verbindungen können aus einem Steroid hergestellt werden, das einen leicht eliminierbaren 21-Substituenten besitzt, z.B. eine 21-Halogen- (z.B. Brom oder Chlor) oder Alkylsulfonyl- (z.B.Methylsulfonyl) oder Arylsulfonyl- (z.B. p-Toluolsulfonyl)-verbindung durch nukleophile Verschiebungsreaktionen mit Carbanionen erzeugenden Verbindungen. So können beispielsweise Verbindungen,

1 2

in denen R ein Wasserstoffatom ist und R eine Gruppe der Formel I ist, hergestellt werden durch Umsetzung einer derartigen 21-substituierten (z.B. Brom) Verbindung mit einer Verbindung der Formel

• COR³

^CH2

COR⁴

3 4.
worin R und R wie vorstehend definiert sind oder einem reaktiven Derivat davon wie einem Alkalimetall- (z.B.Natrium) derivat. Diese Umsetzung kann unter für reaktive Methinkondensationen üblichen Bedingungen durchgeführt werden, z.B. in Anwesenheit einer starken Base wie einem Alkalimetall (z.B.Natrium) oder einem Hydrid oder Alkoxid davon in einem polaren lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkanollösungsmittel wie Äthanol. Die Umsetzung wird zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt.

1 2

Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist und R eine Gruppe der Formel II, können durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung mit einer 21-Methylengruppe mit einer Verbindung der Formel

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COR³

₄
COR

hergestellt werden, worin R und R wie vorstehend definiert sind, unter Reaktionsbedingungen, die den eben beschriebenen

ρ zur Herstellung von Verbindungen, worin R eine Gruppe der Formel I ist, ähnlich sind.

1 2

Verbindungen, worin sowohl R als auch R Alkylgruppen sind, können durch Reduktion einer entsprechenden 21-(Alkyliden) , 21—(1 '-.amino- oder substituierten amino-alkyl)verbindung "^-- hergestellt werden.

Die Redaktion wird zweckmässig mit Wasserstoff/Palladium/ Kohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Esterlösungsmittel wie Äthylacetat durchgeführt.

1 2

Verbindungen, worin sowohl R als auch R veresterte Carboxylgruppen sind, können durch Umsetzung eines reaktiven Derivats einer entsprechenden Androstan-17-carbonsäure wie einem Säurehalogenid, z.B. dem Chlorid mit einer Verbindung der Formel

COR^3
1 ^ COR^ -..■■-.

hergestellt v/erden, worin R und R Alkoxy gruppen sind oder einem reaktiven Derivat davon, wie einem Alkalimetall- (z.B. Natrium)-derivat. Die Reaktion kann in einem inerten lösungsmittel wie einem ätherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei jeder geeigneten Temperatur bis zu und vorzugsweise bei Rückflusstemperatur durchgeführt v/erden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Base wie einem Alkalimetallhydrid, ζ.Έ. ITatriumhydrid, durchgeführt. Die separate Zugabe einer Base ist nicht notwendig, wenn als Aus-

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gangsreagens ein Alkalioietallderviat verwendet wird.

Es ist notwendig, die Sc-C-Hydrosygrnppe bei dieser Reaktion in einer saurestabilen Form zu schützen, z.B. als ein Nitratester, aus dem die Hydicoxygruppe durch Reduktion s.B. mit Zink in Essigsäure, regeneriert werden kann.

Das Steroidausgangsmaterial für diese Reaktion kann aus der entsprechenden Androstan-17ß-carbonsäure hergestellt werden; beispielsweise kann ein Androstan mit einer 17ß-Carbonyl~ halogenidgruppe durch Reaktion der entsprechenden Verbindung mit einer 17ß-Garbonsäuregruppe mit einem Oxaly!halogenid (z.B. Oxalylchlorid) zweekmässig in einem ätherischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran hergestellt werden.

Verbindungen, in denen R und R zusammen mit dem 21—Kohlenstoffatom eine Cyclopropylgruppe oder substituierte Cyclopropylgruppe bilden, können aus einer entsprechenden 21-Alkylidenverbindung durch Umsetzung mit einem reaktiven Methylid wie Dimethylsulfoxoniummethylid, zweckmässig in einem Sulfoxdidlösungsmittel wie Dimethylsulfoxid hergestellt werden. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur erfolgen. Das Methylidreagens kann zweckmässig in situ beispielsweise aus einem Trimethyl— sul f'Oxoniumhalogenid (z.B. Jodid) in dem SuIfoxidlösungsmittel in Anwesenheit einer starken Base wie einem Alkalimetall- (z.B.Natrium) - hydrid hergestellt werden.

Die 20—Alkylenoläther von Verbindungen, in denen R ein Was—

serstoffatom und R eine Formylgruppe ist, können durch Umsetzung einer 21-unsubstituierten Verbindung mit einem Trialkyl-(insbesondere Triäthyl) -orthoameisensäureester in Anwesenheit einer starken Säure (z.B. Perchlorsäure) hergestellt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen unter-Raumtemperatur (z,S₄ O⁰C) durchgeführt. Das Orthoformif-t kann als L5sur?gSD?ittel für -ils- Tic^fc-iIon dienen,

30SSS0/114?-

Die 3o6-Hydroxygruppe sollte bei dieser Reaktion in einer Form geschützt sein, die säurestabil ist und aus der/Hydroxygruppe durch Behandlung mit eirter Base regeniert werden kann. Sie
wird zweckmässig in Form eines Acetatesters geschützt, aus dem sie mit einer schwachen Base (2".B. einem Alkalimetallbicarbonat wie Kaliumbiearbonat) in einem poralen Lösungsmittel, z. B. einem Alkanol wie Äthanol regeniert werden kann.

Analoge Enoläther können auf ahnliche Weise hergestellt werden. Sie werden jedoch zweckmässiger durch Umätherung der
20—Äthyl-enoläther und eines Alkanols (z.B. Methanol) entsprechend der gewünschten Alkoxygruppe hergestellt. ~~

Das Alkanol kann als Lösungsmittel für die Umsetzung dienen, die durch eine Base wie Kaliumbicarbonat katalysiert werden
kann.

Acetale von Verbindungen mit einer 21-Formylgruppe können
auch aus diesen 20-Enoläthern durch Behandlung mit einem
Alkanol in Anwesenheit einer starken Säure wie Perchlorsäure hergestellt werden.

Bei der Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen, die wahlweise einen Substituenten oder eine Kohl ens t'off -Kohlenstoff -Doppelbindung wie vorstehend beschrieben besitzen, ist es zweckmässig, dass dieser Substituent oder die Unsättigung in dem 21-substituierten Ausgangsmaterial vorhanden ist. Alternativ können diese Substituenten oder die Unsättigung an-, schliessend durch allgemein bekannte Techniken unter Verwendung von bekannten Verbindungen als Ausgangsmaterialien eingeführt werden. Zur Erläuterung werden eine Anzahl von Methoden zur Einführung der gewünschten Substituenten oder Unsättigung in ein 3-oxygeniertes 20-Oxo-pregnan nachfolgend
aufgeführt; einige dieser Methoden sind neu.

Die Substitution in der 2ß- und 5ot-Stellung kann beispiels-

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weise über die entsprechende 2o£, 3 cc -Epoxyverbindung erfolgen. Die Epoxyverbindung selbst kann dadurch hergestellt werden, dass man zuerst eine 3o6-Hydroxyverbindung unter Bildung der entsprechenden Δ Verbindung dehydriert (z.B. dadurch, dass man zuerst die Hydroxygruppe tosyliert und anschliessend das Produkt enttosyliert) und anschliessend die 4 Verbindungmit einer Persäure unter Bildung des 2 oi, Joe -Epoxidrings behandelt,

Ein 2ß-Substituent kann anschliessend durch das in der belgischen Patentschrift 775239 beschriebene Verfahren eingeführt werden. Diese allgemeine Methode kann zur Einführung aller vorstehend beschriebenen 2ß-Substituenten verwendet werden.

Methoden zur Einführung von Substituenten in den 2°6-, 3ß-, 11- und 16a-Stellungen sind in den DT-PS (Patentanmeldung P 21 62 555.8)und^t?ⁿ^r?^^lTfa^iscMie?en¹.⁾Dies_e oder analoge Methoden können zur Einführung aller vorstehend aufgeführter Substituenten in diese Stellungen verwendet werden. Beispielsweise kann eine 11-Alkenyl- oder 16-Alkylgruppe

nach Methoden eingeführt werden, die den in der DT-PS

21 b2 555.81
(Patentanmeldung P / zuf Einführung eines 11-Allyl- oder 16-Methylsubstituenteii beschriebenen analog sind.

5oC-Steroide, die eine δ -Unsättigung aufweisen, können auch nach üblichen Methoden hergestellt werden, es ist jedoch bevorzugt, ein Verfahren zu verwenden, das darin besteht, ein 3ß-Brom-3öC-hydroxy-pregnan in seine entsprechende 2ß, 21-Dibromverbindung umzuwandeln, gegebenenfalls die 3oC—Hyduöxygruppe (z.B. als TetrahydropyraP-yläther) zu schützen, eine Dehydrobromierung unter Bildung der A -Verbindung durchzuführen und anschliessend, falls nötig, die Schutzgruppe unter Bildung der gewünschten 1,2-Dehydro-3o6-kydr:Oxy-20-o:xo-21-Brom-Verbindung abzuspalten.

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Die Dehydrobromierung kann "beispielsweise unter Verwendung einer Stickstoff enthaltenden Lewis-Base wie einem Diniedrigalkylniedrigacylamid, z.B.Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, vorzugsweise in Anwesenheit eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallcarbonats, beispielsweise GaIciumcarbonat, durchgeführt werden. Im allgemeinen hat es sich als zweckmässig erwiesen, die Dehydrobromierung bei einer erhöhten Temperatur beispielsweise von 80 - 170⁰C durehzufuhren. Niedrigere !Temperaturen können angewendet werden, wenn ein Lithiumoder Calciumhalogenid anwesend ist.

Verbindungen mit einer δ -TJnsättigung können aus Δ -Steroiden nach Verfahren hergestellt werden, die denen zur

1 2

Herstellung der & -Verbindungen aus A -Verbindungen analog sind. Alternativ können ,A -Steroide nach den in der DT-PS

d\ bet to5.ο;

(Patentanmeldung P /beschriebenen Methoden hergestellt werden..

Verbindungen mit einer Doppelbindung zwischen den 8- und 9— Stellungen und einer 11-Oxogruppe können beispielsweise nach der in der DT-PS (Patentanmeldung/beschriebenen Methode hergestellt werden. Diese Verbindungen können auch durch Dehydrierung der entsprechenden 9o£-Hydroxyverbindung beispielsweise unter Verwendung von Thionylchlorid in Pyridin hergestellt werden. ■

Erfindungsgemässe 5oC-Steroide können auch aus den entsprechenden 3-Oxoverbindungen durch stereospezifische Reduktion hergestellt werden, z.B. nach der Methode von Browne und Kirk (J.Chem.Soc.C, 1969, 1653) oder nach der Methode der

deutschen Patentschrift (deutsche Patentanmeldung

P 22 55 108.2 der gleichen Anmelderin). ITach dem letzteren Verfahren wird vorzugsweise ein vorgeformtes Iridiumkatalysator-RedukticmRsynteta verwendet. Beispielsweise kann ein Reduktionssystem auH einer Iridiumsäure oder einem Salz (z.B.

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-32- 232395D

Chlcr-iridium-IV-säure), einer dreiwertigen Phosphorverbindung wie einem Phosphorigsäureester (z.B. Trimethylphosph.it), Wasser und einem organischen Reaktionsmedium (z.B. einem Alkohol wie Isopropanol) hergestellt werden. Das Reduktionssystem wird anschliessend neutralisiert (z.B. auf einen pH-Wert von 6 bis 8,5) mit einer organischen Base wie einem sekundären oder tertiären Amin (z.B. Triäthylatnin) und mit dem Steroid umgesetzt. Wenn das Katalysatorsystem durch Erwärmen unter Rückfluss während 16 bis 72 Stunden vorgeformt wird, kann die Reduktion in 2-3 Stunden unter Rückfluss vollendet werden; längere Zeiten können bei Raumtemperatur notwendig werden.

In den nachstehend beschriebenen präparativen Methoden kann es wünschenswert sein, eine 3oc-Hydroxy- oder 20-Oxo-Gruppe während der Reaktion zu schützen, wobei der Schutz anschliessend unter Regenerierung der Hydroxy — oder Oxo-Gruppe entfernt wird. Eine 3<=6-Hydroxygruppe kann beispielsweise in der Form eines Ilitratesters oder eines Tetrahydropyranyläthers geschützt werden. Eine 20~0xogruppe kann als ein Ketal geschützt v/erden und beispielsweise durch Hydrolyse in Anwesenheit einer Säure (z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure) bei einer Temperatur von 0-100 C regeniert werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Optische Drehungen wurden in Chloroformlösung bei einer Konzentration von etwa 0·,5$ bestimmt, falls nicht anders angegeben. Ultraviolettspektren wurden in Äthanol bestimmt. Die Temperaturen sind in ⁰C angegeben. Die Schmelzpunkte wurden in Kapillarröhrchen gemessen und sind nicht korrigiert. Die präparative Dünnschichtchromatographie wurde an Siliciumdioxidgel durchgeführt. Als Petroläther wurde eine !Fraktion von Kp.60-30° verwendet. Mit "IMS" (Industrial methylated spirits) ist Brennspiritus bzw. vergällter Alkohol gemeint.

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Die "stock" Chloriridiumsäurelösung wurde durch Erwärmen einer Mischung von 0,9 g Chlor-iridium-IY-säure, 200 ml 9C$igen Isopropylalkohols und 16 ml Trimethylphosph.it während 16 Stunden unter Rückfluss hergestellt. Die Lösung wurde unmittelbar vor der Verwendung mit Trimethylamin neutralisiert.

Beispiel 1

3 o<,-Hydroxy-21-raethyl-5<^:iC--pregnan-11,20-dion

0,4 g 21-Methyl-5oC-pregnan-3,11,20-trion wurden zu 75 ml "stock" Chloriridiumsäurelösung gefügt und die erhaltene Mischung wurde zwei Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die lösung wurde anschliessend gekühlt und zwischen Wasser und Äther aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Na^SO,) und verdampft.

Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Azeton/Petroläther erhielt man 365 mg der Titelverbindung in Form weisser Prismen von F = 117°; fooJ-Q + 78° (c = 1,0).

Beispiel 2

3o6-Kydroxy-21-Propionyl-5 od-pregnan-11,20-dion

0,5 ml Äthylpropionat wurden zu einer Mischung von 840 mg 3o6-(^etrahydropyran-2^ -yloxy)-5od-pregnan-11,20-dion und 130 mg ITatriumhydrid in 15 ml trockenem Dimethylsulfoxid gefügt. Die Mischung-wurde unter Np 2 1/4 Stunden gerührt und anschliessend mit Methylalkohol zur Zerstörung des überschüssigen Natriumhydrids versetzt und in 2n-Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt, gewaschen und

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getrocknet (884· mg).

Eine Lösung dieses Produkts in 15 tnl Äthylalkohol wurde mit 1,5 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure behandelt und die Mischung wurde 2 Stunden gerührt und anschliessend in Wasser gegossen, Has Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampf t.Duich präparat ive Dünnschicht Chromatographie des Rückstands (764 mg) erhielt man 2 Fraktionen. Die polarere Fraktion ergab nach Kristallisation aus Äthylacetat/Petroläther 239 mg der !Eitelverbindung von F = 128-130°; ίουJ-Q + 79,2°; ^^277,5 nm ( £ 12.700).

Beispiel 3

3o6-Hydroxy-21-picolinyl~5ol-pregnan-11,20~dion

1,0 ml Äthylpicolinat wurden zu einer Mischung von 840 mg 3^-(Tetrahydropyran-2_J ~yloxy)-5o£-pregnan-11 ,20-dion und 130 mg Natriumhydrid in 15 ml trockenem Dimethylsulfoxid gefügt. Die Mischung wurde eine halbe Stunde unter N₂ gerührt und anschliessend mit Methanol versetzt in 2n-Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt, gewaschen und getrocknet, wobei man 695 mg 21-Picolinyl-3o<^- tetrahydropyran-2J -yloxy)-5a£-pregnan-11,20-dion erhielt.

Eine Lösung des Tetrahydropyranylerivats in 10 ml Äthylalkohol wurde mit 1,0 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure behandelt und die Mischung wurde drei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in V/asser gegossen und das Produkt mit Äthylazetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Yfasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand (684 mg) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisation aus Äthylacetat/Petroläther unter Bildung von

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282 mg der Titelverbindung vom Έ 179-180° gereinigt;

4°
(£17.630).

+ 21,4°, \_aXm 236,5 nm (£ 6.600) ^ 316 nm

Beispiel 4

21-n-Butyl-3ol-hydroxy-5o6-pregnan-11,20-dion

Eine lösung von 2,0 mg 20ß, 21-Epoxy-3o6-hydroxy-5o£-pregnan-11-on-3-nitrat in 300 ml trockenem Äther wurde zu einer lösung von lithium-di-n-butyl-e uprat in Äther, hergestellt durch Zusatz einer lösung von n-Butyllithium (31 ml einer 2m~lösung) in Hexan zu einer gerührten Aufschlämmung von 6,0 g Kupfer-I-jodid in 100 ml trockenem Äther unter Stickstoff bei - 20° gefügt. Die erhaltene Mischung wurde mit einem Pfropfen verschlossen und zwei Tage bei 0° stehen gelassen und anschliessend zwischen Äthylazetat und gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft.

Eine lösung von 2,4 g des Rückstands in 165 ml Azeton wurde mit einer lösung von 4,8 g Kaliumdichroma't in 42,5 ml 2n— Schwefelsäure bei Raumtemperatur 30 Minuten behandelt. Die Mischung wurde anschliessend zwischen Wasser und Äther aufgeteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde einer präparativen Dünnschrichtchromatographie (CHCl-) unterzogen, wobei man 1,2 g des rohren 21-n-Butyl-5o6-pregnan-3,11,20-trions erhielt.

Dieser Schaum wurde mit 36 ml der "stock" Chloriridiumsäurelösung behandelt, 8 Stunden unter Rückfluss erwärmt und an-

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schliessend zwischen Wasser und Äther aufgeteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen der !lösungsmittel erhielt man ein Öl, das durch präparative DünnschichtChromatographie (ÄtOAc/Petroläther, 1:2) gereinigt, wobei man 0,78 g der Titelverbindung in Form eines Öls erhielt; foe J^ + 95° (c = 0,9).

Beispiel 5

21~Acetyl-3o6-hydroxy-5^-pregnan-11,20-dion

Eine gerührte Lösung von 1,0 g 3oC —Hydroxy-5 oC-pregnan-11, 20-dion in 15 ml trockenem Äthylacetat wurde mit 0,35 g Matriumhydrid unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluss 5 Minuten erwärmt, gekühlt und mit 1 ml Äthanol versetzt, um überschüssiges Natriumhydrid zu zerstören. Das Produkt wurde in Äthylacetat extrahiert und mit 2n-Chlorwasserstoffsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und verdampft. Der Rückstand (1,4 g) wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie (Azeton/Petroläther, 2:1) unterzogen, wobei man zwei Fraktionen erhielt. Eine Fraktion ergab beim Anreiben mit Äther 0,5 g 3ot.-Acetoxy-21-acetyl-5o<lpregnan-11,20-dion vom F = 155-159°. ·.·■·..

Die zweite Fraktion (0,237 g) ergab nach dem Anreiben mit Äther/Petroläther Und TJmkr is tall isation aus Äther 0,078 g der Titelverbindung vom F = 159-161°; [<*7_D + 74°, 7l_mQV 276,5 nm ( <f 13.000). Versetzt mit Base 71 _Qv 297,5 nm

um. JL. lud. Ji.,

U 24.500).

309850./1247

Beispiel 6 21~Butyryl~3o^-hydroxy--5o^--pre^nan~11,20-dion

0,84 nil Äthylbutyrat wurden zu einer Mischung von 665 mg 3oC-Hydroxy-5oL-pregnan-11,20-dion und 150 mg Natriumhydrid in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxyd gefügt. Die Mischung wur de unter Hp 1 3/4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylalkohol zur Zerstörung von überschüssigem Natriumhydrid versetzt und anschliessend in 2n-Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Durch präparative Dünnschichtchromatographie des Rückstands (859 mg) erhielt man zwei Fraktionen. Die polarere Fraktion war die Titelverbindung (244 mg); [j,]^ + 74,0°, X ^^ 278 nm ( L 12.980).

Beispiel 7

21 _t21-Diäthoxycarbonyl~3&i-hydroxy-5 d- -pregnan-1-1 _?20-dion

Eine Lösung von 0,44 g 3ot~Hydroxy-11~oxo-5oi-androstan-17ßcarbonsäure-3-nitrat in 20 ml trockenem Benzol, 0,7 ml Oxalylchlorid und 3 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde verdampft, erneut in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Lösung von 0,36 oil Malonsäureester und 0,06 g Natriumhydrid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gefügt und 1/2 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und in V/asser gegossen. Nach dem Ansäuern der Mischung wurde in Chloroform extrahiert und der Extrakt mit V/asser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und verdampt. Der Rückstand (0,81 g) wurde durch präparative Dünnschichtchromato—

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graphie gereinigt und das Material (0,59 g) in 15 ml Eisessig gelöst und mit 1.,4 g Zink versetzt. Fach einer halben Stunde wurde die Mischung filtriert und das Piltrat mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und verdampft. Der Rückstand (0,55 g) wurde durch präparative DünnschichtChromatographie und Kristallisation aus Methylacetat/Petroläther gereinigt und ergab 0,27 g der T it elver bindung vom E = 116-117⁰J /^Z₀ + 45° (c = 0,75), TL ,_ 258 nm (S 7.500).

U Iq Jv, ·

Beispiel 8

21~Diäthoxycarbonylmethyl~5o^ -hydroxy-5 cL~ pregnan-11,20-dion

Eine Lösung von Natriumäthoxid, hergestellt aus 120 mg Natrium und 20 ml Äthanol, wurde mit 1 ml Dimethylraalonat versetzt und zu der Lösung wurden 500 mg 21-Brom-3o6-hydroxy-5oC·-pregnan-11,20-dion gefügt. Die Mischung wurde 7 Stunden bei.Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und in Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (ITapSO.) und zu einem Schaum verdampft, Durch Reinigung mittels präparativer DünnschichtChromatographie (Äthylacetat/Petroläther) erhielt man 180 mg der [Eitelverbindung als weissen Schaum; fotJ-Q + 62,9° (c = 0,98).

Beispiel 9

21-(1'-Äthoxycarbonyl-2'-oxo-prop-1'-yl)-5 öl-hydroxy-5 <*-- pregnan-11,20-d ion

Eine Lösung von lTatriumäthoxid(7 ml, die 70 mg Natrium enthielt) wurde mit 1 mlrSlisigsaureathylester versetzt und 500 mg

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2 i-Brom^o^-hydroxy-Sc^-pregnan-11,20-dion wurden zu der gerührten Lösung gefügt. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (NapSO.) und zu einem Öl verdampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/ Petroläther) unter Bildung von 210 mg der Titelverbindung in Form eines weissen Schaums gereinigt wurde; [J-J-q + 81j3° (c = 0,46).

Beispiel 10

21-(2' ,2^t-Diacetyläthyl)~3oc-hydroxy~5oC-'pregnan~11,20-dion

Eine lösung von Natriumätho:xLd hergestellt aus 120 mg Natrium in 20 ml Äthanol, wurde mit 1 ml Acetylaceton versetzt und die erhaltene Lösung zu einer Lösung von 500 mg 3«^-Hydroxy-21-methylen-5c/--pregnan-11,20-dion in 20 ml Äthanol gefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, in Wasser gegossen und in Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (ITapSO.) und zu einem weissen Schaum verdampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/Petroläther) unter Bildung von 430 mg der Titelverbindung in Form eines weissen Schaums gereinigt wurde; ίου J^ + 79,5° (c = 0,59).

Beispiel 11

21-(2'-Äthoxycarbonyl-3'-oxo-but-1'-yl)-3o6 -hydroxy-5^- pregnan-11,20-dion

Eine Lösung von ITatriumäthoxLd (7 ml, die 70 mg Natrium enthielten) wurde mit 1 ml Acetessigsäureäthylester versetzt

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und 500 mg 3c>6-Hydroxy-21-iiBthylen-5öi—pregnan~11,20-dion wurden zu der Lösung gefügt. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und in Äthylacetat extrahiert; der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und zu einem Öl verdampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/Petroläther) gereinigt wurde, wobei man 160 mg der Titelverbindung in Form eines Schaumes erhielt; f^Jj) + 74,1° (c =*' 0,84).

Beispiel 12

3o6-Hydroxy-21-morpholinomethyl— 5 öl—pregnan—11 ,20-dion

1,0 g 3oC-Hydroxy-5oC-pregnan-11,20-dion in 20 ml Eisessig wurden mit 1,0 ml Morpholin und 1,0 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure versetzt. 600 mg Paraformaldehyd wurden zu der gerührten Lösung gefügt und anschliessend in einem Ölbad eine Stmide auf 95—100 erwärmt. Die Lösung wurde verdampft und im Vakuum zu 3,5 g eines gelben Öls getrocknet das zwischen Äthylacetat und 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt wurde.

Die farblose organische Schicht wurde mit weiterer Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die vereinten gelben wässrigen Schichten v/urden .mit Äthylacetat gewaschen und mit gesättigter ITatriumbicarbonatlösung basisch gemacht. Die trübe Ausfällung wurde in Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet (Ua₂SO.) und zu 1,05 g eines blassgelben Schaums verdampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie in Azeton unter Bildung von 534 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums gereinigt wurde; [oLJ-q + 73° (c = 0,81).

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Beispiel 15

3 o<!>-Hydroxy-21-methylen-5°£-pregnan-11 ,20-dion

500 rag 3<^-Hydroxy~21-morpholinomethyl-5©6-pregnan~11,20-dion wurden in geringen Mengen zu 2 ml Methyljodid bei 0 C gefügt. Die Lösung wurde bei 0 C eine Stunde gerührt und anschliessend eine Stunde bei Raumtemperatur, wobei ein wachsartiger niederschlag entstand. Das überschüssige Methyljodid wurde mit Benzol weggewaschen und der Rückstand im Vakuum zu einem gelben Feststoff getrocknet.

Dieser Feststoff wurde in Äthanol gelöst und die Lösung 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt, in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert; der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (iTapSO.) und zu einem weissen Schaum verdampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie (Chloroform) unter Bildung von 200 mg eines weissen Schaums gereinigt wurde. Durch weitere Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat/Petroläther erhielt man 110 mg eines weissen Schaums, der bei Kristallisa-

tion aus Hexan 90 mg der Titelverbindung in Form von weissen Nadeln, die über 135⁰C erweichten, ergab; focJ-~ + 168° (c = 0,16).

Beispiel 14

3oi_Hydroxy-21-peth7_lrl-5 °*~ pregnan-11,20-dion

850 mg 3«^-Hydroxy-21-methylen-5t>d-pregnan-11,20-dion wurden über 80 mg eines Katalysators aus 10$ Palladium auf Kohlenstoff in Äthylacetat eine Stunde hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt,

3G9850/1247

wobei sich 800 mg der Titelverbindung in Form eines weissen Peststoffs, der mit dem von Beispiel 1 identisch war, ergaben.

Beispiel 15

3 oC-Hydroxy-21-methoxymethyl-5 06-pregnan-11,20-dion

600 mg 3oL-Hydroxy-21-morpholinomethy1-5oc-pregnan-11,20-dion wurden in 30 ml Methanol gelöst und 2 ml Methyl j od id wurden zu. der lösung gefügt. Die Mischung wurde drei Stunden unter Rückfluss erwärmt. Eine weitere Menge von 2 ml Methyljodid wurde zugesetzt und eine weitere Stunde unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde in V/asser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet (NapSO.) und zu einem weissen Schaum verdampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/Petrol— äther) gereinigt wurde, wobei man einen weissen Schaum erhielt. Dieser wurde durch Kristallisation aus Äther unter Bildung von 140 mg der Titelverbindung in Porm von fast weissen Blättchen vom P 97-100⁰C kristallisiert; fet,J_B + 93,2° (c = 1,05).

Beispiel 16

21-Äthoxymethyl-3 o6-hydroxy-5öl-pregnan-11,20-dion

250 mg 3o6-Hydroxy-21-methylen-5o6-pregnan-11,20-dion wurden in 50 ml Äthanol gelöst und 3 ml einer 10bigen Kaliumbicarbonatlösung wurden zu der unter- Rückfluss befindlichen lösung gefügt. Wach 3/4 Stunden wurde die Mischung in Wasser gegossen und in Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit V/asser gewaschen, getrocknet (Ha₂SO^) und zu 190 mg eines weissen Pest₂^
stoffs verdampft, der aus Äther unter Bildung von 120 mg der.

u
-p + 87,5° (c = 1,03).

Titelverbindung umkristallisiert wurde, P 126,5-129,5⁰C;

309850/ 1

Beispiel 17

21,21-Dimethyl-5 o6-hydroxy-5ol-pregnan-11,20~dion

500 mg 3<^-Hydroxy-21-methylen-21-morpholinomethyl-5c£-pregnan-11,20-dion wurde über 50 mg 10# Palladium auf Kohlenstoff in Äthylacetat hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zu einem weissen Schaum verdampft. Der Schaum wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/Petroläthyer) unter Bildung von 180 mg der Titelverbindung in Form eines weissen Schaums gereinigt; f^J-n + 133° (c = 1,02).

Beispiel 18

21,21-Äthylen-3 o£-hydroxy-5ol-pregnan-11,20-dion

640 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in 10 ml Dimethylsulfoxid wurden mit 70 mg ITatriumhydrid eine Stunde gerührt. 500 mg 3oC-Hydroxy-21-methylen-5oi--pregnan-11,20-dion wurden zu der Mischung gefügt und die Mischung wurde 20 Stunden gerührt, in Wasser gegossen und der niederschlag filtriert und durch präparative Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/Petrol— äther) unter Bildung von 130 mg der Titelverbindung in Form eines weissen Peststoffs vom Έ = 158-162⁰C gereinigt; fuJ-Q + 136° (c = 0,54).

Beispiel 19

21-Äthyoxycarbonyl-3o£-hydroxy-5 oi-pregnan-11,20-dion

0,9 g 3od.-(Tetrahydropyran-2 J-yloxy)-5o6-pregnan-11,20-dion in 12 ml siedendem Diäthylcarbonat wurden unter Stickstoff

■i U 9 8 5 0 / 1 2 L 7

mit einem Tropfen Äthanol und anschiiessend 0,17 g Natriumhydroxid versetzt. Die Mischung wurde 20 Minuten unter Rückfluss erwärmt, anschliessend gekühlt und das überschüssige Natriumhydrid mit Äthanol zerstört. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Äther aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und verdampft. Der Rückstand (1,0 g) wurde durch präparative DünnschichtChromatographie unter Bildung von 0,59 g des Esters gereinigt. Dieser Ester wurde in 5 ml Äthanol mit 0,5 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure behandelt und nach etwa 6 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zwischen V/asser und Äther aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und verdampft. Der Rückstand (0,6 g) wurde einer präparativen DünnschichtChromatographie (Äthylacetat/Petroläther, 1:2) unterzogen. Die polarere Fraktion (0,29 g)· ergab ηich Kristallisation aus Isopropyläther 0,08 g der Titelverbindung vom P 120-121°, fuJ-Q + 120,5°, 7l_mfor 249 nm (£ 4.250).

lud JL <

Beispiel 20

20-Äthoxy-21-f ormyl-5 <>l.-hydroxy-5^oc-pregn-20-en-11-on

Eine Lösung von 500 mg 3oC~Acetoxy-20-äthoxy-21~formyl-5<>d_- pregn-20-en-11-on in 15 ml Äthylalkohol wurde mit 450 mg Kaliumbicarbonat versetzt und die Mischung wurde unter Stickstoff 7 Stunden unter Rückfluss erwärmt und anschliessend in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Durch Reinigung des Rückstands (37 mg) durch präparative DünnschichtChromatographie und Kristallisation aus Methylacetat/Petroläther erhielt man 154 mg der Titelverbindung vom F 175-Ϊ78⁰; foe.J₁. - 115,9°, λ___ 258 nm (<£ 18.780)

3098 5 0/1247

Beispiel 21

-11 ,20-dion

Eine Lösung von 850 mg 21~Äthoxycarbonyl-3o6-hydro3cy-5o6-pregnan-11,20-dion in 40 ml trockenem Methylalkohol wurde mit 1,02 g'Kaliumbicarbonat versetzt und die Mischung wurde unter Stickstoff eine Stunde unter Rückfluss erwärmt und anschliessend in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand (506 mg) wurde durch präparative DünnsehrichtChromatographie und Kristallisation aus Methylacetat/Petroläther unter Bildung von 157 mg der Titelverbindung vom l 150-152° gereinigt; + 111,2°, /l_maX 248,5 nm ( <£ 4.185).

Beispiel 22

21-Formyl-3o6-hydroxy-20-methoxy-5 oi-pregn~20-en-11-on

Eine Lösung von 500 mg 3c* -Acetoxy^O-äthoxy^i-formyl·-^ otpregn-20-en-31-on in 15 ml trockenem Methylalkohol wurde mit 450 mg Kaliumbicarbonat versetzt und die Mischung wurde vier Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss erwärmt und anschliessend in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit V/asser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand (472 mg) wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie unter Bildung von 257 mg eines 1:2-Gemischs von 20-Äthoxy-21-formyl-3c£-hydroxy-5od.-pregn-20-en-11-on und 21-iOrmyl-3oi-hydroxy-20-methoxy-5oC-pregn-20-en-11-on unterzogen.

Diese Mischung wurde erneut mit 8 ml Methylalkohol und 259 mg Kaliumbicarbonat behandelt und unter Stickstoff sechs Stun-

3 0 9850/1247

den unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und das Produkt mit Methylchlorid extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand (191 mg) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/Petroläther) gereinigt, wobei man 127 mg der Titelverbindung erhielt; fujjj - 97,7°, /l_max# 257 nm (£ 15.950).

Beispiel 23

3 p£~Hydroxy-21-dimethoxymethyl-5<?£ -pregnan-11,20-dion

Eine lösung von 300 mg 21-Eormy 1-3 <*£.-( tetrahydropyran -2^- yloxy)-5*£-pregnan-11,20-dion in 25 ml Methylalkohol wurde mit 1,25 ml Perchlorsäure behandelt. Die Mischung wurde sechs Stunden gerührt und anschliessend in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand (275 mg) wurde durch präpa— rative Dünnschichtchromatographie und Kristallisation aus Methylacetat/Petroläther unter Bildung von 85 mg der Titel— verbindung vom P 123-125° gereinigt; [^ J-q + 115,0° (c = 0,31).

Beispiel 24

21—goroyl—3<^~hydroxy-5£<'--pre£;nan-11 ,20-dion

Eine Lösung von 900 mg 3c^-Hydroxy-21-dimethoxymethyl-5o6~ pregnan—11,20-dion in 13 ml Eisessig und 1,3 ml Wasser wurde sechs Stunden bei 75⁰C gerührt und anschliessend in eine Mischung von Eis und Wasser gegossen. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum unter Bildung von ^: 395 mg der T it elver bindung getrocknet; faCj-Q + 100,5° (c = 0,4),

3098 50/1 24 7

268 nm ( C 6

Beispiel 25

3fl6-Hydroxy-21-hydroxymethyl-5 o6-pregnan-11,20-dion

1,Og 21-Pormyl-3ot-(tetrahydropyran-2j -yloxy)-5c6-pregnan-11,20-dion wurden zu 75 ml eines mit Triäthylamin neutralisierten Reagens /"hergestellt durch Erwärmen einer Lösung von 200 mg Chloriridium-IV-säure in 400 mg 94$igem wässrigen Isopropanol und 32 ml Trimethylphosphit unter Rückfluss über Nacht/ gefügt, die Mischung wurde eine halbe Stunde unter Rückfluss erwärmt und anschliessend in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum verdampft. Durch Reinigung des Rückstands (1,2 g) durch präparative Dünnschichtchromatographie erhielt man 492 mg 21-Hydroxymethyl-3 «^-(tetrahydropyrane £ -yloxy)-5o£- pregnan-11,20-d ion.

Eine Lösung des Tetrahydropyranylerivats in 10 ml Äthylalkohol wurde mit 1,0 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure behandelt und die Mischung wurde 4 1/2 Stunden gerührt und anschliessend in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum verdampft. Durch Reinigung des Rückstands (371 mg) durch präparative Dünnschichtchromatographie und Kristallisation aus Methylacetat erhielt man 159 mg der Titelverbindung vom Έ 156-153°; + 105,0° (c = 0,49).

0 9 8 B 0 / 1 2 A 7

Beispiel 26 21-Acetylthiomethyl-3o6.-hydroxy-5oC-pregnan-11,20-dion

300 mg 3o^-Hydroxy-21-methylen-5oC-pregnan-11,20-dion wurden in 2 ml Thioessigsäure gelöst und drei Stunden bei Raumtemperatur gelassen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und das ausgeschiedene Öl in Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Matriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zu einem blassgelben Schaum verdampft und durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat/Petroläther (1:1) gereinigt. Die Hauptbande ergab 150 mg der Titelverbindung als fast weisser Schaum; Γ<^]τ& 60,5°,(c = 0,98).

Beispiel 27

3 °6-Hydroxy-21-morpholinoacetylthiomethyl-5o£-pregnan~11,20-dion

500 mg 3^<3C-Hydroxy-21-methylen-5o6-pregnan-11.20-dion wurden in 20 ml Azeton gelöst und die Lösung wurde mit 300 mg Morpholinothioessigsäure während drei Stunden unter Rückfluss behandelet. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und die Emulsion mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 540 mg ernes Schaums verdampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat/Petrolather (1:1) gereinigt wurde. Die Hauptbande ergab 490 mg der Titelver— bindung in" Form eines weissen Schaums; fo^J-^ ⁺ 48° (c = 1,03).

309850/1247

2373950

Beispiel 28

5 <*—Hydroxy-21—piperidinoacetylthiomethyl^Ql—pregnan—11,20-dion

Eine Lösung von 350 mg 3oC-Hydroxy-21 -methylen-5οί-pregnan-11,20-dion in 15 ml Azeton wurde mit Piperidinothioessigsäure eine halbe Stunde unter Rückfluss erwärmt, in V/asser gegossen und die Suspension wurde in Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 400 mg der Titelverbindung in Form eines weissen Schaums verdampft; focJ-Q + 50° (c = 0,19).

Beispiel 29

3qC-Hydroxy-21 -(2^!-morpholino-n-valerylthiomethyl)-5 c^— prep:- nan-11,20-dion

Durch Behandlung von 240 mg 3 oi~-Hydroxy-21 -methylen-5o6-pregnan-11,20-dion in 10 ml Azeton mit 150 mg 2-Morpholinothiovaleriansäure in ähnlicher Weise wie in Beispiel 27 beschrieben erhielt man 130 mg der Titelverbindung als fast weissen Schaum; 7t_mQv (ÄtOH) 235, 300 nm (£ 3.600; 273).

Beispiel 30

—Hydroxy-21—nicotinylthiomethy1-5^-pregnan—11,20-dion

Durch Behandlung von 240 mg 3 oL-Hydroxy-21-methylen-5oC -preg-''nan-11,20-dion in 15 ml Azeton mit 150 mg Thionicotinsäure während 4 Stunden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 27 be-

3 U 9 8 5 0 / 1 2 U 7

schrieben erhielt man 220 mg der Titelverbindung in Form eines weissen Schaums; foi-J-n + 55,6° (c = 1,01).

Beispiel 31 21-Äthylthiomethyl-3ol-hydroxy-5ol-preffnan~11,20-dion

250 mg 3c£-Hydroxy-21-methylen-5o6--pregnan~11,20-dion wurden in 2 ml Äthanthiol gelöst und die Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das überschüssige Äthanthiol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äther und Wasser aufgeteilt. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum verdampft, der. durch präparative DünnschichtChromatographie unter Bildung von 150 mg der Titelverbindung in Form einer glasartigen Masse gereinigt wurde; foij-^ + 83,3° (c = 0,12)

Beispiel 32

3 ^- Hydroxy-21-(2'-morphollnoäthylthiomethyl)-5 o6—pregnan— 11,20-dion

250 mg 3oC-Hydroxy-21-methylen-5o6-pregnan-11,20-dion in 3 ml Horpholin-äthanthiol wurden bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, in Wasser gegossen und das gebildete Öl in Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum verdampft, der durch präparative Dünnschicht— Chromatographie in Azeton/Petroläther (1:1) durch zweimaligen Durchlauf gereinigt wurde. Die Hauptbande ergab 160 mg der Titelverbindung in Form eines Schaums, der zu einer gummi-

3 0 9850/1247

artigen Masse zusammenfiel; focj^ + 68,7° (c = 0,16).

Beispiel 53

5o6-Hydroxy-21-(pyrid-2' -ylthiomethyl)-5o6-pregnan-11,20-dion

250 mg 3o^~Hydroxy-21-methylen-5oC-pregnan-11,20-dion wurden in 20 ml Azeton gelöst und die lösung wurde mit 160 mg 2-Mercaptopyridin eine Stunde unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und die Emulsion in Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum verdampft,der durch präparative DünnschichtChromatographie in Äthylacetat/Petroläther (1:1) gereinigt wurde. Die Haupfbande (R_f *s 0,3) ergab 210 mg der !Eitelverbindung als fast weisser Schaum; fotj-^ + 58,4° (c = 1,08).

Beispiel 54

J>oL- Hydroxy-21 -pyrimidin-2' —ylth iomethyl—5 << —pregnan—11,20-dion

500 mg 3ot-Hydroxy-21-methylen-5o6-pregnan-11,20-dion in 40 ml Azeton wurden unter Rückfluss mit 200 mg 2-Mercaptopyrimidin während dreissig Minuten behandelt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und die Emulsion mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Peststoff verdampft, der durch präparative DünnschichtChromatographie in Äthylacetat/Petroläther (1:1) gereinigt wurde. Die Hauptbande ergab nach Kristallisation aus Azeton/Petroläther 230 mg

5 0/1247

- 7323950 - 52 -

der Titelverbindung in Form feiner weisser Fädeln vom E 175— 177°; /W_D + 64,6° (c=1,H).

Beispiel 35 3o6-Hydroxy-21-morpholinoacetoxymethyl-5⁽=<---pregnan-11,20-dion

230 mg 3oC-Hydroxy-21-jodacetoxymethyl-5o6-pregnan-11,20-dion in 25 ml trockenem Dichlormethan wurden mit 1,0 ml Morpholin behandelt und die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 230 mg einer farblosen gummiartigen Masse verdampft, die durch präparative DünnschichtChromatographie in Azeton/ Petroläther (1:1) gereinigt wurde. Die Hauptbande wurde unter Bildung von 172 mg der Titelverbindung in Form eines weissen Schaums abgetrennt; [ol]-q + 79° (c = 0,68).

Beispiel 36 ·

21-»Diäthylaminoacetoxyniethyl-3oC-hydroxy~5o^-pregnan-'11,20-dion

235 mg 3o^~Hydroxy-21-jodacetoxymethyl-5oC-pregnan-11,20-dion in 25 ml trockenem Dichlormethan wurden mit 1 ml Diäthylamin in gleicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben behandelt,' wobei man 89 mg der Titelverbindung erhielt; J-u + 73° (c = 0,42).

09850/1247

Beispiel 37

5 cL- Hydroxy-21-(2^!~morpholinoäthoxymethyl)-5 oi-pregnan-11,20-dion

500 mg 3c^~Hydroxy-21-methylen-5c^'-pregnan~11,20~dion wurden in 5 ml N,ß -Hydroxyäthylmorpholin gelöst und 0,2 ml 50$ige wässrige Kaliumhydroxidlösung wurde zu der lösung gefügt. Nach 15 Minuten "bei Raumtemperatur wurde die Mischung in V/asser gegossen und die Emulsion in Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 490 mg eines Öls verdampft, das durch präparative DünnschichtChromatographie in Azeton gereinigt wurde. Die Haupfbande (R_f 0,3-0,4) ergab 270 mg der Titelverbindung in Form eines Öls; £<**]■$ + 71° (c = 0,315)

Beispiel 33 21~Aceto:xymethyl-3^~hydroxy-5o^-pregnan-11,20-dion

600 mg 21-Hydroxy-methyl-3oC-tetrahydropyranyloxy-5e>t-preg~ nan-11,20-dion in 12 ml wasserfreiem Pyridin wurden mit 1,0 ml Essigsäureanhydrid behandelt und die Lösung wurde 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die lösung wurde zwischen 100 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure und Ather/Äthylacetat (1:1) aufgeteilt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 640 mg eines Öls verdampft. Das rohe Produkt (630 mg) wurde in 25 ml I.M.S. gelöst und 2,5 ml verdünnte 2n-Chlorwasserstoffsäure wurden zugesetzt. Die lösung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die lösung wurde mit 5 ml 10biger Kaliumbicarbonatlösung neutralisiert und durch Yerdampfen so lange konzentriert, bis sich ein öliger Peststoff abzuscheiden begann. Die Mischung wurde anschliessend mit Wasser verdünnt und

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zweimal mit Ither/Äthylacetat (1:1) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu 500 mg ein blassgelben Öls verdampft, das durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat/Petroläthyer (1:1) gereinigt wurde. Die Hauptbande (R- 0,3) wurde abgetrennt, wobei sich 242 mg eines Feststoffs ergaben, der aus Äthylacetat/Petroläther unter Bildung von 187 mg der Titelverbindung in Form von farblosen Plättchen vi
(c =1,32).

Plättchen vom P 113-115° umkristallisiert wurde; focj^ + 103°

Beispiel 39

21-Chloracetoxymethyl-3 o6~hydroxy-5o6-pregnan-11,20-dion

Zu einer Lösung von 1,43 g 21-Hydroxymethyl-3c£-tetrahydropyranyloxy-5oc-pregnan-11,20-dion in 21 ml Pyridin wurden 1,4 g Chloressigsäureanhydrid gefügt und die Lösung wurde 30 Minuten bei Baumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 150 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure verdünnt und der Niederschlag in Äther/Äthylacetat (1:1) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und zu 1,8 g eines gelben Öls verdampft.

Dieser rohe Tetrahydropyranyläther (1,8 g) wurde in 50 ml I.M.S. mit 5 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure in ähnlicher Weise wie in Beispiel 33 beschrieben behandelt, wobei man nach präparativer Dünnschichtchromatographie ein Öl erhielt, das mit Äther angerieben wurde und 542 mg der Titelverbindung in Form von fast weissen Kristallen vom F 95-97° ergab; + 93° (c = 0,92).

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Beispiel 40 5&L~Hyaroxy~21-thiazolidinomethyl"-5°^~pregnan--11,20-dion

250 mg 3oo-Hydroxy~21-methylen-506-pregnan-11,20-dion wurden in 2 ml Thiazolidin gelöst und die Lösung zwei Stunden der Raumtemperatur belassen, anschliessend in Wasser gegossen und das ausgeschiedene Öl wurde in Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 280 mg eines Schaums verdampft, der durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat gereinigt wurde. Die Häuptbande ergab 110 mg der Titelverbindung in Form eines weissen Schaums; i&J-n + 84,5 (c = 0,69).

Seispiel 41

21-Diäthoxymethyl-3 Q6 -hydroxy-5 Qt -pregnan-11,20-dion

Eine lösung von 1,0 g 21-Pormyl-3o6-(tetrahydropyran-2^- yloxy)-5o£.-pregnan-11 ,20-dion in 20 ml Äthylalkohol wurde mit 2n—Chlorwasserstoffsäure versetzt und die Mischung wurde sieben Stunden gerührt und anschliessend in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum verdampft. Der Rückstand (1,02 g) wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterzogen, wobei man 190 mg der Titelverbindung erhielt; fikj^₀ + 94,9° (c = 0,43).

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Beispiel 42

21-Chlormethyl-3<^~hydroxy-5 ^-pregnan-11,20-dion

500 mg 3^~Hydroxy-21-methylen-5c£-pregnan-11,20-dion wurden in 40 ml Dioxan gelöst und trockener Chlorwasserstoff wurde eine Stunde durch die lösung geleitet. Die Mischung wurde weitere zwei Stunden stehen gelassen, anschliessend in Wasser gegossen und der dicht anfallende !Peststoff in Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumbikarbonat und Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen und Anreiben des erhaltenen Schaums mit Äther/Petroläther erhielt man 375 mg der Titelverbindung in Form eines weissen Feststoffs vom Έ 110-112°,
(c = 1,06).

110-112°, wobei sich ein Gas entwickelte; /^Z₀ + 100°

Seispiel 43 21-Äthyl-3^-hydroxy-5o^~pregnan-11 ,20-dion

Methyllithium in Äther (etwa 1,3 Mol, 7,5 ml) wurden langsam zu einer Aufschlämmung von 950 mg Kupfer-I-jodid in 40 ml trockenem Äther unter Stickstoff bei - 20 gefügt, wobei sich die ursprüngliche gelbe Ausscheidung gerade wieder auflöste. 500 mg 3oL -Hydroxy-21-methylen-5o£-pregnan-11,20-dion in 10 ml trockenem Äther wurden rasch zu der Lösung gefügt, wobei sich ein gelber Niederschlag bildete. Nach 3/4 Stunden beiMD⁰ wurde die Mischung in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und die ölige Ausscheidung mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde zu 430 mg eines fast weissen Schaums verdampft, der durch präparative Dünnscliicht-

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Chromatographie in Athylacetat/Petroläther (1:1) gereinigt wurde. Die Hauptbande (R^/vO,4) ergab einen weissen Schaum, der beim Anreiben mit Petroläther, der eine geringe Menge von Äther enthielt, 320 mg der Titelverbindung in Form eines weissen Fei
(c = 1,01)

weissen Feststoffs vom F 112-113° ergab; OaJ-q + 1°5°

Beispiel 44

3 oL -Hydroxy^i-phthalimidomethyl^ aC-pregnan-11,20-dion

600 mg 21-Chlormethyl-3<cd-hydroxy-5 oi-pregnan-11,20-dlon in Azeton wurden unter Rückfluss mit 600 mg Kaliumphthalimid während 10 Stunden behandelt, in Wasser gegossen und der ölige Niederschlag in Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 700 mg eines weissen Schaums verdampft. Durch Reinigung durch präparative DünnschichtChromatographie in Athylacetat/Petroläther (1:1) erhielt-man einen Schaum, der beim Anreiben mit Äther 490 tag d£r Titelverbin— dung als weissen Feststoff vom F 187-189° ergab; [^]-^ + 58,8° (c = 0,97).

Beispiel 45

Zitratsalz von 3 c^-Hydroxy^i-morpholinometh?/!-^ -pregnan-11,20-d ion

108 mg (2,5 ml'Iol) 3o^-Eydroxy-21-morpholinomethyl-5od-pregnan-11,20-dion wurden in 2 ml Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit 2,5 ml 0,1m-wässriger Zitronensäure (2,5 mliol) behandelt. Die Lösung wurde unter 40° verdampft und der Rückstand im Vakuum bis zu konstantem Gewicht getrocknet. 2 ml

3 098 5 0/1247

Wasser wurden zugesetzt und el ie lösung wurde filtriert. Spuren von filtriertem Feststoff wurden mit 2 ml Wasser gewaschen, ansehliessend in Chloroform gelöst und die Lösung im Vakuum unter Bildung eines Bückstands von 1 mg getrocknet, Es wurde daraufhin angenommen, dass die wässrigen Filtrate 107 mg der Steroidbase erhielten? diese wurden vereint und auf 10,7 si verdünnt, um eine lösung mit einer Konzentration von 10 mg/ml, berechnet als freie Steroidbase,von pH 3,6 zu ergeben.

Beispiel 46

o,o5 g 5oC^Hydroxy-21-metho3qrmethyl*5o<i--pregnan-11,20-dion wurden in 2 ml Azeton bei 20⁰O gelöst. Die erhaltene lösung wurde zu 2 g Cremophor EIi bei 2Q⁰C gegeben und bis zur Homogenität gerührt. Das Azeton wurde durch einen kräftigen Stickstoff strom entfernt. Die Lösung wurde mit sterilem destillierten Wasser verdünnt, das 0,05 g natriumchlorid enthielt, um ein Endvolumen von 10 ml zu ergeben,

Herstellung 1

21-Methyl·-^-pregnan-5,11,2O-trion

Eine Lösung von 2,0 g 20ß,21-Epoxy-3 oC-hydroxy-S<*i-pregnan-11-on-3-nitrat in 300 ml trockenem Äther wurde zu einer Lösung von Dimethylcuprat in Äther hergestellt durch Zusatz von 31 ml einer 2m-Lösung von Hethyllithium in Äther zu einer gerührten Aufschlämmung von 6,0 g Kupfer-I-godid in 100 ml trockenem Äther, unter Stickstoff bei - 20°, Die erhaltene Mischung wurde mit einem Stopfen versehen und zwei Tage bei 0° belassen und anschliessend in gesättigtes wässriges Ammo-

3Ü9850/1247

niumchlorid gegossen. Das Produkt wurde in Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (ITa₂SO.) und verdampft. Eine lösung des Rückstands (1,6 g) in 110 ml Azeton wurde mit einer lösung von 3,4 g Kaliumdichromat in 30 ml 2n~Schwefelsäure bei Raumtemperatur während 30 Minuten behandelt. Die Mischung wurde anßchliessend in 1 liter Wasser gegossen und der feste Niederschlag

durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das rohe Material wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (ÄtOAc/Petroläther) und Kristallisation aus Azeton gereinigt, wobei man 664 mg der Titelverbindung in Form von weissen Prismen vom F 148° erhielt; foLj^ + 127° (c = 1,1).

Herstellung 2

3o£-ITitro-oxy—1 1-0X0-5°^- — androstan-17S~carbonsäure

13 ml rauchende Salpetersäure wurden langsam unter Rühren zu 40 ml Essigsäureanhydrid zwischen - 5° und 0° gefüllt. Dieses Hitriergemisch wurde mit einer lösung von 8 g 3cv£-~Hydroxy-11-oxo-5o^~androstan-17ß--carbonsäure in 240 ml Chloroform eine Stunde zwischen — 5° und 0° gerührt. Die Mischung wurde in 2n-liatriumhydroxidlösung gegossen und 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand verdampft. Der Rückstand wurde eine Stunde mit 50 ml Äthanol, 250 ml Äther und 500 ml Wasser gerührt, wobei der pH-Wert mit Natriumhydroxid auf 10-11 eingestellt wurde. Die wässrige Schicht wurde mit Chlorwasserst off säure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gevjaschen, getrocknet (Ha₂SO.) und zu einem Rückstand verdampft. Durch Kristallisation aus

IU) 9 8 5 Π / 1 2 A 7

Chloroform und Benzol erhielt man 4>707 g der Titelverbindung in Form von farblosen Stäbchen vom P 214 - 218° (Zersetzung); foe J-Q + 73°.

Herstellung 5

5 o6-Hydroxy-1 1 -oxo-5 <*· -androstan-17ß-carbonsäure

Eine Lösung von 2,1 g Natriumhydroxid in 18 ml Yfasser wurde bei - 5° gerührt und o,75 ml Brom wurden langsam zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen - 5° und 0° gehalten wurde. 12 ml kaltes Dioxan wurden zugesetzt. Diese Fatriumhypobromitlösung wurde bei 0° bis zur Verwendung gerührt.

1*4 g J>oL — Hydroxy— 5oC-pregnan-11,20-dion wurden in 55 ml Di— oxan und 16 ml Wasser gelöst und bei 5 gerührt. Die ITatrium— hypobromitlösung wurde zugesetzt und die Mischung drei Stunden zwischen 5° und 10° gerührt.

800 mg ITatriumsulf it-Heptahydrat in 5 ml Wasser wurden zugesetzt und die Mischung 15 Minuten unter Rückfluss gehalten.

Die Mischung wurde heiss mit konzentrierter Chlorwasserstoff— säure angesäuert, filtriert,bis zum Auftreten von Kristallen verdampft und in Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Eüclcstand verdampft, der aus Benzol, Chloroform und Petroläther unter Bildung von 660 mg der Titelverbindung in Form von farblosen !Tadeln vom P 265 - 270° kristallisiert wurde.

'S U 9 8 5 Π / 1 ? A 7

Herstellung 4

21-Brom-3 oL -nitro-oxy-50^ -pregnan-11,20-dion

Eine lösung von 311 mg 21-Brom-3o^-hydroxy-5o^-pregnan-11,20-dion in 3 ml Chloroform wurde langsam unter Rühren zu o,8 ml rauchender Salpetersäure und 3 ml Essigsäureanhydrid während einer Stunde gefügt, wobei die Temperatur zwischen - 5 und -10° gehalten wurde. Die Lösung wurde anschliessend in 15 ml gerührtes wässriges Natriumhydroxid ( 2n-NaOH in 50 ml Wasser) gegossen, wobei man eine Lösung vom pH—Wert 4 erhielt, die mit Chloroform extrahiert wurde; es wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO,) und zu 324 mg eines weissen !Peststoffs verdampft.· Durch Umkristall isat ion dieses Feststoffs aus Azeton und Petroläther erhielt 243 mg der Titelverbindung als Zitronen— farbene unregelmässige Prismen vom 3? 121-128°; f^J-Q + 108° (c = 0,94).

Herstellung 5 20ß,21-gpoxy-3a£-nitro-oxy-5c^-prepnian-11-on

Eine Lösung von 1,01 g 21-Brom-3<*-'-nitro-oxy-5<^-pregnan-11,20-dion in 20 ml Methanol und 20 ml trockenem Tetrahydrofuran v/urde mit 84 mg Natriumborhydrid in 4 ml Wasser bei Bäumtemperatur gerührt. ITach einer Stunde wurden 0,1 ml Eisessig zugefügt und die erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff mit 4 ml 2n-!iatriumhydroxid gerührt. Nach einer halben Stunde v/urde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit 200 ml V/asser v/ährend 30 Minuten gerührt, filtriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet (756 mg). Durch Umkristallisation des Rohprodukts aus Äther erhielt man 275 mg der Titelverbindung

309850/1247

in Form von weissen Stäbchen vom Έ 147 - 159°; f^J-Q + 23,5° (c = 1,02).

Herst ell ting 6

5c>6--Hydroxy--21--niethylen-21--morpholinomethyl-5Q^~T>refflian--11,20-dion

2 g 3oc-Hydroxy~5°£-pregnan-11,20-dion wurden in 50 ml Eisessig gelöst. 1,2 g Paraformaldehyd, 2 ml Morpholin und 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zugefügt und die auf 105 bis 110° C erwärmte Mischung wurde vier Stunden gerührt. Die überschüssige Essigsäure wurde im Vakuum entfernt und das erhaltene rote Öl zwischen Ο,ΐη-Chlorwasserstoff säure und Äthylacetat aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit gesättigter ITatriumbicarbonatlösung basisch gemacht und die gebildete Emulsion in Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit V/asser gewaschen, getrocknet (ITa₂SO.) und zu einem gelben Schaum verdampft, der durch präparative Dünn-Schichtchromatographie (Äthylacetat) unter Bildung von 550 mg der Titelverbindung in Form eines Schaums gereinigt wurde; focjj) + 100° (C = 0,11).

Herstellung 7

5od--Acetoxy-20-äthoxy-21-f ormyl-5^Q^ -?re/yn-20-en-11-on

Eine gerührte Lösung von 0,375 g 3e£-Ac et oxy-5 ⁰^-pregnan-11,20-dion in 10 ml Äthylorthoformiat wurde bei 0° mit neun Tropfen 75$ige Perchlorsäure während 20 Minuten behandelt. Etwa 10 iOropfen Pyridin wurden anschliessend zugesetzt und die Mischung wurde mit eisgekühltem Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit In-Chlorwasserstoffsäurelösung gerei-

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ηigt, mit wässrigem Fatriumhydrogencarbonat und schliesslich mit V/asser gewaschen. Sie wurde getrocknet (MgSO.) und verdampft. Der Rückstand (0,5 g) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/Petroläther, 1:3) und anschliessende Kristallisation aus Methylacetat/Petroläther unter Bildung von 0,2 g der Titelverbindung vom Έ 150-154° gereinigt; fccj^ - 59,8°, /I_n^ 258,9 nm ( <£ 15.900)

Herstellung 8

3oi-(Tetrahydropyran -2 3 -yloxy)-5o6 -pregnan-11,20-dion

Eine lösung von 1,0 g 3c£-Hydroxy-5oC-pregnan-11,20-dion in 9,2 ml frisch destilliertem Dihydropyran mit 4 ml trockenem Chloroform wurde auf 0° gekühlt und ein Tropfen Phosphoroxychlorid wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 25 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und anschliessend mit 30 ml Äther verdünnt und mit gesättigter ITatriumbicarbonatlösung gewaschen, Durch Eindampfen erhielt man das Rohprodukt als g'immiar,t.ige Masse. Durch Anreiben mit Petroläther und Benzol'erhielt man schliesslich 0,325 g des Tetrahydropyranyläthers in Porm von kleinen Nadeln vom Έ 119-122°; /*./_D + 63,5° (c = 0,99).

Herstellung 9

-Acetoxy-5 «^-pregnan-11,20-dion

Eine lösung von 1 g 3oL-Hydroxy-5o6-pregnan-11,20-dion in etwa 5 ml Pyridin wurde mit 2,5 ml Essigsäureanhydrid behandelt und über ITacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in V/asser gegossen und der Feststoff durch Filtration gesammelt und unter Bildung der Titelverbindung vom I? 150 — 151° getrocknet.

■-Π) 3 8 Ιϊ Π / 1 2 U 7

Hersteil ung 10 21-Formyl-3oi-(tetrahydropyran-2 1 -

11,20-dion

0,7 ml Äthylformiat wurden zu einer Mischung von 840mg 3ο£ -(letrahydropyran-2^ -yloxy)^⁰^ -pregnan-11,20-dion und 130 mg Natriumhydrid in 15 ml trockenem Dimethylsulfoxid gefügt. Die Mischung wurde, unter Stickstoff 11/4 Stunden gerührt und anschiiessend mit Methylalkohol behandelt , um überschüssiges Natriumhydrid zu zerstören und in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt, gewaschen und unter Bildung von 943 mg der Titel— Verbindung getrocknet.

Herstellung 11

-Hydroxy^i-jodacetoxymethy 1-5ο6 -pregnan-11,20-dion

400 mg 21-Chloracetoxymethyl-3°i'-hydroxy-5 ^--pregnan-11,20-dion in 40 ml Azeton wurden mit 420 mg Natriumiodid versetzt und die Mischung wurde 40 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Die filtrierte Lösung wurde zu einem gelben Feststoff verdampft, der zwischen Yiasser und Äther/Äthylacetat (1:1) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 500 mg der Titelverbindung in Form eines gelben Schaums verdampft.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   j. Steroide der Pregnanreihen oder 19-Norpregnanreihen mit einer 3o6-Hydroxygruppe, einem ^-Wasserstoff atom oder einer 4,5-Doppelblndung, einem 17ο£-Wasserstoffatom, einer 20-Oxo-Gruppe und mindestens einer ein- oder zweiwertigen, gerad— oder verzweigtkettigen oder zyklischen Kohlenwas— serstoffgruppe in der 21-Stellung, die unsubstituiert sein kann oder mindestens eine Oxo-,. Äther-, Hydroxy-, Acyloxy- oder veresterte Carboxylgruppe, eine über C gebundene Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe, eine aromatische Gruppe oder einen über N gebundenen Rest eines primären oder sekundären Amins oder von Ammoniak tragen kann; die Acetale und 20-Enoläther der Verbindungen mit einer Formylgruppe in der 21-Stellung; und die Salze dieser Verbindungen mit sauren oder basischen Substituenten.

   Steroide gemäss Anspruch 1, die in der 20-Stellung eine

   12 1

   Gruppe der Formel -CIIR R tragen, worin R ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe oder veresterte CarboxyI-

   1 2

   gruppe bedeutet und wenn R ein Wasserstoffatom ist, R eine Alkylgruppe oder eine durch einen über II gebundenen Rest eines primären oder sekundären Amins oder von Ammoniak oder durch eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Acylgruppe substituierte Alkylgruppe ist, oder eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe (einschliesslich einer Forcylgruppe) oder eine Gruppe der Formel

   COR³ COP?

   COR⁴ I oder ^fOR⁴" II

   309850/1247

   ist, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Alkyl- oder Alkoxygruppen sind; und wenn R eine

   2 1

   Alkylgruppe ist E. eine Alkylgruppe ist; und wenn R eine

   ρ
   veresterte Carboxylgruppe ist R eine veresterte Carboxyl—

   1 2
   gruppe ist; oder worin R und R eine Alkyl id en gruppe darstellen können oder zusammen mit dem 21-Kohlenstoffatom eine Cyclopropylgruppe bilden können.

   3. Steroide gemäss Anspruch 1 oder 2, mit einem 5o£-Wasserstoffatom.

   4. Steroide nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit einer 11-Oxo-G-ruppe.

   5. Steroide nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Pregnanreihen angehören.

   6. Steroide nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin R ein

   ρ
   Wasserstoffatom ist und R eine substituierte Methylgruppe

   ist. .

   7. Steroide gemäss- einem der Ansprüche 2 bis 5, worin R ein

   Viasserstoffatom und R eine Alkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxy methyl-, Acyloxyraethyl- oder Acylgruppe oder eine Amino me thy !gruppe ist, in der die Aminogruppe der über IT gebundene Rest eines heterocyclischen Amins ist.

   8. Steroide gemäss Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass das heterocyclische Amin 5 oder β Ringglieder auf v/eist.

   9. Enoläther und Acetale von Steroiden gemäss einem der An-

   1 2

   sprüche 2 bis 5, worin R ein Wasserstoff atom ist und R eine Porraylgruppe ist.

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   10. Steroide gemäss einem der Ansprüche 2 "bis 5, worin sowohl R¹ als auch R² Al
   lengruppe bilden.

   1 2
   R als auch R Alkylgruppen sind oder zusammen eine Methy-

   11. Steroide gemäss einem der Ansprüche 2 "bis 5, worin R und

   R zusammen mit dem 21-Kohlenstoffatom eine Cyclopropylgruppe darstellen.

   12. Steroide gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem "basischen Stickstoffatom, die in Form ihrer Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, p-Toluolsulfonate, Methansulf onate, Citrate, Tartrate, Acetate, Ascorbate, Iac— täte, Maleate oder Succinate vorliegen.

   13. Steroide gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 12, worin die Kohlenwasserstoffgruppe in der 21-Stellung einen Thioäthe2?-oder Thioestersubstituenten oder ein Fluor- oder Chloratom trägt*

   14. Steroide gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Kohlenwasserstoffgruppe eine Methylgruppe ist.

   15. 3o6-Hydroxy-21-methyl-5 <*--pregnan~11,20-dion; 3\L-Hydroxy-21-n-butyl~5 öL-pregnan-11,20-dion; 21-Äthoxycarbonyl-3öί- -hydroxy-5 o^-pregnan— 11,20-dion; 3o6-Hydroxy-21-methoxycarbonyl-5o^-pregnan-11,20-dion; 21-Formyl-3ot ~hydro3y-20-metho2y-5o6-pregn-20-en-11-on. 21 —Äthoxymethyl— 3 06 -Ii3rdr oxy-5 06 -pregnan-11,20-d ion; 3U. -Hydroxy^i-methoxymethyl-Scc-pregnan-i 1,20-dion; 21,21-Oimethyl-3ö6-hydroxy-5<><--pregnan-11,20-dion; und 21,21-Äthylen-3 oc -hydroxy-5 o6-pregnan-11,20-dion.

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   ·- 68 -

   16. 21~Äthyl-3d.-hydroxy-5«>*--pregnan-11,20-dion;

   21-C hlormethyl-306.-hydroxy^**--pregnan-11,20-dion;

   3 oC-Hydroxy-21-thiazolidinomethyl~5o£-pregnan-11,20-dion und seine Salze;

   21-Acetoxymethyl-3 oc-hydroxy-5 oc-pregnan-11,20-dion;

   3 οι -Hydroxy~21-morpholinoacetoxymethyl-5 od. -pregnan-11,20-dion und seine Salze;

   3o£-Hydroxy-21-phthalimidomethyl-5 **L-pregnan-11,20-dion; 3^-Hydroxy~21-morpholinoacetylthio-5 ^—pregnan—11,20-dion;

   3 oC-Hydroxy-21-(pyrid-2-yltliiomethyl)-5 °6 -pregnan-11,20-dion; und

   3 oi-Hydroxy-21-(pyrid-3-ylcarbonylthioaiethyl)-5⁰C-pregnan-11,20-dion.

   17. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt eines Steroids gemäss Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Exzipienten oder Träger.

   18. Anästhetische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, gekennzeichnet durch den Gehalt eines anästhetischen Steroids gemäss Anspruch 1 in einem parenteral verträglichen Vehikel.

   19. Zusammensetzung gemäss Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein parenteral verträgliches, nicht ionisches oberflächenaktives Mittel enthält.

   20. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein'Steroid gemäss Anspruch 13 enthält.

   21. Verfahren zur Herstellung eines Steroids gemäss Anspruch 2

   1 2

   i ) worin R ein Wasserstoffatom und H eine Alkylgruppe

   ist, durch Oxydation der entsprechenden 20-Hydroxyver-309850/12Λ7

   bindung unter Bildung einer 20-Oxo-G-ruppe, gefolgt von der Entfernung einer Schutzgruppe von der 3e6-Hydroxygruppe, falls eine solche Schutzgruppe vorliegt;

   ii) worin R ein Wasserstoffatom und R eine durch einen

   oder secundären über IT gebundenen Rest eines primären/Amins oder von Ammoniak substituierte Alkylgruppe ist, durch Umsetzung der entsprechenden in 21—Stellung unsub— stituierten Verbindung mit dem Amin oder Ammoniak oder einem Aldehyd;

   iii) worin R und R zusammen eine Alkylidengruppe bilden durch Zersetzung eines quaternären Salzes der entsprechenden 21-Atninoalkylverbindung;

   iv) worin R ein Wasserstoffatom ist und R eine Alkylgruppe ist, durch Hydrierung der entsprechenden 21-Alkylid enverb indung;

   1 2

   v) worin R ein Wasserstoffatom ist und R. eine Pormylgruppe ist, durch Umsetzung der entsprechenden in 21-Stellung unsubstituierten Verbindung mit einem Alkylformiat; gefolgt von der Entfernung einer Schutzgruppe, falls eine solche vorhanden ist, von der 3oC-Hydroxygruppe; .

   vi) worin das Steroid ein Acetal einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert mit einer 21-Pormylgruppe ist, durch Umsetzung der 2I-Pormylverbindung mit einem Alkanol oder einem Diol;

   1 2

   vii) worin R ein Wasserstoffatom und R eine Hydroxymethylgruppe ist, durch selektive Reduktion der entsprechenden 21-]?ormylverbindung;

   309850/1247

   1 2

   viii) worin R ein Wasserstoffatom and R eine Acyloxyalkylgruppe ist durch Acylierung der entsprechenden 21-HydroxyaHcylverbindung, gefolgt von der Entfernung einer gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppe von der 3 *L -Hydroxy gruppe;

   ix) worin R ein Wasserstöffatom und R eine Alkoxyalkylgruppe ist, durch Umsetzung der entsprechenden 21-A1-kylidenverbindung mit einem Alkanol;

   x) worin R ein Wasserstoffatom und R eine veresterte Carboxylgruppe ist, durch Umsetzung der entsprechenden, in 21-Stellung unsubstituierten Terbindung mit einem Diester der Kohlensäure; gefolgt von der Entfernung einer gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppe von der 3o£ -Hydroxygruppe;

   xi) worin R ein Wasserstoffatom und R eine veresterte Carboxylgruppe ist, die sich von einer Äthoxycarbonylgruppe unterscheidet durch Umesterung einer 21-Äthoxycarbonylverbindung mit einem Alkohol, der sich von Äthanol unterscheidet;

   1 2 '

   xii) worin R ein V/asserstoffatom und R eine Acylgruppe ist durch Umsetzung der entsprechenden in 21—Stellung unsubstituierten Verbindung mit einem Ester der Carbonsäure, die der gewünschten Acylgruppe entspricht;

   1 2

   xiii) worin R ein Wasserstoffatom und R eine Gruppe der Formel

   ist durch Umsetzung der entsprechenden 21-Halogen-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylverbindung mit einer

   309850/1247

   Verbindung der Formel

   4
   ^f

   •2 Λ

   oder einem reaktiven Derivat davon, wobei R und E wie in Anspruch 2 definiert sind;

   1 P

   xiv) worin R ein Wasserstoffatom ist und R eine Gruppe der !Formel

   -CH₀-CH
   ²

   ist durch Umsetzung der entsprechenden 21-Methylen verbindung mit einer Verbindung der Formel

   ^ COR³

   oder einem reaktiven Derivat davon, wobei R und R ν;ie in Anspruch 2 definiert sind;

   1 P

   xv) worin soviohl R als auch R Alkylgruppen sind durch Reduktion einer entsprechenden 21-Alkyliden-· 21-(1'-amino- oder substituierten amino-alkyl)-Verbindung;

   1 P

   xvi) worin sowohl R als auch R veresterte Carboxylgruppen sind durch Umsetzung eines reaktiven Derivats einer entsprechenden Androstan-17-carbonsäure mit einer Verbindung der Formel

   HC

   ² "-C0R⁴

   :-Π)9850/1247

   23 73950

   3 4-

   worin R und R Alkoxygruppen sind oder einem reaktiven i)erivat davon;

   xvii) worin R und R zusammen mit dem 21-Kohlenstoffatom eine Cyclopropylgruppe bilden durch Umsetzung der entsprechenden 21-Alkylidenverbindung mit einem reaktiven Methylid;

   xviii) worin das Steroid ein Alkyl-enoläther eines Steroids gemäss Anspruch 1 mit einer 21-JFormylgruppe ist durch Umsetzung der entsprechenden in 21-Stellung unsubstituierten Verbindung mit einem Trialkylorthoformiat in Anwesenheit einer starken Säure;

   xix) worin das Steroid ein Alkyl— (unterschiedlich von · Äthyl)-enoläther eines Steroids gemäss Anspruch 1 mit einer 21-IOrmylgruppe ist durch Umesterung des entsprechenden 20-Äthyl-enoläthers mit einem Alkanol; oder

   xx) worin das Steroid ein Acetal eines Steroids gemäss Anspruch 1 mit einer 21-]?ormylgruppe ist durch Umsetzung eines Enoläthers einer entsprechenden Verbindung mit einer 21-IOrmylgruppe mit einem Alkanol in Anwesenheit einer starken Säure.

   22) Verfahren zur Herstellung eines Steroids gemäss Anspruch 21i, dadurch gekennzeichnet, dass die 20-Eydroxyverbindung durch Umsetzung einer entsprechenden 20,21-Epoxyνerbindung

   ρ __

   mit einer Verbindung, die ein Anion (R )"" und ein Kation . liefert und falls suesst ein Metallderivat der 20-Hydroxy— gruppe gebildet wird, gefolgt von einer Behandlung mit einer Protonenquelle zur Bildung der 20-Hydroxygruppe gebildet wird.

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   .73- 7373950

   23· Verfahren zur Herstellung eines Steroids gemäss Anspruch 1 oder 2

   i) worin das Steroid eine 21-Alkylgruppe besitzt durch Umsetzung der entsprechenden 21-Alkylidenverbindung mit einem Metallalkyl;

   1 2

   ii) worin R ein Wasserstoffatom und R eine Alkanoyloxy-

   alkylgruppe, substituiert durch eine Aminogruppe ist -durch Umsetzung eines Amins mit einer entsprechenden Jodalkanoyloxyalkylverb indung und

   1 2

   iii) worin R ein Wasserstoffatom und R eine Phthalimidoalkylgruppe ist durch Umsetzung einer entsprechenden Haioalkylverbindung mit einem Alkalimetallphthalimid.

   24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung genäss An-

   1 2

   spruch 2, worin R ein Wasserstoffatom und R eine Alkylgruppe, substituiert durch einen über Π gebundenen Rest eines primären oder sekundären Amins oder von Ammoniak ist durch Umsetzung der entsprechenden 21-Alkylidenverbindung mit einem Amin oder mit Ammoniak.

   25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 13j dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechende 21-Alkylidenverbindung mit einer Thiosäure, einem Thiol, trockenem Fluorwasserstoff oder trockenem Chlorwasserstoff umgesetzt wird.

   26. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 21 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass eine 3<^-Hydroxy- oder 20-Oxo-Gruppe in der Ausgangssteroidverbindung geschützt wird und anschliessend die Schutzgruppe unter Bildung der 3c>£ -Kydroxy- oder 20-Oxo-Gruppe entfernt wird.

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   27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine entsprechende 3-Oxo-Verbindung stereospezifisch reduziert wird.

   28. Verfahren gemäss Anspruch 27 zur Herstellung eines 5o6-Steroids,-dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit einem Iridium-Katalysator-Reduktionssystem durchgeführt wird.

   29. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass eine 3-Oxo-Verbindung

   die einer Verbindung gemäss Anspruch 13 entspricht, stereospezifisch reduziert wird.

   30. Steroid erhältlich nach einem Verfahren eines der Ansprüche 21 bis 29.

   g*nn|ß am

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