DE1443958C

DE1443958C - 9alpha-Chlor- bzw. 9alpha-Fluor-16beta-methyl-prednisolon-17-monoester und ein Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1443958C
Authority: DE
Inventors: Joseph London; May Peter John North Harrow; Weir Niall Galbraith Wembley; Middlesex Elks (Großbritannien)
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd

Description

Die Erfindung betrifft neue 9«-Chlor- bzw. 9a-Fluor-löff-methyl-prednisolon-n-monoester mit starker antiinflammatorischer Wirkung bei topischer Anwendung sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Es wurde gefunden, daß bestimmte neue 17a-Monoester, die nachfolgend bezeichnet werden, im allgemeinen nach topischer Verabreichung eine beachtlich gesteigerte antiinflammatorische Wirkung im Vergleich zu anderen, nahe verwandten analogen Verbindungen und/oder den entsprechenden

17u,21 - Dihydroxy - Stammverbindungen aufweisen. Diese neuen Monoester besitzen tatsächlich eine antiinflammatorische Wirkung nach topischer Applikation, welche die der besten, speziell für topische Verwendungszwecke bisher bekannten Verbindungen wesentlich übertrifft, was sich z. B. durch den Pflaster-Test nach McKenzie und Mitarbeiter, Arch. Derm., 1962, 86, S. 608, nachweisen läßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)

CH,0H

[— CH₃

in der X Chlor oder Fluor und R eine Alkanoylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Der Ausdruck »Alkanoyl« schließt hierbei sowohl gerad- als auch verzweigtkettige und Cycloalkanoylgruppen ein.

Der Rest R kann z.B. ein Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl- oder Cyclopentancarbonylrest bedeuten, und X stellt vorzugsweise Fluor dar. Es werden Verbindungen bevorzugt, in denen der Rest R nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthält, wobei das Betamethason-17-valeriat von besonderem Interesse ist, da dessen entzündungshemmende Aktivität, sowohl nach dem Pflaster-Test als auch durch klinische Versuche bestimmt, sich als ganz überragend erweist.

Die neuen erfindungsgemäßen 17u-Monoester können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, und zwar durch Hydrolyse eines entsprechenden 17,21-Orthoesters oder 17,21-Diesters. Nach einer zweckmäßigen Verfahrensweise wird der entsprechende 17,21-Orthoester, dessen Herstellung in den ausgelegten Unterlagen des belgischen Patents 647 709 beschrieben ist, unter milden Bedingungen hydrolysiert, um jedes Risiko, daß sich der erhaltene 17a-Monoester zum isomeren 21-Monoester umlagert, auszuschließen. Die erwähnten Orthoester sind Verbindungen der allgemeinen Formel

CH, O

in der X Chlor oder Fluor, R eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Rs z. B. eine Methyloder Äthylgruppe bedeutet.

Die Hydrolyse des Orthoesters wird vorzugsweise , in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. einer niedermolekularen Alkancarbonsäure, z. B. Essigsäure oder Propionsäure, oder einer starken Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt. Die Konzentration der verwendeten Säure variiert entsprechend ihrer Stärke und der herzustellenden Ester. Im Falle von schwachen Säuren kann das Reaktionsmedium im wesentlichen nur aus der Säure bestehen, während bei starken Säuren und leicht hydrolysierbaren Verbindungen eine Spur von Säure genügen kann. Die Reaktion kann auch in Gegenwart von Wasser und einem polaren Lösungs^ medium durchgeführt werden, entsprechend den für jede einzelne Verbindung notwendigen Bedingungen mit oder ohne Erhitzen. Geeignete Lösungsmittel umfassen Ester, z. B. Essigsäureäthylester, und Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran. Wenn schwache Säuren, z. B. Essigsäure oder Propionsäure, für die Hydrolyse verwendet werden, können diese auch als Lösungsmedium dienen. Die Gegenwart von etwas Wasser ist nötig, doch braucht dies nur in Spuren vorhanden zu sein.

Der Reaktionsablauf läßt sich leicht durch Dünnschicht- oder Papierchromatographie von Proben des Reaktionsgemisches verfolgen.

Die 17«-Monoester können auch durch Hydrolyse von 17(i,21-Diester hergestellt werden, wobei sich diese Verfahrensweise im allgemeinen besser für die Herstellung von Estern mit größerem Acylrest als für solche ,mit kleinerem Acylrest eignet.

Diese Reaktion wird vorzugsweise unter sauren Bedingungen durchgeführt, indem man z. B. eine starke Säure, z. B. Salzsäure oder Perchlorsäure, in einem polaren Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, verwendet. Die bei dieser Verfahrensweise als Ausgangsmaterial verwendeten 17,21-Diester können in 21-Stellung Alkanoyloxy-, Aroyloxy- oder Aralkanoyloxyreste tragen, vorzugsweise enthalten sie jedoch einen niedermolekularen Alkanoyloxyrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Diese Diester können nach jedem geeigneten Verfahren hergestellt werden, z. B. nach dem Verfahren der Patentanmeldung 1443957.7.

Die aktiven Steroide nach der Erfindung können zu einem für topische Anwendung geeigneten Präparat in üblicher Weise mit Hilfe eines oder mehrerer Träger- oder Bindemittel verarbeitet werden. Beispiele für Zubereitungsformen umfassen Salben, Lotionen, Crejties, Puder, Sprays, Tropfen (ζ. B. Ohren- oder Augentropfen), Suppositorien oder Retentionsklistiere (z. B. zur Behandlung von rektalen oder colonischen Entzündungen), Kau- oder Lutschtabletten oder Pillen (z. B. zur Behandlung von aphthenischen Ulcera) und Aerosole. Salben und Cremes können z. B. mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage unter Zusatz von geeigneten Verdickungs- und/oder Gelierungsmitteln zubereitet werden. Solche Grundlagen können z. B. Wasser und/oder ein öl, wie flüssiges Paraffin, öder ein pflanzliches öl, wie Erdnuß- oder Rizinusöl, enthalten. Verdickungsmittel, die gemäß der Art der Grundlage verwendet werden, enthalten Weichparaffin, Aluminiumstearat. Ketostearylalkohol, Polyäthylenglykole, Wollfett, hydriertes Lanolin, Bienenwachs usw.

Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage zubereitet werden und enthalten im allgemeinen auch eine oder mehrere der folgenden Verbindungsklassen, nämlich Emulgiermittel, Stabilisiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Färbemittel, Duftstoffe u. ä.

Puder können mit Hilfe irgendeiner geeigneten Pudergrundlage, z. B. mit Talk, Lactose, Stärke usw., zubereitet werden. Tropfen können mit einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Grundlage, die auch eines oder mehrere Dispergiermittel, Suspendiermittel, löslichkeitserleichternde Mittel usw. enthält, zubereitet werden.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch eines oder mehrere Konservierungs- oder bakteriostatische Mittel enthalten, z. B. Methylhydroxy-benzoat, Propyl-hydroxy-benzoat, Chlorkresol, Benzalkoniumchloride usw.

Diese Zubereitungen können auch andere aktive Bestandteile, z. B. antimikrobiell Mittel, insbesondere Antibiotika, enthalten.

Der Anteil an aktivem Steroid in diesen Zubereitungen hängt von der genauen Art der herzustellenden Präparate ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 5 Gewichtsprozent. Im allgemeinen liegt jedoch der verwendete Steroidanteil bei den meisten Arten der Zubereitungen vorteilhafterweise im Bereich von 0,001 bis 0,5⁰Io und vorzugsweise von 0.01 bis 0.25%.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

9u-Fluor-llff,21-dihydroxy-16/i-methyl-

17c£-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion

(Betamethason-17-propionat)

Eine Lösung von 538 mg 9u-Fluor-ll/i-hydroxy-16^-methyl-17u,21 -(1 '-äthyl-1 '-äthoxymethy lendioxy )-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 20 ml Essigsäure, die zwei Tropfen Wasser enthielt, wurde bei Zimmertemperatur 5 Stunden stehengelassen. Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser ergab 457 mg weiße Festsubstanz, die, nach Abfiltrieren und Trocknen, aus Aceton umkristallisiert wurde und 361 mg 9(i-Fluor-11^,21-dihydroxy-16/^-methyl-l 7(/-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion ergab; F. = 230 bis 235 C, [«]„ = +82,0 (c = 1,0, Dioxan), /•ml"''⁰" = 238 ma (_f = 15 400).

Analyse: CüH^sFO«.

Berechnet
gefunden

C 66,9, H 7,4, F 4,2%;
C 66,8. H 7,2. F 4,1%.

Beispiel 2 .

17a-Butyryloxy-9f/-fluor-ll/*,21-dihydroxy-16^-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion

(Betamethason-17-butyrat)

Eine Lösung von 587 mg 9«-Fluor-ll/i-hydroxy- I6[i- methyl- 17α,21-( Γ-propyl-l '-methoxymethylendioxy)-pregna-l,4-dien-3,20-dion in 5 ml Essigsäure, die 0,2 ml Wasser enthielt, wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit Eiswasser verdünnt. Die weiße Festsubstanz, die dabei ausfiel (523 mg), wurde durch Filtration entfernt, getrocknet, und aus Aceton—Petroläther umkristallisiert; man erhielt 455 mg 17a-Butyryloxy-9a-fluor-11/^,21 -dihydroxy-16/^-methylpregna-1,4-dien - 3,20 - dion; F. = 195 C, [«]_D = +79° (f = 1,0, Dioxan), /. £,"^:>OH = 238 bis 239 mu.

2s U = 16 050).

Analyse: C₂

Berechnet
gefunden

C 67,5,
C 67,4.

H 7,6,
H 7,5,

F 4,1%;
F 4.0%.

Beispiel 3

9«-Fluor-ll/i,21-dihydroxy-16/i-methyl-17(i-valery loxypregna-1,4-dien-3,20-dion
(Betamethason-17-valeriat)

1. Ig 9a-Fluor-ll/i-hydroxy-16/i-methyl-17«,21-(1 '-butyl-1 '-methoxymethylendioxy )-pregna-1,4-dien-3,20-dion wurde in 20 ml Essigsäure, die einige Tropfen Wasser enthielt, gelöst, und die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Verdünnen der Lösung mit 100 ml Wasser ergab einen festen Niederschlag, der durch Filtration isoliert wurde. Das wäßrige Filtrat wurde mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wurde mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und ergab eine kristalline Festsubstanz, die mit der vorher erhaltenen Festsubstanz vereinigt wurde. Umkristallisation aus Aceton — Petroläther ergab 529 mg 9(i- Fluor-1I/?,21-dihydroxy- 16/ί- methyl- 17u-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion in Form von Nadeln

, vom Schmelzpunkt F. = 183 bis 184 C, [YJ₀ = +77° (ί· = 1,0, Dioxan), λ™¹ = 239 ηΐμ U = 15 920).

Analyse: CrH₃?FOh.

Berechnet ... C 68,05, H 7,8, F 4,0%;
gefunden ... C 67,7, H 7,8, F 3,5%.

2. Eine Suspension von 2 g 9«-Fluor-ll/J,17a,21-trihydroxy-16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion in 500 ml natriumgetrocknetem Benzol wurde einige Minuten kräftig destilliert, dann mit 30 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 5 ml Methyl-orthovaleriat versetzt und die Destillation 10 Minuten fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann P/2 Stunden unter Rückfluß gekocht, danach wurde nicht umgesetzter Betamethasonalkohol (400 mg) durch Filtration entfernt. Die Benzollösung wurde mit festem

Natriumbicarbonat und einigen Tropfen Pyridin behandelt, filtriert und bei etwa 50 C zur Trockene eingedampft. Der in Äther aufgenommene Rückstand wurde durch 20 g basisches Aluminiumoxyd (Aktivität III) filtriert, um Spuren von nicht umgesetztem Betamethasonalkohol zu entfernen, dann wurde der Äther im Vakuum entfernt. Der Rückstand von rohem, als Ausgangsmaterial dienendem Betamethason-17,21-methyl-orthovaleriat wurde mit

20 ml Essigsäure und einigen Tropfen Wasser behandelt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Essigsäurelösung wurde in 100 ml Wasser geschüttet und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der gummiartige Rückstand wurde mit Äther verrieben und eine weiße, kristalline Festsubstanz (1,16 g) durch Filtration isoliert. Umkristallisation aus Äther (der eine kleine Menge Aceton enthielt)—Petroläther ergab 871mg 9«-Fluor-ll,/.

21 - dihydroxy - 16/ί - methyl -Ma- valeryloxypregnal,4-dien-3,20-dion in Form von feinen Nadeln.

Beispiel 4

9rj-Fluor-l l/i.21-dihydroxy-l 7ri-isobutyryloxy-

16/<-methylpregna-1.4-dien-3.20-dion

(Betamethason-17-isobutyrat)

Eine Lösung von 1 g Betamethason in 40 ml Dioxan wurde mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 2.0 ml Methyl - orthoisobutyrat bei Zimmertemperatur 10 Minuten behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde in 400 ml verdünnte Natriumbicarbonatlösung geschüttet und das ausgefallene Betamethason-orthoisobutyrat durch Filtration isoliert. Dieses eigentliche Ausgangsmaterial wurde mit 20 ml Essigsäure, die einige Tropfen Wasser enthielt, bei Zimmertemperatur 10 Minuten behandelt und dann in 400 ml Wasser geschüttet. Das ausgefallene Material wurde abfiltriert, in Äther gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Entfernen des Äthers verbleibende Rückstand wurde zweimal aus einer Mischung aus Äther, der eine geringe Menge Aceton enthielt, und Petroläther umkristallisiert. wobei 186 mg Betamethason-17-isobutyrat in Form von Stäbchen erhallen wurden: F. = 24S C (Zersetzung), [α]- = +79.7 (t· = 1.0. Dioxan). /J_n""" = 237 bis 239 ma (_t = 15 950).

Analysen C₂₍,H₃₅FO_h.

Berechnet ... C 67.55, H 7.65" »:
gefunden ... C 67.75. H 7.4» „.

Beispiel 5

9«-Fluor-l l/CM-dihydroxy-17<i-isovaleryloxy-

16/f-methylpregna-1.4-dien-3.20-dion

(Betamethason-17-isovaleriat)

2 g Betamethason wurden mit 4.0 ml Methylorthoisovaleriat behandelt und das intermediäre, als Ausgangsmaterial dienende Betamethason-orthoisovaleriat mit wäßriger Essigsäure, wie im Beispiel 5 beschrieben, zum Betamethason - 17-isovaleriat (361 mc), das in Form von Nadeln erhalten wurde, umacsct/t: F. = 220 C. [.<] = +76.0 (< = 0.93. Dioxan). A i^""¹¹ = 23S bis 239 m* (. = 15 6SO).

Analyse: Cj₇H	•_i7FC	)\|>.	.05.	H	7.	8%:
Berechnet ..	. C	68	.3.	H	8,	2%.
cefunden ..	. C	68

Beispiel 6

9r/-Fl uor-17(/-hexanoyloxy-11 />'.21 -d ihydroxy-16/^-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion

(Betamethason-17-hexanoat)

0.6 ml Methyl-orlhoTiexanoat wurden zu einer Lösung von 500 mg Betamethason in 20 ml Dioxan, das 5 mg p-Toluolsulfonsäure enthielt, gegeben. Nach 20minütigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch in eine verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegeben: die ausgefallene Festsubstanz wurde abfiltriert und ausgiebig mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus Aceton—Petroläther ergab 424 mg Betamethason-17.21-methylorthohexanoat: F. = 147 bis 149 C. [κ], = +68.1 (c = 0.93. Dioxan). A ⁽ _m:|!·"" = 237 bis 238 mu (.· = 16 340).

Analyse: C'j.pl-	IuF(	69.	05.	H	8	.2" „:
Berechnet ..	. C	68.	75.	H	8	.45",,.
cefunden ..	. C

295 mg des obigen, als Ausgangsverbindung dienenden Orthoesters wurden in 5 ml Essigsäure, die 0.11 ml Wasser enthielt, gelöst: die Lösung wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Verdünnung mit Wasser und Umkristallisation der ausgefallenen Festsubstanz aus Aceton—Petroläther ersah 193 mg Betamethason-17-hexanoat: F. — 166 bis 169 C. [«], = +69.2 (<· = 0.9. Dioxan). A ^ '= 236 bis 239 ηΐμ (.· = 16 000).

Analyse: O>H:mFOi;.

Berechnet... C 68.55. H 8.0%: gefunden ... C 68.25. H 7.95" ».

Be

sp

17«i-CycIopcntancarbonylo.\y-9ii-fiuor-l 1 ,/.21 -dihydroxy- 16,i-methylpregna-1.4-dien-3.20-dion (Betamethason-n-cyclopentancarboxylat)

4(X) mg Betamethason-17.21 - methyl -orthocyclopentancarboxylat wurden in 5 ml Essigsäure, die 0.1 ml Wasser enthielt, gelöst, und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 25 Minuten stehengelassen. Verdünnung mit Wasser und Umkristallisation der ausgefallenen Festsubstanz aus Aceton — Petroläther ercab 233 mc Betamethason- 17-cycIopentancarboxylat: F. =""227.5 bis 229.5 C. '[»«], = +72.3 (C-'= 0.95. Dioxan). /. ™" = 237 bis 238 mu (/ = 16 100).

Analyse: CyHi₇ FO«.

Berechnet ... C 68.85. H 7.65" η: eefunden

C 68.75. H 7.7" „. Beispiel 8

9.1-Fluor-l 1,121-dihydroxy-16,;-methyI-17>i-valeryloxvpregna-1.4-dien-3.20-dion

(Betamethason-17-valeriat)

12.1 g Betamethasonalkohol wurden Unter Rühren in 242 ml Essigsäureäthylester suspendiert. 0.66 g p-ToluoIsullbnsäure-monohydral und 11 ml Methylortlnnaleriat wurden zugegeben. Vollständige Lösung

ι 44J

erfolgte bei leichtem Erwärmen. Die Lösung wurde dann mit 2,5 ml wäßriger, 2normaler Schwefelsäure bei Zimmertemperatur 15 Minuten behandelt und dann mit 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 150 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.

Das rohe Betamethason-17-valeriat wurde unter Rühren bei Rückflußtemperatur in 30 ml Aceton gelöst; langsam wurden 100 ml Petroläther (80 bis 100) zugegeben. Die Mischung ließ man dann auf Zimmertemperatur abkühlen, worauf das Produkt durch Filtration gesammelt, mit 25 ml 10%igem Aceton—Petroläther gewaschen und im Vakuum bei 40 C getrocknet wurde; es wurden 12,1 g (81,5%) weiße, kristalline Festsubstanz erhalten, F. = 180 bis 182 C, [«]„ = +75,8 (<· = 1,0, Aceton).

Beispiel 9

9u-Fluor-11 ß.21 -dihydroxy-16/^-methyl-

17(i-valeryloxypregna-1,4-dien-3,20-dion

(Betamethason-17-valeriat)

Betamethason-17,21-orthovaleriat, das aus 200 g Betamethasonalkohol gewonnen wurde, wurde in 1.01 Aceton gelöst, mit 300 ml Wasser und danach mit 30 ml wäßriger, 2normaler Schwefelsäure versetzt und bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt. 1.01 Wasser wurde zugegeben und die Mischung gerührt, bis bei Zugabe von mehr (5,01) Wasser Kristallisation erfolgte. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 20 Minuten gerührt, dann wurde das Produkt durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen.

Der feuchte Kuchen wurde in 1,51 Aceton gelöst und mit 10 g Aktivkohle bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Die Aktivkohle wurde durch Filtration durch ein Kieselgurbett entfernt und mit 50 ml Aceton gewaschen. Zu dem gerührten Filtrat wurden langsam 5,0 1 destilliertes Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit 1,5 1 destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40 C getrocknet, wobei 222 g (91.4%) Betamethason-17-valeriat in Form einer weißlichen kristallinen Festsubstanz erhalten wurden; F. = 188 bis 190 C, [_rt]_: = +78,6 (<;= 1.0. Aceton).·

Beispiel 10

9«-Fluor-ll/*,21-dihydroxy-16/*-methyl-

17f/-valeryloxypregna-l .4-dien-3,20-dion

(Betamethason-17-valeriat)

514 mg 9«-FIuor-ll^-hydroxy-16/i-methyI-17«, 21 -divaleryloxypregna -1,4- dien - 3,20 -dion wurden in 30 ml Methanol gelöst und mit 2 ml 72%iger wäßriger Perchlorsäure versetzt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 5 Stunden stehengelassen und dann in kaltes Wasser geschüttelt. 415 mg des ausgefallenen Gemisches aus 17-Mono- und 17,21-Diester wurden gesammelt und an 12 g Aluminiumoxyd Chromatographien. Elution mit Essigsäureäthylester—Benzol (1:9 und 1:3) ergab, nach Umkristallisation aus Äther, 111 mg 9a-Fluor-l 1/Λ21 -dihydroxy- 16/i-methyl- 17a- valeryloxypregna- 1.4-dien-3.20-dion: F. = 177 bis 178 C (Zersetzung). [YU = +76.4 (c = 1.1. Dioxan).

Beispiel 11

9«-Chlor-ll/i,21-dihydroxy-16/?-rnethyl-17a-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion

300 mg 9a - Chlor -1 Iß - hydroxy -16/3 - methyl-17(i,21 - (1' -äthoxy - Γ - äthylmethylendioxy) - pregnal,4-dien-3,20-dion in 35 ml Aceton wurden gerührt und mit 1 ml Wasser und 0,1 ml 2normaler Schwefelsäure behandelt. Nach 50 Minuten wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und die ausgefallene Festsubstanz gesammelt und aus Aceton—Petroläther umkristallisiert, was 9a - Chlor -11/5,21 - dihydroxyloß-methyl-na-propionyloxypregna-M-dien-S^O-dion ergab; F. = 196 bis 198°C (Zersetzung), [YJ₀ = +107,5° (<· = 0,78, Chloroform), λ '
= 237 bis 239 ηΐμ (_f = 15 500).

Analyse: C25H33CIO6.

Berechnet ... C 64,55; H 7,15, Cl 7,6%;

gefunden ... C 64,2, H 6,9, Cl 7,7%.
Pharmakologischer Versuchsbericht

Die anti-inflammatorische Aktivität einer Reihe von Steroidverbindungen bei deren topischer Verabreichung wurde untersucht. Eine solche Versuchsreihe wurde an freiwilligen Versuchspersonen durch den sogenannten Vasokonstriktionstest nach McKenzie und Mitarbeitern, in Arch. Derm., 1962, 86, S. 608, und spezieller in Arch. Derm., 1964, 89, S. 741, beschrieben, durchgeführt. Zwei experimentelle Aufzeichnungen wurden verwendet, a) eine einfache Probe und b) eine Mehrfachprobe, wobei als Standard-Verbindung in jedem Fall die Verbindung Fluocinolon -16,17 - acetonid (6α,9α - Difluor-11 fi,21 -dihydroxy-16α, na-isopropylidendioxy-pregnal,4-dien-3,20-dion) verwendet wurde, für die eine Aktivität von 100 angenommen wurde. Fluocinolon-16,17-acetonid ist eines der wirksamsten antiinflammatorischen Steroide für die topische Anwendung am Prioritätstag der vorliegenden Erfindung.

a) Einfache Probe

Fünf Stellen für die Steroidapplizierung wurden an der Oberfläche" des Beugemuskels jedes Unterarms einer Gruppe von zehn gesunden menschlichen Freiwilligen beiderlei Geschlechts markiert. Fünf Dosen der Standard-Verbindung und fünf Dosen des Teststeroids in 0,02 ml Alkohol wurden auf diese Stellen auf solche Weise aufgebracht, daß jede Dosis bei jeder Versuchsperson, jedoch an einer verschiedenen Stelle, aufgebracht wurde. Das Verhältnis zwischen den folgenden Dosen desselben Steroids betrug 3:1.

b). Mehrfachprobe

Sechs Stellen wurden an jedem Unterarm von zwölf Versuchspersonen beiderlei Geschlechts markiert. Vier Dosen der Standard-Verbindung und je vier Dosen der zwei Teststeroide oder zwei Dosen der vier Teststeroide, alle in 0,02 ml Alkohol, wurden auf diese Stellen aufgebracht. Wie in der einfachen Probe wurde jede Dose bei jeder Versuchsperson, jedoch an einer verschiedenen Stelle, angewandt. Das Verhältnis zwischen folgenden Dosen desselben Steroids betrug

4 : 1.

Bei allen Proben wurde jede Steroiddosis so gleichmäßig wie möglich auf 2,8 cm² Kreisfläche der Haut aufgebracht. Wenn das Lösungsmittel ver-

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1

dampft war, wurden die Unterarme vollständig in einer Polythenhülle abgeschlossen, die an jedem Ende mit einem Klebepflaster als Verschluß gesichert war. Diese Verschlüsse wurden nach 1-6 Stunden entfernt und die Arme nach Vasokonstriktionsflecken 1 Stunde später untersucht.

Die erhaltenen Resultate sind in der folgenden Tabelle angegeben:

Erfindungsgemäß

Verbindung

Betamethason-

17-propionat

Betamethason^ 17-but y rat
Betamethason

17-valerianat *)

Betamethason

17-isobutyrat

Betamethason-

17-isovalerianat

Betamethason-17-cyclopentancarboxylat *)

17a-Propionyloxy-9a-chlor-ll£,21-di-.
hydroxy-16/S-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion :

Beispiel

-3 O

9, 10

4 5

11

Aktivität (Fluocinolon-

16,17-acetonid = 100)

513

265 360

470 240

300 320

Nummer der Dosen an Test- '5 steroid

4 4

*) Einfache Probe.

Nicht erfindungsgemäß

Verbindung	Aktivität (Fluocinolon- 16,17-acetonid = 100)	Nummer der Dosen an Test- steroid
Betamethason-17-caprylat .. Betamethason- 17-cyclopentylacetat Betamethason- 17-cyclohexylacetat Betamethason- 17-phenylacetat Hydrocortison- 17-valerianat	10 40 18 12 40	2 4 4 2 4

	Aktivität	Nummer
	(Fluocinolon-	der Dosen
Verbindung	16,17-acetonid	an Test-
	= 100)	steroid
Cortison-17-valerianat	0,1	2
Prednisolon-17-valerianat ..	40	4
Prednison- 17-valerianat	0,6	2 '
Dexamethason- 17-acetat ...	25	2
16^-Methyl-prednisolon-
17-caprylat	5	2
9d-Chlor-prednisolon-
17-(/i-phenylpropionat) ..	14	2
1 ou-Methyl-prednisolon-
17-phenylacetat	3	2
Betamethason-
17-(/i-methoxypropionat)	25	2
Betamethason-
17-(a-bromvalerianat) ...	3	2
9«-Fluor-prednisolon-
17-acetat	50	4
Hydrocortison-17-propionat	13	4
Hydrocortison-17-butyrat ..	50	2
Prednisolon-17-propionat ..	40	4
Betamethason	0,7	4
Dexamethason	2,0	4
Cortison	<l,0	4

Claims

Patentansprüche:

1. 9«-Chlor- bzw. 9(i-Fluor-16/^-methyl-prednisoIon-17-monoester der allgemeinen Formel

CH,OH

in der X Chlor oder Fluor und R einen Alkanoylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Betamethason-17-valerianat.

3. Verfahren zur Herstellung der Steroidester nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen entsprechenden 17a,21-Orthoester oder 17u,21-Diester nach an sich bekannten Methoden hydrolysiert.