DE2162592A1

DE2162592A1 - Steroide der 5 alpha-Pregnan-Reihen

Info

Publication number: DE2162592A1
Application number: DE19712162592
Authority: DE
Inventors: Gordon Hanley Wembley Middlesex; Newall Christopher Earle London; Cook Martin Christopher Chalfont St. Peter Buckinghamshire; Phillipps (Großbritannien). C07c 169-34
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1970-12-17
Filing date: 1971-12-16
Publication date: 1972-07-06
Also published as: FR2118119A1; US3883569A; CA979885A; FR2118119B1; NL7117250A; BE776787A; GB1377609A; AU473594B2; IL38377A0; AU3696071A; ZA718464B

Description

Dr. F Zumstein sen. - Dr. E. Assmann

Dr. R. KoenieE'-jcrrjor - Dip!. Phys. R. Holzhauer

" Dr. i^:. ZuriiDie'm ]un.

Patentanwälte

8 Mönchen 2, Bräuhauwtraße 4/ltl

25. 100-973
Anaesthetics 11

Glaxo Laboratories limited, G-reenford, Middlesex, England

Steroide der 5a-Pregnan~Reihen

Die vorliegende Erfindung "betrifft Verbindungen der Pregnan-Reihen mit guter anaesthetischer Wirkung.

Es ist seit langem "bekannt, daß eine Anzahl von Steroiden eine tiefe Depression des Zentralnervensystems bewirken und pharmakodynainisch als Anaesthetika oder Hypnotika eine Rolle spielen. Solche Verbindungen wurden zum Gegenstand vieler Untersuchungen beim Versuch Anaesthetika zu finden, die solche bekannte Substanzen, wie Thiopenton-natrium ersetzen sollen, die üblicherweise verwendet werden, von denen es jedoch bekannt ist, daß sie verschiedene Risiken und Nachteile mit sich bringen. Aus der Literatur geht hervor, daß diesbezüglich sehr viele Steroidverbindungen untersucht wurden. Besprechungen und Diskussionen eines Teils der durchgeführten Arbeiten können beispielsweise in folgenden Literaturstellen gefunden werden: "Methods in Hormone Research" (Edited by Ralph I. Dorfman, Vol. Ill, Part A, Academic Press, London und New York, 1964, Seiten 415-475); H. Witzel, Z. Vitamin Hormon-Permentforsch 1959, Jj), 46-74; H. SeIye, Endocrinology, 1942, 30, 437-453; S.K. Figdor et al., J. Pharmacol.

Exptl. Iherap., 1957, Hi, 299-309 und Atkinson et al., J. Med. Chem 1965, 8, 426-432.

Ein Überblick über die Literatur zeigt, daß anaesthetisch wirkende Steroide im allgemeinen eine geringe Wirksamkeit und/oder lange Induktionszeiten besitzen. Bei solchen Verbindungen wurde auch eine Vielzahl unerwünschter Nebeneffekte, wie Parästhesie und Venenschäden festgestellt. Bisher bekannte Steroide mit an aesthetischer Wirksamkeit sind im allgemeinen relativ einfache Pregnanderivate, die oft in 3-Stellung hydroxyliert sind, wobei im letzteren Pail im allgemeinen mehr die 3ß-Hydroxyverbindungen als die 3a-Hydroxyverbindungen untersucht wurden.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte neue Verbindungen der 5oc-Pregnan-Reihen, die unter anderen eine 3a-Hydroxy-21-acyl~ oxy-11,20-dioxö-Struktur besitzen und die nachfolgend genauer beschrieben sind, bemerkenswerte Anaesthesie-Eigenschaften besitzen.

Die vorstehend genannten 3a-Hydroxy-21-acyloxy-11,20-dioxo-5a-.pregnane können allgemein als Steroide der 5oc-Pregnan-Reihen charakterisiert werden, die anaesthisierende Eigenschaf-. ten besitzen und darüberhinaus ein 17a-Wasserstoffatom und eine Gruppe der Formel -XR in der 21-Stellung besitzen, worin XR eine Gruppe der Formel -OCOR, -OCOOR, -OCOSR oder -OCOHHR darstellt und R folgende Bedeutungen besitzt:

a) eine löslichmachende Gruppe mit einem basischen Stickstoffatom (beispielsweise eine Kohlenwasserstoffgruppe, wie eine Alkyl, Aralkyl oder Arylgruppe, die durch eine Aminogruppe substituiert ist, die Teil einer heterocyclischen Gruppe sein kann; oder eine stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe);

b) eine Hitrobenzylgruppe

c) eine Niedrigalkylgruppe (mit beispielsweise 1-6 Kohlenstoffatomen), wenn X nicht -OCO- ist; oder

d) eine Halogenalkylgruppe, insbesondere eine Halogen-niedrigal-

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kyl-Gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen.

Der hier verwendete Ausdruck "Pregnan-Reihen" schließt nicht nur Verbindungen der üblichen Pregnanringstruktur, sondern auch die entsprechenden 19-nor-Verbindungen ein, wobei die Anwesenheit oder Abwesenheit einer Methylgruppe in der 10-Stellung wenig Einfluß auf die AnaesthesieT-Eigenschaften besitzt.

Es wurde gefunden, daß die vorstehend definierten 3oc~Hydroxy-21-acyloxy-pregnan-anaesthetika eine Anaesthesie mit im allgemeinen kurzen Induktionsperioden bewirken, wobei die Anaesthesie- ¥irkung bei geeigneten Dosen im allgemeinen sofort auftritt. Die Verbindungen sind daher ausgezeichnete Anaesthetika zur Einleitung einer Anaesthesie, die beispielsweise durch Inhalationsanaesthetika, wie Äther, Halothan, lachgas, Trichloräthylen usw. weitergeführt werden soll. Die Verbindungen sind jedoch fähig, Anaesthesie und Analgesie genügend aufrecht zu erhalten, um verschiedene chirurgische Eingriffe ohne Hilfe eines Inhalationsanaesthetikums bzw. Inhalationsnarkotikums durchführen zu können; der erforderliche G-rad der Anaestesie kann notfalls durch wiederholte Verabreichung (oder sogar kontinuierliche Verabreichung) aufrecht erhalten werden. Darüberhinaus rufen die erfindungsgemäßen Anaesthetika im Vergleich mit kürzlich beschriebenen Ste— roid-Anaesthetika minimale Nebenwirkungen hervor.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Löslichmacher für das anaestisierenl wirkende Steroid 3«-Hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion, wie für die in der belgischen PatentVeröffentlichung 752 165 beschriebenen 21-Acyloxy-Verbindungen dienen. So wurde gefunden, daß es in bestimmt en Fällen möglich ist, Lösungen von _i3a-Hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion in beispielsweise wäßrigen Lösungen von parenteralverträglichen, oberflächenaktiven Mittel mit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Förderung der Löslichkeit herzustellen. Ein wichtiges Beispiel eines solchen Löslichkeitspromotor ist 3«-Hydroxy-21-jodacetoxy-5a-pregnan-11, 20-dion. Auf diese Weise kann die Löslichkeit von 3a~Hydroxy~5a-

pregnan-11,20-dion mehrfach vergrößert werden.

Die erfindungsgemäßen 3a-Hydroxy-Verbindungen können als Beruhigungsmittel (depressants) für das zentrale Nervensystem angesehen werden und können daher auch in geeigneten Dosen als Hypnotika oder Sedativä "verwendet werden.

Besonders nutzbringende anaesthesierend wirkende Verbindungen sind die erfindungsgemäßen Derivate von 3a-Hydroxy-5a-pregnan-11-, 10-dion, die eine -XR-Gruppe in der 21-Stellung aufweisen.

Eine "besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der vorstehenden Art, worin XR eine -OCOR-Gruppe ist.

R bedeutet vorzugsweise (besonders wenn XR die G-ruppe OCOR darstellt) einen niedrig Alkylre3t (C₁-Cc)-ReSt, einen Phenylrest oder einen Benzylrest, wobei jeder dieser Reste durch zumindest eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe substituiert ist; Beispiele solcher Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und Benzy!gruppen, die mindestens durch eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe substituiert sind. Der Aminosubstituent stellt geeignerterweise eine Gruppe der Formel

k 12 12

-NR R dar, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niedrig(C,-C.)-

12 ι 4

Alkylrest darstellen oder worin R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe bilden, die weitere Heteroatome enthalten oder Substituenten tragen kann

beispielsweise eine Piperazino- oder Morpholinogruppe, die gegebenenfalls durch zumindest eine Alkyl-(beispielsweise niedrig-Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl)-Gruppe substituiert sein kann; Beispiele für solche Gruppen schließen ein,eine Aminogruppe, eine Methylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe

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eine Äthylaminogruppe, eine Diäthylaminogruppe oder eine N-Methy1-piperazinogruppe.

Noch eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt die Verbindungen ein, in denen R eine Pyridylgruppe (beispielsweise eine Pyrid-3-yl-gruppe) darstellt.

Es läßt sich erkennen, daß Aminosubstituenten die Bildung von Säureadditionssalzen erlauben, die dazu geeignet sind, die Wasserlöslichkeit des Steroids zu verbessern. Solche Salze schließen ein Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, p-Toluolsulfonate, Methansulf onate, Citrate, Tartrate, Phosphate und andere mit physiologisch verträglichen Säuren gebildete Salze.

Beispiele für aminosubstituierte Gruppen R schließen ein Aminomethyl, p-Aminobenzyl, Dimathylaminomethyl, Diäthylaminomethyl, Morpholinome thyl.

Die 3<*-Hydroxy-21-acyloxy-pregnan-Anästhetika können weitere Substituenten, beispielsweise in der 16-Stellung, enthalten. Beispiele solcher Substituenten, die in der 16-Stellung vorhanden sein können, schließen ein,ein oder zwei Alkylgruppen, vorwiegend Niedrigalkylgruppen (beispielsweise mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen), beispielsweise Methylgruppen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise auch in der 2ß-Stellung substituiert sein, beispielsweise durch eine Acyloxygruppe, die beispielsweise 1-9 Kohlenstoffatome enthält, eine Äther- oder Thioäthergruppe (d.h. der Rest eines Alkohols, eines Phenols oder eines Thiols), die beispielsweise 1-9 Kohlenstoff atome (beispielsweise Methoxy) enthalten, eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, die beispielsweise bis zu 9 Kohlenstoffatome enthält, eine Ary!gruppe (beispielsweise eine Phenylgruppe), eine Aralkylgruppe (beispielsweise eine Benzylgruppe), eine Hydroxygruppe, eine Thiocyanatgruppe, eine Nitro-oxygruppe oder ein

Halogenatom. Acyloxysubstituenten (die gesättigt oder ungesättigt sein können) schließen ein Niedrig-(C.-Cg)-alkanoyloxygruppen (gegebenenfalls substituiert mit beispielsweise einem oder mehreren Halogenatomen, z.B. Chloratomen, Niedrigalkoxy-, Amino-und substituierten Aminogruppen), Aroyloxygruppen, z.B. Benzoyloxygruppen oder Aralkanoyloxygruppen, z.B. eine Phenylacetoxygruppe. Äthersubstituenten, die gesättigt oder ungesättigt sein können, schließen ein niedrig-(C.-Cg)-alkoxygruppen, Niedrigalkenyloxygruppen (z.B. eine Allyloxygruppe), Cycloalkoxygruppen, z.B. eine Cyclohexyloxygruppe, Aryloxygruppen, z.B. eine Phenoxygruppe und Aralkoxygruppen, z.B. eine Benzyloxygruppe. Thioäthergruppen, die den letztgenannten Sauerstoffgruppe η entsprechen, sind Beispiele für 2ß~Thioäthersubstituenten.

Der 2ß-Substituent kann auch eine Azido-, SuIfonyloxy-(z.B. Tosyloxy) Gruppe oder eine Acylthiogruppe sein.

Beispiele für Alkylgruppen schließen insbesondere Niedrigalkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-,-Butyl-, Isobutyl- und t-Butylgruppen. Ein Beispiel für eine Cycloalkylgruppe ist eine Cyclohexylgruppe.

Beispiele für Niedrigalkanoyloxy-2ß-Substituenten schließen ein Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Piperidinoacetoxy-, Morpholinoacetoxy-, Diäthylaminoacetoxy-und Chloracetoxygruppen. Beispiele für Niedrigalkoxygruppen schließen ein Methoxy-, Äthoxy-} Propoxy-; Isopropoxy-, n-Butoxy-und t-Butoxygruppen und die entsprechenden Thioverbindungen dienen als Beispiele für Niedrigalkyl-Thiosübst ituenten.

Niedrigalkoxy und Niedrigalkyl-Thiosubstituenten in der 2ß-Stellung können selbst substituiert sein, beispielsweise mit einem oder mehreren Halogenatomen (z.B. Chlor), Niedrigalkoxy-, veresterten Carboxylgruppen (beispielsweise Äthoxycarbonyl), Hydroxy·? Amino-oder substituierten Amino-; beispielsweise Morpholinogruppen

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oder substituierten oder unsubstituierten Aeyloxy, beispielsweise Morpholinoacetoxy, Chloracetoxy oder Diäthylaminoacetoxy oder heterocyclischen Gruppen, z.B. einer Tetrahydrofuranylgruppe. Alkyl-, Cycloalkyl- und Arylgruppen können auch substituiert sein.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind aufgrund ihrer ausgezeichneten anaesthetisierenden Eigenschaften die folgenden: 21-Aininoacetoxy-3ot-hydroxy-5<x-pregnan-11,20-dion-hydrochlorid, 21-p-Aminophenylacetoxy-3c\-hydroxy~5(x-pregnan-11 ,20-dion, 21-Äthoxycarbonyloxy-3<*-hydroxy-5<*-pregnan-11 ,20-dion, 21-Chloracetoxy-3a-hydroxy-5c<-pregnan-11 ,20-dion, 3c\-Hydroxy-21-jodacetoxy-5cx-pregnan-11,20-dion, 3ot-Hydroxy-21-morpholinoacetoxy-5(X-pregnan-11,20-dion, 3<X-Hydroxy-21-dimethylaminoacetoxy-5^-pregnan-11,20-dion (und sein Citrat), 21-Diäthylaminoacetoxy-3<x-hydroxy-5 <x-pregnan-11,20-dion (und sein Citrat) und 21-Diäthylaminoacetoxy -3cx-hydroxy-2ß-methoxy-5<x- pregnan-11,20-dion.

Die vorstehend definierten 3cx-Hydroχy-21-acyloxy-pregnan-Anaesthetika können in geeigneter Weise nach allgemein üblichen.pharmazeutischen Praktiken (erfindungsgemäß sind auch die human- und veterinärmedizinischen eingeschlossen) mit Hilfe einer oder mehrerer pharmazeutischer Träger oder Arzneimittelhilfsstoffe (excipients) formuliert werden. Pur Anaesthesiezwecke werden die Steroide durch Injektion verabreicht und daher umfaßt ein Gegenstand der Erfindung eine anaesthesierende Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, enthaltend ein 3a-Hydroxy-21-aeyloxypregnan-Anaesthetikum, wie vorstehend definiert, in einem parenteral verwendbaren Vehiculum.

Wenn die vorstehend beschriebenen 3a-Hydroxy-21-acyloxy-20-oxopregnan-Anaesthetika genügend in Wasser löslich sind (beispielsweise die Salze und besonders die vorstehend erwähnten Citrate), können sie als wässrige Lösungen formuliert werden (beispielsweise isotonische sterile Lösungen).

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Wenn die vorstehend beschriebenen 3<x-Hydroxy-21-acyloxy-20-oxopregnan-Anaesthetika in Wasser schlecht löslich sind, können sie zur parenteralen Verabreichung in einer wässrigen Lösung eines parenteral verträglichen nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels formuliert werden. Diese oberflächenaktiven Mittel können auch verwendet werden, wenn das Steroid genügend wasserlöslich ist, da sie die Gefahr einer Thrombophlebitis vermindern können.

Die nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind im allgemeinen solche vom wasserlöslichen Typ, die geeigneterweise einen HLB-Wert von minde- W stens 9» bevorzugt von mindestens etwa 12, besonders bevorzugt von mindestens etwa 13, aufweisen. Vorzugsweise ist der HLB-Wert des oberflächenaktiven Mittels nicht größer als etwa 15, obwohl er beispielsweise auch so hoch wie 18 sein kann. Das oberflächenaktive Mittel muß selbstverständlich physiologisch verträglich sein, d.h. es darf in den verwendeten Dosen bei den Species, die behandelt v/erden sollen (Menschen oder Tiere), keine unerwünschten Febeneffekte hervorrufen. Oberflächenaktive Mittel, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind beispielsweise unter den folgenden nicht-ionischen Benetzungsmitteln und Benetzungsmittelklassen zu finden:

Polyoxyäthylierte·Derivate von fetten (012-C20)-Glyceridölen, beispielsweise Rizinusöl (castor oil), das von 35 - 40 oder sogar bis zu 60 Oxyäthylengruppen pro Mol fettes Öl enthält. Polyoxyäthylenäther (die 10-30 Polyoxyäthylengruppen enthalten) von langkettigen Alkoholen (die beispielsweise 12-.18 Kohlenstoffatome enthalten).

Polyoxyäthylen-polyoxypropylen-ither, die 15 - 35 und 15-30 Oxyäthylen- bzw. Oxypropylengruppen enthalten. Polyoxyäthylenäther (die 6-12 Oxyäthylengruppen enthalten) von Alkylphenolen, deren Alky!gruppen bevorzugt 6-10 Kohlenstoffatome enthalten.

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Polyoxyäthylierte (mit 15-30 Oxyäthylengruppen) Fettsäure-(beispielsweise C12-18)-Ester von Zuckerallcoholanhydriden, beispielsweise von Sorbitan oder Mannitan. Langkettige (beispielsweise C10-16) Alkanoylmono- und Dialkanolamide (deren Alkanolanteile beispielsweise 1-5 Kohlenstoffatome enthalten), beispielsweise Lauroylmono- und Diäthanolamide. Polyäthylenglykolester (die 6-40 Äthylenoxydeinheiten enthalten) von langkettigen Fettsäuren (die beispielsv/eise 12 - 18 Kohlenstoffatome enthalten), z.B. PoIyäthylenglykolmonooleat (das beispielsweise 8 Äthylenoxydeinheiten enthält).

Beispiele für nicht-ionische oberflächenaktive Mittel der vorstehenden Arten, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind:

Cremophor EI, ein polyoxyäthyliertes Rizinusöl, das etwa 40 Äthylenoxydeinheiten pro Triglycerideinheit enthält;

Tween 80, Polyoxyäthylensorbitan-moiiooleat, das etwa 20 Äthylenoxydeinheiten enthält;

Tween 60, Polyoxyäthylensorbitanrmonostearat, das etwa 20 Äthylenoxydeinheiten enthält, und

Tween 40, Polyoxyäthylensorbitan-monopalmitat, das etwa 20 Äthylenoxydeinheiten enthält.

Der hier verwendete Ausdruck "lösungen" bezeichnet Flüssigkeiten, die das Aussehen echter lösungen haben und so optisch klar sind und fähig sind zum Durchgang durch beispielsweise ein mikroporöses Filter, ungeachtet dessen, ob solche Lösungen im klassischen chemischen Sinne echte Lösungen sind, und ungeachtet dessen, ob sie stabil oder metastabil sind. Es kann also sein, daß das Steroid mit Micellen assoziiert ist. Die erfindungsgemäßen Lösungen verhalten sich ungeachtet ihrer genauen physikalischen Natur als echte Lösungen für die praktische Verwendung zur intravenösen Injektion.

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Der Anteil des oberflächenaktiven Mittels, das in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden soll, hängt von seiner Natur und von der in der endgültigen Zusammensetzung gewünschten Steroidkonzentratxon ab.

In bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beträgt der Anteil an Benetzungsmittel vorzugsweise zumindest 5 Gew.-$ und vorzugsweise über 10 Gew.-$. Als besonders günstiger Anteil des Benetzungsmittels haben sich 20 Gew.-^ erwiesen, es können jedoch auch 30$ und bis zu 50$ verwendet werden. Die Anteile des Bene.tzungsmittels werden durch das Gewicht in Bezug auf das Gesamtvo-™ lumen der Zusammensetzung ausgedrückt.

Es ist klar, daß der Steroidanteil, der erfindungsgemäß in der wässrigen Lösung aufgelöst wird, von der Natur und Menge des verwendeten oberflächenaktiven Mittels abhängt. Die Zusanmensetzung wird im allgemeinen zumindest 1 mg/ml des Steroids enthalten und es können Lösungen hergestellt werden, die beispielsweise bis zu 7 mg/ml des Steroids oder sogar 10 mg/ml enthalten.

Nach einer Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lösungen wird das Steroid zuerst in dem gewählten Benetzungsmittel, beispielsweise durch Erhitzen, gelöst und die erhaltene Lösung in Wasser aufgelöst. Andererseits kann das Steroid in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise einen Siedepunkt von weniger als etwa 80⁰C besitzt, gelöst weiden, das mit dem oberflächenaktiven Mittel mischbar ist, wie einem flüchtigen niedrigen aliphatischen Keton, beispielsweise Aceton oder Methyläthylketon, oder einem flüchtigen halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid. Das oberflächenaktive Mittel wird dann zu dieser Lösung gefügt, das organische Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, beispielsweise durch Durchleiten eines inerten Gasstroms durch die Lösung, beispielsweise Stickstoff, und die erhaltene Steroidlösung in dem Benetzungsmittel mit Wasser gemischt.

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Die Lösungen können auch durch Schütteln des Steroids mit einer wässrigen Lösung des oberflächenaktiven Mittel·« hergestellt werden.

In allen Fällen können die relativen Anteile des gewünschten oberflächenaktiven Mittels durch einfache Tests bestimmt werden.

Die erfindungsgemäßen anaesthetisierenden Lösungen werden im allgemeinen durch intravenöse Injektion verabreicht, obwohl es auf dem Gebiet der Anaesthesie bekannt ist, daß in manchen Fällen, beispielsweise bei Kleinkindern, intramuskuläre Injektion bevorzugt sein kann.

V/ie dies bei Anaesthetika üblich ist, hängt die zur Erzeugung einer Anaesthesie verwendete Steroidmenge vom Gewicht des zu anaesthesierenden Individuums ab. Bei der intravenösen Verabreichung wird sich im Durchschnitt beim Menschen eine Dosis von 0,5 bis 30"mg/kg als genügend erweisen, um eine Anaesthesie einzuleiten, die bevorzugte Dosis liegt im Bereich von 0,7 - 20 mg/kg. Natürlich wird die Dosis in einem gewissen Ausmaß in Abhängigkeit vom physischen Zustand des Patienten variieren, sowie der Grad und die erforderliche Anaesthesiezeit, was dem Fachmann wohl bekannt ist. Es ist so möglich, durch Steuerung der Dosis eine Anaesthesiedauer zu erreichen, die von etwa 10 Minuten bis zu einer Stunde oder mehr variiert. Wird die Aufrechterhaltung einer verlängerten Anaesthesie gewünscht, können wiederholte Dosierungen der erfindungsgemäßen Lösungen verwendet werden, wobei solche wiederholte Dosen im allgemeinen in derselben Größenordnung oder geringer als die Originaldosis liegen. Dagegen-kann eine kontinuierliche Verabreichung mit beispielsweise einer Rate von 0,09 14 mg/kg/Min. vorgenommen werden.

Wenn die anaesthesierenden Lösungen intramuskulär verabreicht werden, sind im allgemeinen höhere Dosen notwendig.

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Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können durch jede geeignete Methode hergestellt werden. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch ein Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, "ein Steroid der 5oc-Eregnanreihen mit einer 3<x.-0H oder geschützten OH-Gruppe, einem 10-Wasserstoffatom oder einer Methylgruppe, einer 11-Oxogruppe, einem 17cx-Wasserstoffatom, einer 20-Oxogruppe und einer 21-Hydroxygruppe oder einem leicht abspaltbaren Substituenten in 21-Steilung zu verestern, wobei in der 21-Stellung eine Gruppe XR eingeführt wird.

" Es wurde beispielsweise gefunden, daß die Verbindungen in geeigneter Weise aus den entsprechenden 21-Chlor·; 21-Brom-oder 21-Jödverbindungen hergestellt werden können. Es wird bevorzugt, über die 21-Bromzwischenverbindung vorzugehen, die aus 3cx-Hydroxy-5cxpregnan-11,20-dion hergestellt werden kann. Die Bromierung wird beispielsweise durch Verwendung von molekularem Brom in einem ,-Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis +30⁰C durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie Acetylchlorid oder Bromwasserstoff in Essigsäure vorgenommen. Die 21-Halogenverbindung kann anschließend durch Reaktion mit einem Salz der entsprechenden Carbonsäure (d.h. einem Salz, welches das Anion XR~ liefert), wieeinem Alkalimetallsalz (z.B. das Kaliumsalz) oder einem tertiären Aminsalz, geeigneterweise einem N-Methylmorpholin- oder N-Äthylpiperidinsalz oder einem Trialkylammoniumsalz (beispielsweise dem Triäthylammoniumsalz) in die gewünschte 21*- Acyloxyverbindung übergeführt werden. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder Methanol, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt.

Ein anderes Verfahren besteht darin, die entsprechende 21-Hydroxyverbindung, die eine geschützte Hydroxygruppe in der 3»-Stellung besitzt, zu acylieren, um die XR-Gruppe in die 21-Stellung einzuführen und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe der geschützten 3<x-Hydroxygruppe von der so erhaltenen 21-Acyloxyverbindung.

Die in 3oc-Stellung geschützte 21-Hydroxyverbindung kann beispielsweise durch vorausgehenden Schutz der 3cx-Hydroxygruppe der entsprechenden 3oc-Hydroxy in 21-Stellung unsubstituierten Verbindung und anschließende Acylierung in der 21-Stellung, beispielsweise mit Bleitetraacylat (z.B. Bleitetraacetat), wie in der belgischen Patentschrift 752 165 beschrieben, hergestellt werden. Auf einem anderen Weg kann die ungeschützte 3(X-Hydroxy- in 21-Stellung unsubstituierte Verbindung zuerst in die 21-Acyloxyverbindung (nach der gleichen Methode) übergeführt werden und die 3<*.-Hydroxygruppe anschließend geschützt werden. In jedem Falle kann die 3oc-geschütete 21-Acyloxyverbindung anschließend hydrolysiert werden, um die 3<x-geschützte- 21-Hydroxyverbindung zu ergeben. Es ist erwünscht, daß die 21-Acyloxygruppe, die durch die Bleitetraacylat-Reaktion eingeführt wurde j im allgemeinen nicht vom vorstehend definierten Typ XR ist und durch das vorstehende Verfahren ersetzt werden muß.

Der Schutz der 3cx-Hydroxygruppe kann mit einer Schutzgruppe, wie beispielsweise unter sauren, reduktiven oder anderen Bedingungen, vorgenommen werden, die jedoch beispielsweise unter alkalischen Bedingungen stabil ist (d.h. sie sollte stabil sein unter Bedingungen, bei denen die 21-Acyloxygruppe hydrolysiert wird), wie einem 3<X-Tetrahydropyranyl- oder Triphenylmethylsubstituenten oder vorzugsweise einem 3«-Nitratester. Die Hydrolyse- der 3<x-geschützfen, 21-Acyloxyverbindung zur Herstellung der entsprechenden 21-Hydroxyverbindung wird vorzugsweise unter basischen Bedingungen durchgeführt, beispielsweise in der Gegenwart von Kaliumoder Natriumhydrogencarbonat, geeigneterweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z.B. Methanol, Äthanol oder Tetrahydrofuran. Das erhaltene Produkt wird wieder verestert, um die -XR-Gruppe in die 21-Stellung einzuführen und die 3cx-Schutzgruppe wird entfernt.

Die Veresterung wird bevorzugt unter Verwendung des Anhydrids oder Halogenide, beispielsweise Chlorids, der gewünschten Säure der Formel HXR, bevorzugt in Anwesenheit eines tertiären Amins (z.B. Pyridin, Kollidin oder Dimethylanilin), das auch als Löeungsmittel für die Reaktion dienen kann, durchgeführt.

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Die Schutzgruppe in der Stellung 3 kann nach üblichen Methoden entfernt werden; es können Bedingungen gewählt werden, die den Rest des Moleküls nicht in Mitleidenschaft ziehen. Ist beispielsweise die 3£*-Hydroxygruppe durch die Bildung eines Nitratesters geschützt, so kann die Nitratgruppe durch saure Hydrolyse der Verbindung, beispielsweise durch Verwendung wässriger Mineralsäure, oder durch Reduktion unter Verwendung von beispielsweise Zink und Essigsäure, oder durch katalytisch^ Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Palladium auf Aktivkohle als Katalysator entfernt werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R eine Alkylgruppe, die

durch eine Gruppe der Formel -NR R substituiert ist, können geeigneterweise durch Reaktion der entsprechenden 21~Acyloxyverbindung mit einer Acyloxygruppe, die einen leicht abspaltbaren Substituenten trägt, beispielsweise ein Hai ogenatorn, mit einem Amiη

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der Formel HNR R , vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen hergestellt werden. Die 21-Acyloxygruppe kann so eine Gruppe R X sein, in der R beispielsweise eine niedrige Alkylgruppe (^c-ig) ist, wie ein Halogenatom, vorzugsweise ein Jodatom, beispielsweise eine Jodacetoxygruppe sein. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, beispielsweise einem ätherischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther und/oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid. Die Umsetzung wird gunstigerweise bei etwa Raumtemperatur vorgenommen.

Die bei der vorstehenden Umsetzung verwendeten 21-Halogenacyloxyverbindungen, die selbst erfindungsgemäße Verbindungen sind, können nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Verfahren, die den oben beschriebenen zur Hersteilung anderer 21-Acyloxyverbindungen gemäß der Erfindung entsprechen, hergestellt werden. Es wird im allgemeinen bevorzugt, eine 21-Jodacyloxyverbindung bei

1 2 der Reaktion mit dem Amin der Formel HNR R zu verwenden und es hat sich als günstig erwiesen, beispielsweise zuerst die entspre-

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chende 21-Chloracyloxyverbindung herzustellen und anschließend diese Verbindung nach üblichen Methoden in die 21-Jodacyloxyverbindung, beispielsweise durch Reaktion mit einem Jodid, vorzugsweise mit einem Alkalimetalljodid, wie Natriumiodid, überzuführen.

Verbindungen entsprechend der Erfindung, in denen XR eine Niedrigalkoxycarbonyloxygruppe darstellt, können durch Reaktion der entsprechenden 21-Hydroxyverbindung mit einem Alkylhaloformat, vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels (z.B. Pyr'idin), hergestellt werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen XR die Gruppe -OCOSR oder -OCONHR bedeutet, werden in günstiger Weise durch vorausgehende Reaktion der entsprechenden, 3c*-geschützten, 21-Hydroxyverbindung mit einem Carbonylhalogenid (vorzugsweise Phosgen) in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels (z.B. Pyridin) und anschließende Reaktion des Produkts mit einem Thiol (RSH) oder einem Amin (RNH₂) hergestellt. Dem Produkt kann dann die Schutzgruppe entzogen und. die !te-Hydroxygruppe wiederhergestellt weräen.

Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R eine Aralkyl- oder Arylgruppe darstellt, die durch eine Aminogruppe substituiert ist, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Es wurde gefunden, daß es im allgemeinen günstig ist, solche Verbindungen durch Reduktion der entsprechenden Nitro-aralkyl- oder Nitroarylverbindung, beispielsweise durch Verwendung von katalytisch aktiviertem Wasserstoff herzustellen. Der Katalysator ist vorzugsweise ein Platinmetall-Katalysator, bevorzugt ein Palladiumkatalysator z.B. Palladium auf Aktivkohle. Die Reduktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Niedrigalkyl-niedrigacylat, bevorzugt Äthylacetat oder einem Niedrigalkanol (z.B. Äthanol) oder einem ätherischen Lösungsmittel z.B. Tetrahydrofuran vorgenommen.

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Die für die vorstehende Umsetzung benötigte Mtroaralkanoyloxy-Verbindung z.B. die 21-Mtrophenylacetoxy- oder 21-Mtrobenzoyloxyverbindung kann nach bekannten Verfahren hergestellt'werden, beispielsweise durch Acyloxylierung der entsprechenden 21-Chlor-, 21-Brom-, 21-Jod- oder 21-Hydroxyverbindung mit einer Nitrophenylessigsäure, einer Hitrobenzoesäure oder einem aktiviertem Derivat davon, beispielweise einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid davon.

Es können auch andere Verfahren zur Herstellung der 21-Aeyloxyverbindungen verwendet werden. So kann ein 21-Acyloxy-5a-pregnan-P 3,11,20-trJon stereospezifisch reduziert werden, beispielsweise wie von Brown und Kirk (J. Chem. Soc. 0, 1969, 1653) beschrieben, unter Verwendung von Chloriridiumsäure oder mit einer enzymatisehen Methode, wie Reduktion mit Brauerhefe (Saccharomyces cerevisiae). Die letztere Methode kann beispielsweise geeignet sein, zur Herstellung von 21-substituierten Alkanoyloxyverbindungen, wie 21-substituierten Acetoxyverbindungen.

Die Iridiumreduktion wird vorzugsweise durchgeführt, durch vorausgehende Herstellung eines Iridumkatalysator-Reduktionssystems aus Iridiumsalz oder -säure (beispielsweise Chloriridiumsäure, (chloroiridic acid), einem Ester der phosphorigen Säure (z.B. Trimethylphospb.it), Wasser und einem organischen Reaktionsmedium (beispielsweise einem Alkohol wie Isopropanol). Dieses Reduktionssystem wird anschließend bevorzugt neutral'iesiert mit einer · organischem Base (z.B. Triäthylamin) und mit dem Steroid umgesetzt.

Wenn das gewünschte Endprodukt freie HH₂-Gruppen enthält, kann es während der Herstellung z.B. durch eine Benzyloxyearbonylgruppe geschützt werden und die Schutzgruppe anschließend beispielsweise durch katalytische Hydrierung, bzw. Hydrogenolyse entfernt werden.

Beispielsweise kann eine Bensyloxycartony!aminosäure in Porrn

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ihres Salzes mit einer entsprechenden 21-Hydroxy- oder 21-Halogen-(vorzugsweise Jod)-Verbindung in der üblichen Weise umgesetzt werden, um die 21-Stellung zu acylieren, worauf der so erhaltene Ester reduziert werden kann (beispielsweise in Anwesenheit τοη einem Palladium-aktivkohle-Katalysator) um die Benzyloxycarbonylgruppe abzuspalten.

Substitution am Steroidmolekül kann in üblicher Weise durchgeführt werden, entweder vor oder nach der Bildung der Acyloxygruppe in der 21-Stellung. Substitution in der 2ß-Stellung kann beispielsweise über die entsprechende 2a,3oc-Epoxyverbindung erfolgen. Die Epoxyverbindung selbst kann durch vorausgehende Dehydrierung einer 3«-Hydroxyverbindung unter Bildung der entsprechenden Δ —Verbindung (beispielsweise zuerst Tosylierung der Hydroxygruppe und anschließende Entfernung der p-Ioluolsulfonsäure-Elemente aus dem Produkt) und darauffolgende Behandlung der Δ -Verbindung mit einer Persäure zur Bildung des 2ct,3oc-Epoxyrings hergestellt werden. Ein 2ß-Substituent, Z, kann anschließend eingeführt werden und die Ja-Hydroxygruppe durch Reaktion der 2a,3oc-Epoxyverbindung mit einer Verbindung der Formel ZH oder einer Verbindung die ein Anion Z~ liefert und einem Kation regeneriert werden, wobei, falls ein Metallderivat der 3&-Hydroxygruppe zuerst gebildet wird, die Behandlung mit einer Protonenquelle folgt.

Die vorstehend als Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen genannten 3a-Hydroxy-21-chlor- und 21-Jod-5a-pregnan-11,20-dione sind selbst neue Verbindungen und stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Diese Verbindungen besitzen anaesthesierende Eigenschaften, wie die anderen 21-substituierten, erfindungsgemäßen Verbindungen und können in gleicher Weise verwendet und formuliert werden.

Die 21-Jodverbindungenkönnen aus den entsprechenden 21-Bromver-"bindungen durch Umsetzung mit einem Alkalimetall;) odid, bei-

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spielsweise Natrium;]odid, vorzugsweise in einem Ketonlösungsmittel, z.B. Aceton, hergestellt werden. Auf andere Weise kann eine 21-Jodverbindung durch Reaktion einer entsprechenden 21-Hydroxyverbindung mit einem Alkalijodid hergestellt werden. Die 21-Chlorverbindungen können durch Reaktion der entsprechenden 21-Jodverbindungen mit einem Alkalimetallchlorid, z.B. Lithiumchlorid, vorzugsweise in einem Keton-Lösungsmittel, wie Aceton, hergestellt werden. Nach einem anderen Verfahren kann man die 21-Chlorverbindung aus einer entsprechenden 21-Hydroxyverbindung durch vorausgehende Bildung eines 21-Mesyloxy-derivats, gefolgt von Umsetzung mit Chloridionen, um die Mesyloxygruppe durch Chlorid zu ersetzen, erhalten werden. Dieser Reaktionsschritt kann durch ' Reaktion der 21-Hydroxyverbindung mit Methansulfonylchlorid durchgeführt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben» Der Petroläther besitzt einen Siedepunkt von 60 - 8O⁰C. Optische Drehwerte wurden, falls nicht anders angegeben, in Chloroformlösung mit etwa einer Konzentration von 1$ Gewicht/Vol (w/v) bestimmt. Präparative Dünnschichtchromatographie wurde an Silicagel durchgeführt.

Beispie-1 1
P g«-Hydrox.y-21-p-nitrophenylacetoxy-5cx-preg,nan-11,20-dion 2 g 3^-Hydroxy-5oc-pregnan-11,20-dion wurden bei 30° in 14 ml Methanol mit 3 Tropfen Acetylchlorid gerührt. Nach 2 Minuten wurden 0,38 ml Brom in 9 ml Methanol tropfenweise zugesetzt. Die Addition des Broms benötigte 25. Minuten. Die-Lösung wurde unter Rühren in 300 ml Wasser gegossen, das Produkt aufgenommen, gewaschen und an der Pumpe getrocknet, wobei 2,7 g rohes· 21-Brom-3<x-hydroxy-5oc-pregnan-11,20-dion erhalten wurden. Dieses Material und 27,2 g p-Nitrophenylessigsäure wurden mit 100 ml .trockenem Aceton, das 13,8 ml trockenes Triäthylamin enthielt, unter Rückfluß gekocht.

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Nach 4 Stunden wurde die Lösung in 500 ml Chloroform gegossen, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 χ 200 ml) und mit Wasser (3 χ 200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingedampft. Dieses wurde mit Leichtbenzin (Kp 40-60°) zerrieben und durch präparative Dünnschichtehromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum (1»33 g) erhalten wurde, der aus Chloroform/Äther als weißer Peststoff kristallisierte (1,12 g), Fp 166-190° (Zers.); /%7_D + 48°.

Beispiel 2 21-p-Aminophenylacetoxy-3oc-hydroxy-5o<-pregnan-11 ,20-dion 512 mg 3<x-Hydroxy-21-p-nitrophenylacetoxy-5w-pregnan-11,20-dion und 5$ Palladium auf Aktivkohle (200 mg) wurden in 25 ml Äthylacetat mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und Druck gerührt. Nachdem 70 ml Wasserstoff absorbiert waren, wurde der Katalysator entfernt, mit Äthylacetat gewaschen und die vereinigten Filtrate zu einem Schaum eingedampft. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie ergab 325 mg der Titelverbindung als Schaum. ßüJ-^ + 76°.

Beispiel 3

3cX,21-Dihydroxy'-5cx-pregnan-11 ,20-dion-21-nicotinat Eine Lösung von 1 g 21-Brom-3<x-hydroxy-5(*-pregnan-11,20-dion in 25 ml Aceton wurde mit 7,8 g Nicotinsäure und 5,4 ml Triethylamin 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde zu einem Rückstand eingedampft, der. in Äther und Äthylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Wasser, Imager wässriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und zu einem Schaum (860 mg) eingedampft. Reinigung durch präparative Dünns chichtehromatographie mit anschließender Kristallisation aus Chloroform und Benzol ergab 416 mg der Titelverbindung in Form von weißlichen Platten; Fp 208-211° (Zers.)S ß*]^ + 110,5°.

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Beispiel 4 21-Chloracetoxy-3tx-hydroxy-5ot-pregnan-11 ,20-dion

a) 20 ml rauchende Salpetersäure wurden langsam unter Rühren bei -5° zu 45 ml Essigsäureanhydrid gefügt. Eine Lösung von 10 g 21-Acetoxy-3c\-hydroxy-5<A-pregnan-11 ,20-dion in 40 ml Chloroform wurde zugefügt und die Mischung bei -5° gerührt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch mit 2n-Natriumhydroxydlösung auf den pH 4 neutralisiert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und eingedampft, wobei man als Rückstand 21-Acetoxy-3<*-nitro-oxy-5cx-pregnan-11,20-dion erhielt.

b) Eine Lösung dieses Rückstands in 600 ml Methanol und 400 ml Tetrahydrofuran wurde mit 56 ml einer 10^igen wässrigen Kai iumbicarbonatlösung 30 Minuten unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht, Die Mischung wurde mit Eisessig neutralisiert und eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in Chloroform wurde mit Wasser gewaschen, ·getrocknet (Na₂SO.) und eingedampft, wobei man als Rückstand 21 -Hydroxy-3(*-nitro-oxy-5cx-pregnan-11 ,20-dion erhielt.

c) Eine Lösung von 500 mg 21-Hydroxy-3cx-nitro-oxy-5<x-pregnan-11 , 20-dion in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran von 0° wurde mit einer Lösung von 1 g .Chloressigsäureanhydrid in 0,5 ml trockenem Pyri-

. din vorr 0° behandelt. Die Mischung durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 10 Minuten wurde die Lösung mit Äther verdünnt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Y/asser gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und eingedampft. Durch Kristallisation aus Chloroform und Äther erhielt man 446 mg 21-Chloracetoxy-3ix-nitro-oxy-5<x-pregnan-11 ,20-dion als blaßgelbe Stäbchen; Pp 137-138°; fix/ + 90°.

d) 21-Chloracetoxy-3cv-hyaroxy-5'.x-pregnan-H ,20-dion

Eine Lösung von 300 mg 21-Chloracetoxy-3<x-nitro-oxy-5cx-pregnan-11,20-dion in 10 ml Eisessig wurde mit 1 g Zinkpulver 1 Stunde bei 20 gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Zink mit Chloroform gewaschen und die vereinigten Filtrate mit Wasser, gesät-

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tigter Natriumbicarbonatlosung und Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und eingedampft. Durch Kristallisation aus Aceton und Äther erhielt man 142 mg der Titelverbindung in Form farbloser Fädeln; Fp 144-147°; /%7_D + 110°.

Beispiel 5

5&-Hydroxy-21~_fjodacetoxy-5'X-pregnan-11 ,20-dion 21-Chloracetoxy-3<x-hydroxy-5<x-pregnan-11,20-dion (hergestellt aus 10 g 21-Acetoxy-3«-hydroxy-5cx-pregnan-11,20-dion, im wesentlichen wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch ohne Kristallisation der verschiedenen Zwischenprodukte) wurde in 500 ml Aceton mit 10g Natriumiodid 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde auf ein geringes Volumen eingeengt, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₃SO.) und zu 11,63 g eines Schaums verdampft. Eine kleine Menge (500 mg) wurde der praparativen DünnschichtChromatographie unterworfen, wobei man 425 mg der Titelverbindung als Schaum erhielt. /<*7τ\ + 68°·

Beispiel 6

3&-Hydroxy-21-N,N-dimethylaminoacetoxy-5o<-pr egnan-11 ,20-dion Eine lösung von 700 mg 21-Jodacetoxy-3oc-hydroxy-5cx-pregnan-11 ,20-dion in 20 ml trockenem Äther und 10 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 2,5 ml Dirnethylamin bei Raumtemperatur behandelt. Nach 15 Minuten wurde die Mischung mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und zu einem Schaum eingedampft. Durch Reinigung mit präparativer Dünnschichtchromatographie, gefolgt von Kristallisation aus Äthylacetat und Petroläther, erhielt man 85 mg der Tit elverbindung; Fp I47-149⁰; /OcT₀ + 92°.

Beispiel 7

3cx-Hydroxy-21-morpholinoacetoxy-5o^-pregnan-11,20-dion Eine Lösung von 750 mg 21-Jodacetoxy-3<x-hydroxy-5&-pregnan-11,20-dion in 20 ml trockenem Äther und 20 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 1 ml Morpholin bei Raumtemperatur behandelt. Nach 10 Minuten wurde die Mischung mit Chloroform verdünnt, mit Wasser

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gewaschen, getrocknet (Na_?S0,) und zu einem Schaum eingedampft. Durch Reinigung mit präparativer Dünnschichtchromatographie, gefolgt von Kristallisation aus Äthylacetat und Petroläther erhielt man 343 mg der Titelverbindung als farblose Platten; Fp 131-133°; /fl/j) + 87,5°.

Beispiel 8

3R-Hydroxy-21-/lJ-metfryl-piperazinoacetoxy7-5'-*-pregnan-11 ,20-dion Eine Lösung von 180 mg 21-Jodacetoxy-3(x-hydroxy-5&-pregnan-'l 1 ,20-dion in 20 ml trockenem Äther und 5 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 0,5 ml N-Methylpiperazin behandelt. Nach 18 Stunden wurde die Mischung mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na.pSO.) und eingedampft. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie, gefolgt von Kristallisation aus Äthylacetat und Petroläther ergaben 80 mg der Titelverbindung; Fp. 158-163°; fif^ + 83°.

Beispiel 9

a) 21-Äthoxycarbonyloxy-3<x-nitro-oxy-5a'-pre|gnan-11 ,20-dion

Eine Lösung von 500 mg 21 -Hydroxy-3tx-nitro-oxy-5cx--pregnan-11 ,20-dion in 10 ml trockenem Methylenchlorid und 1 ml trockenem Pyridin wurde mit 0,11 ml Äthylchloroformiatbei 0° behandelt. Nach 25 Minuten wurde die Mischung mit Chloroform verdünnt, mit Y/asser gewasch'en, getrocknet (Na^SO^,) und zu einem Schaum eingedampft. Durch Kristallisation aus Chloroform und Äther erhielt man 487 mg der Titelverbindung als farblose Nadeln; Fp 159-161°; /^/^ + 94°.

b) .21-Äthoxycar"bonyloxy-3cx-hydroxy-5«·-pregnan-11 ,20-dion

Eine Lösung von 350 mg 21-Äthoxycarbonyloxy-3cx-nitro-oxy-5cK-pregnan-11,20-dion in 12 ml Eisessig wurde mit 1,2 g Zinkpulver 1 1/4 Stunden bei 19° gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Zink mit Chloroform gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₀SO.) und zu einem Schaum verdampft. Durch Kristallisation au3 Aceton und Äther erhielt man 227 mg der Titelverbindung als farblose Stäbchen; Fp 176-179°; /^7-q + 98°.

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Beispiel 10

a) 3fr-Hydroxy-2-,iod-5ⁱ-x-pregnan-11,20-dion

Eine Lösung von 0,4 g 21~Brom-3cx-hydroxy-5cx-pregnan-11,20-dion in 4 ml Aceton wurde mit 0,4g Natriumiodid behandelt. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt.

Die organische Schicht wurde mit Wasser

gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und eingedampft. Der Rückstand (387 mg) wurde aus Aceton/Petroläther umkristallisiert, um 0,2 g der Titelverbindung in Form weißer Nadeln zu ergeben; Pp 127°; + 102°. -

b) 21-Chlor-3«-hydroxy-5o(-pregnan-11 ,20-dion

Eine Lösung von 0,4 g des vorstehend erhaltenen 21-Jodids in 16 ml Aceton wurde mit 0,5 g wasserfreiem Lithiumchlorid behandelt. Das Gemisch wurde anschließend 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na„S0.) und eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstands aus Aceton/Petroläther erhielt man 170 mg der Titelverbindung als weiße Prismen; Fp 141°; /«7p + 104° (£ 1,7).

c) 21-Benzyloxycarbonylaminoacetoxy-3°i-hydroxy-5c*.-pregnan-11,20-dion

Eine Lösung von 300 mg des vorstehend erhaltenen 21-Jodids und 336 mg N-Benzyloxycarbonylglycin und 0,18 ml Triäthylamin in 13 ml Aceton wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, wonach Dünnschichtchromatographie (Chloroform-Aceton 4:1) den vollständigen Verbrauch des Jodids anzeigte. Das Aceton wurde bei 30° im Vakuum entfernt und der Rückstand in Äthylacetat und Wasser verteilt. Das Äthylacetat wurde mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man den Ester als Schaum (0,373 g) erhielt; /öj^ + 71° (c 0,9).

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n-11,20-dion-hydrochlorid Eine Losung von 327 mg des vorstehend erhaltenen Esters in 10 ml Dioxan und 6,1 ml 0,In-Chlorwasserstoffsäure wurde mit 5$ Palladium-Aktivkohle (0,15 g) 2 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Losung wurde durch Kieseiguhr filtriert und das FiI-trat lyophilisiert. Der aufgeblähte Rückstand (250 mg) wurde mit Y/asser versetzt .und die wolkige Lösung durch Kieseiguhr filtriert und lyophilisiert, wobei man das Glycinat-Hydrochlorid als blaßgelben amorphen Feststoff (224 mg) erhielt, τ (D₂O, 100 MHz) 5,07 (2-Protonen S; C-21 H₂), 5,95 (2 Protonen S; COCH₂N⁺H₅.) 6,03 (1 Proton, enges Multiplett; C-3 H), 9,04 (3 Protonen S; C-19 H₅) und 9,44 (3 Protonen S; C-18 Π,), \'_ (Nujol) 3360 (OH + H_?0), 1755 + 1218 (Ester) und I7OO cm"¹ (Keton). Elektrophorese bei pH 1,9 zeigte eine kationische Komponente, erkennbar gemacht mit Kali um-Jo dplat'inat-Reagenz.

Beispiel 11

21-Diäthylaminoacetoxy-3ix-hydroxy-5'-x-pregnan-11,20-dion ■ Eine Lösung von 87Ο mg 3Ä-Hydroxy-21-jodacetoxy-5c\-pregnan-11 ,20-dion in 20 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 1 ml DiäthyI-amin bei Raumtemperatur behandelt» Nach 20 Minuten wurde das Cre>misch mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und zu einem Schaum (800 mg) verdämpft. Reinigung durch präpara-tive DünnschichtChromatographie, gefolgt von Kristallisation aus ithylacetat und Petroläther (Kp 60-80°) ergaben 313 mg der Titelverbindung als weißliche Nadeln; Fp 129-134°; /%7-p +86°,

Beispiel 12

21-Diäthjlaminoacetoxy-3a-hydr.QXv-2ß-methoxy-5o<:--pregn,an-11,20-dion

13,0 ml ra^ehende SaI pe tar säure wurd .en vorsieht ig zu 52 ml Essigßäureaphydrid unterhalb -5° ,gefügt und ,eine Lösung y.on 5,5 g von 21-Br_iom~3a-lj,ydr₍oxy'-2ß-meth_;oxy-5a-pregnan-11 _ß 20-dion in 52 ml Chloroform wurde langsam zugesetzt. Das fieaktionsgemisehunter -5'· % stunde gerührl;, in ßine gekühlte 1&6Q Ml) pi-pefäiQFüf wit G&im?QfQm mWM-^^e mit

BADOR.GINAL

sättigter Natriumbicarbonatlösung und Vfass er gewaschen, getrocknet (FapSO.) und verdampft. Der Rückstand wurde mit Benzol 'behandelt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wob.ei man 6,1 g rohes 21-Brom-2ß-methoxy-3o<-nitro-oxy-5tx-pregnan-11 ,20-dion erhielt .

Die Bromverbindung (6,1 g) wurde mit 9,4 g trockenem Kaliumacetat in 120 ml trockenem Aceton unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Wach 3,5 Stunden wurde die Lösung in Chloroform gegossen, mit V/asser gewaschen, getrocknet (Na„S0.) und eingedampft, wobei man rohes kristallines 21-Acetoxy-2ß-methoxy-3cx-nitro-oxy-5o<~pregnan-11,20-dion erhielt. Das gesamte Produkt wurde in 250 ml Methanol unter Stickstoff und Rühren mit 10$ Kaliumbicarbonat (12 ml) hydrolysiert. Nach 30 Minuten und nach 60 Minuten wurde Methanol (60 ml) und 10$ Kaliumbicarbonat (6 ml) zugefügt. Nach 2,5 Stunden wurde die Losung mit Eisessig auf den pH 5 gebracht, konzentriert und unter Rühren in Wasser gegossen. Das rohe 21-Hydroxy-2ß-methoxy-3cx-nitro-oxy-5(X-pregnan-11 ,20-dion (5,3 g) wurde nach 1 Stunde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet. Es wurde in 112 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und eine Lösung von 11,0 g Chloressigsäureanhydrid in 17 ml trockenem Tetrahydrofuran und 6 ml Pyridin bei 0° zugegeben. Das Gemisch durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und nach 15 Minuten wurde die Lösung mit Äther verdünnt, mit 2n-Salzsäure, gesättigtem Fatriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (ItfapSO.) und eingedampft, wobei 5,4 g kristallines 21-Chloracetoxy-2ß-methoxy-3(X-nitro-oxy-5öt-pregnan-11,20-dion erhalten wurden. Dieses wurde in 180 ml Eisessig mit 18 g Zinkpulver 1 Stunde gerührt.' Das überschüssige Zink wurde durch Filtration entfernt und mit Chloroform gewaschen. Die Chloroformlösung'wurde mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (Na^SO,) und eingedampft. Das Produkt wurde durch präparative DünnschichtChromatographie gereinigt, wobei Chloroform als Lösungsmittel benutzt' wurde' uiid^! 1,6 g 21-Chloracetoxy-3(x-hydroxy-2ß-methoxy-5o(-p^:regnanⁱ-11 ,20^-dioh erhalten wurden. -'"- ' . " ' ' ^{: :} >: ■'^: ^ ■' " ' --

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1,0 g des 21-Chloracetats wurden in 50 ml Aceton mit 1,0 g Natriumiodid eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, mit Äther verdünnt, mit ¥asser gewaschen, getrocknet (ITa₉SO.) und eingedampft, wobei man 1,1g 3a-Hydroxy-21-;jodaceto:xy-2ß-methoxy-5a-pregnan-11,20-dion erhielt. Dieses wurde in 350 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 1,5 ml Diäthylamin gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (iTa^SO.) und zu einem Schaum eingedampft. Dieser wurde in gleichen Teilso. iithy Iac et at und Aceton durch ^ präparative Düimschichtchromatographie gereinigt, wobei man 0,3 g der Titelverbindung als Schaum erhielt; [ct]-n + 96° (α 0,97).

Beispiel 13

21-Diäthylaminoacetoxy-3a-hydroxy-5a-pre;°;nan-11,2 0-dion-citrat.

Eine Lösung von 4-6,16mg 21-Diäthylaminoacetoxy-3a-hydrojcy-5apregnan-11,20-dion in 0,5 ml absolutem Äthanol wurde mit 0,1 mwäßriger Zitronensäure (1 ml) behandelt. Das Äthanol wurde durch Verdampfen entfernt und die erhaltene Lösung gefrierge-■ trocknet. 2,5 ml Wasser wurde zugesetzt und die leicht wolkige

Lösung einige.Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die \ Lösung wurde filtriert, das Piltrat mit Wasser verdünnt, wobei man die Titelverbindung als wäßrige Lösung in 10 mg/ml ,bezogen auf die freie Steroidbase, erhielt. Der pH-Wert der Lösung betrug 3,51.

.1 .

Beispiel 14

5«-Hydroxy-21-dimethylaminoacetQxy-5«-pregnan~11, 20-dion-citi'at.

Dieses wurde, wie in dem vorstehenden Beispiel beschrieben, hergestellt, wobei 43,56 mg 3a-Hydroxy-21~dimethylaminoacetoxy-5a:- pregnan-11,20-dion eingesetzt wurden; dabei wurde die Titelver— bindung als wäßrige Lösung, pH 3,5, erhalten, die 10 mg/ml, be-' zogen auf die freie Steroidbase, enthielt.

209828/1 183 ""'

Die in den Beispielen 13 und 14 erhaltenen wäßrigen lösungen der Citrate !rönnen direkt als Anaesthetika verwendet werden« V/eitere Beispiele für pharmazeutische Porraulierungen der erfin dungsgemäßen Verbindungen sind in den nachfolgenden Beispielen 15 und 16 gegeben.

Beispiel 15

0,03 g 21 -Äthoxycarbonyloxy^a-hydr oxy-5a~pregnan-11, 20-di on wurden in 2 ml Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung wurde zu 2g Cremophor EL bei 20 C gefügt und bis zur Homogenität gerührt. Das Aceton wurde durch einen heftigen Stickstoffstrom entfernt. Die Lösung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser verdünnt, das 0,05 g natriumchlorid, enthielt, wobei ein Endvolumen von 10 ml entstand.

Beispiel 16

0,03 g 21—p-Aminophenyl-aceto:Ky-3ß-hydro2y-5tt-pregiian--1.1,2O-dion wurden in 2 ml Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung wurde zu 2 g Cremophor EL bei 20⁰C gefügt und bis zur Homogenität gerührt. Das Aceton wurde durch einen heftigen Stickstoffstrom entfernt. Die Lösung wurde mit sterilem, destilliertem Wasser» das 0,05 g natriumchlorid enthielt, auf ein Endvolunen von 10 ml verdünnt.

- Präparat i onen- .

1.) 3«-Hydroxy~2ß-methQxy-5a~pregnail·-11 _i _t 2Q~-dion

200 mg 2α, 3a-Epoxy-5ßc-pregnan-H , 20'-dlon wurden in 20 ml ■trockenem Methanol gelöst und mit 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Lösung wurde 20 Minuten bei tü3? gerührt und anschließend in 125 ml Waspaa? gegossen, sich ein weiter, kristallin©!?

im

Man erhielt 175 mg der Titelverbindung; Pp 163-164°, [«.1^+109°.

2.) 21-Brom-3«-hydro:xy-2ß-matho:xy-5«~pregnan-11, 20-dion.

Eine lösung von.2 g 3a-Hydroxy-2ß-metho:xy~5a--pregnan-11,20-dion in 15 ml Methanol wurde mit Bromwasserstoffsäure in Eisessig (3 Tropfen) "behandelt. Die Mischling wurde bei Raumtemperatur . gerührt und 530 mg Brom in 1,45 ml Methanol, wurden im Verlauf

von 30 Minuten tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde wei-. tere 30 Minuten gerührt, in Wasser gegossen, gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Reinigung durch präparat!- ve Dimschiclitohromatographie und anschließende Kristallation aus Äthylacetat und Petroläther ergaben 250 mg der Titelverbindung als farblose Platten; Fp 185-138° [«1^+104°.

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Claims

Pa ben ban Sprüche

1 J Steroide der 5a-Pregnan-Reihen, die in der 3a-Stellung eine VJHydroxy!gruppe, in der 10-Stellung ein Wasserstoffatom·oder eine Methy!gruppe, in der 11-Stellung eine Oxogruppe, in der 17ct-Stellung ein Wasserstoffatom, in der 20-Stellung eine Oxogruppe und eine Gruppe der Formel -XR in der 21-Stellung aufweisen, wobei -XR- eine Gruppe der Formel -000R,-OCOOR, -OOOSR oder-OCOIiHR und R a) eine löslichmachende Gruppe, die ein basisches Stickst; off atom aufweist, b) eine Ifitrobenay !gruppe, c) eine niedrig Alkylgruppe, falls X nicht -OCO- ist oder d) eine Halogenallcylgruppe bedeuten,

2. Steroid nach Anspruch 1 worin XR eine -OCOR-Gruppe darstellt,

5, Steroid nach Anspruch 1 oder 2, worin R einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Benzylresb darstellt, wobei jeder dieser Reste durch zumindest eine Amino-· gruppe substituiert ist,

4. Stex'oid nach Anspruch 3, worin die Aminogrupiie die Formel

1 2 1 °

-JIR R besibab, in der R und R¹" gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrent mit

■ 1 2

1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-güedrigen heterocyclischen Rest darstellen, der v/eiberα Heteroatome beinhaltet oder Substituenten tragen kann».

5. Steroid nach Anspruch 4* worin die Aminogruppe eine unsubet-ituier-te Aminogruppe oatn? eiiu.- JJimethylamino-',, eine BiäthyIamino-^ oder elmi Horpholinagru|)po ist,

β. Steroid: na.eh Anspruch 1 oder 2, worin R ©ine» Pyridinrest

darstellt.

7. Steroid nach einen der Ansprüche 3 bis 6 in Form des Steroidsalzes mit einer physiologisch verträglichen Säure,

8. Steroid nach Anspruch 1, worin R einen Halogenallcylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt.

9. Steroid nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das in der 16-Stellung ein Wasserstoffatom oder 1 oder 2 Alleylgruppen mid/ oder in der 2ß-Stellung ein Halogen- oder Wasserstoffa torn oder eine Acyloxy-j Äther?· Thioäther- Alkyl- öycloalkyl-j- Aryly Aralkyl', Hydroxy- Thiocyanate?- oder Witro-oxy-G-ruppe aufweist.

10. 2I-p-Aminophenylaoeboxy-,
2I-Äthoxycarbonyloxy-,

21-Chloracetoxy-,

21-Jodacetoxy-,

2I-Horpholinoacet oxy-,

2I-Dimethylaminoacetoxy- ,

21~I)iäthylaminoacetoxy-3a-bydroxy-5a-pregnaTi--11,20™dior_ oder 21-Aminoaoetoxy-3iX-hydro:zy-5a-pregiian—11,20-cLion~hydrochlo~ rid..

11. 21-Diäthylaminoacetoxy~3«^Mhydroxy-2ß-methoxy~5oi;-T)regnan-

11,20-dioii oder. die Ci trabe von. 21 -Dimethylamiiio-

acetoxy- oder 21-Diäthylaminoacetoxy-3α-hydroxy■»■5α-pregnan-11,20 dion,

12. Pharmazeutische ZuRaiiuiiensetzung enthaltend,, ein Stei\oid nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren pharmaseutischen Trägern oder Arzneimittel trägern- (Exsipienten). - -. -■■■".-.

13* Zuaaimaensetzung nach Anspruch 12 in Form einer Zusamnumsetaung zu parenteraleii Yerabreichuiig^ worin.der Trager.

ein parenteral verträgliches Vehieulum ist. . ■-' . = . _; --. _s ■--.

11 S3- ⁰WGWAL

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13 in Form der wäßrigen Lösung eines parenteral !'■erträgliches, nicht ionischen, oberflächenaktiven Mittels.

15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 "und 14 in der. das Steroid in einer Henge von 1 "bis 10 mg/ml enthalten ist.

16. Verfahren zur Herstellung eines Steroids nach Anspruch T, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechendes Steroid, das in 3oc-Stellung eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe und in der 21-Stellung eine Hydroxygruppe oder einen leicht abspaltbaren Substituenten besitzt, verestert wird, wobei eine Gruppe 211 in der X und R die in Anspruch 1. angegebenen Bedeutungen besitzen in die 21-Stellung eingeführt wird..

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende 21-Chlor-, 21-Brom- oder 21-Jod-Verbindung mit einem Salz einer Säure der Formel 11X11, worin X und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, aeyliert wird.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende 21-Brom-Verbindung mit einem Alkalimetall— oder tertiärem Aminsalz einer Säure der Formel RCOOH aeyliert wird.

19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch geliennzelehnet, daß ein entsprechendes 21-Hydroxy-steroid, das in 3a-Stellung eine geschützte Hydroxylgruppe auf v/eist, mit einem Anhydrid oder Halogenid einer Säure der Formel HXR aeyliert wird und anschließend die Hydroxygruppe in der 3a-Stellung regeneriert wird.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die geschützte Hydroxylgruppe in 3oc-Stellung eine a-ITitratester--Gruppe ist, die Acylierung in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt wird und die Hydroxylgruppe in 3a-Stellung durch Säurohy- ■ drolyse, Reduktion oder Hydrierung regeneriert 'wird.

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21. Verfahren nacli einem der Ansprüche 16 bis 18 zur Herstellung

eines Steroids nach Anspruch 1, worin R eine Alkylgruppe dar-

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stellt, die durch eine Aminogruppe der Formel -HR R , wie in Anspruch 3 definiert, substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine -Verbindung nach Anspruch 1 mit einer Acyloxygruppe in 21-Stellung, die einen leicht abspaltbaren Substituenteii trägt,

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mit einem Amin der Formel IffiR R umgesetzt wird.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet," daß die Acjrloxygruppe in 21-Stellung eine Jodacetoxygruppe ist.

23. Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung eines Steroids nach Anspruch 1, worin R'eine Jodalky!gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein Steroid nach Anspruch 1, worin R eine Chloralkylgruppe darstellt, mit einem Jodid umgesetzt wird.

24. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Steroids nach Anspruch 1., in dem RX eine niedrige AlkoxycarbonylOxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechendes Steroid, das in 21-Stellung eine Hydroxygruppe trägt, mit einem niedrigen Allrylhaloformiat umgesetzt wird. ' ^l

25. Verfahren nach Anspruch 16' zur Herstellung eines Steroids nach Anspruch 1, in dem R einen durch eine Aminogruppe substituierten Aralkyl-oder Ary.lrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Hitro-aralkyl- oder Nitro-aryl-Verbindung reduziert wird.

26. Verfahren nach Anspruch-16 zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin XR den Rest -OGOSR bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Steroid nach Anspruch 1, das in der 21-Stellung eine. Hydroxylgruppe und in der 3«-Stellung eine geschützte Hydroxylgruppe besitzt,mit einem Carbonylhalogenid bsw. Kohlensauredihalogenid in Anwesenheit eines säurebindenderi Mittels umgesetzt wird, das Produkt mit einem Tbiol der Formel RSIl umgesetzt wird und die Hydroxygruppe in der 3oc-Stellung regene-

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riert .wird. .

27. Verfahren nach Anspruch-16 zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, .in der XR die Gruppe - QCOlTHR "bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Steroid nach Anspruch 1 mit einer Hydroxylgruppe in der 21-Stellung und einer geschützten Hydroxylgruppe in der 3a—Stellung mit. einem Carbonylhalogenid in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umgesetzt wird, das Produkt mit einem Amin der -Formel RIiEU umgesetzt wird und die Hydroxylgruppe in 3a-Stellung regeneriert .wird.

23. Verfahren zur Herstellung eines Steroids nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß .ein Steroid nach .Anspruch 1 mit ei- _t ner Qxogruppe in 3—Stellung stereospezifisch reduziert, wird, wobei eine 3ct~Hydroxygruppe gebildet -wird.

29. Verfahren.nach einem der Ansprüche. 16, 17 oder 19 zur Her-, stellung, eines Steroids- nach Anspruch 1, worin R eine freie HHp-Gruppe enthält, dadurch gekennzeichnet, daß ein Steroid nach Anspruch 1 mit einer Halogen- oder Hydroxygruppe in der 21-Stellung mit einer Säure oder einem. Salz, die, eine.geschütztβ Aminogruppe tragen, umgesetzt wird und die Schutzgruppe von dem so gebildeten geschützten Aminoester entfernt wird.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 29, d^du-rGh, gekennzeichnet, daß die 21—Acyloxy-Verbindung einen basischen Sub,-stituenten trägt und durch Umsetzung mit einer Säure in das Säureadditlons3alz übergeführt wird, oder daß die 21-Acyloxj'--Verbindung eine Carboxylgruppe trägt und mit einer Base unter Bildung eines Salzes umgesetzt wird. -.-"■■ ■· : . ·.· , ,- ·. ' .-,.,·

31. 21-Chlor- und 21-Jod-3bc-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion. '

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32. Verfahren zur Herstellung von 2.1-Chlor-3a:-hydroxy-5a--pregnan-11,20-dion, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende 21-JodverMndung mit einem Alkalimetallchlorid umgesetzt wird.

33. Verfahren zur Herstellung von 21-Jod-3a-hydroxy-5oc-pregnan-11,20-dion, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende 21-Brom- oder -Hydroxyverbindung mit einem Alkalimetalljodid umgesetzt wird.

34. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 his 15 in der

W an Stelle eines Steroids nach Anspruch 1, 21-Chlor- oder 21-Jod-3a-hydroxy-5a-pregnaii-11,20-dion verwendet wird.

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