DE1518915C - 17 alpha Alkanoyloxy 9 alpha fluor 11 oxy bzw 11 beta hydroxy 16 beta methyl pregna 1,4 dien 3,20 dione und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Eine wichtige Anwendungsart von antiinflammatorischen Verbindungen stellt ihre Verwendung in topischen Zusammensetzungen zur lokalen Behandlung von Entzündungsprozessen dar.

Aus Journ. Am: Chem. Soc, 75/3489-3492 (1953), und Journ. Org. Chem., 21/240-41 (1956), sind Verfahren zur Acylierung von 17a-Hydroxy-20-ketosteroiden bekannt.

Es wurde jedoch gefunden, daß bestimmte 17α-Α1-kanoyloxy ^a-fluor-ll-oxy- bzw. -11/S-hydroxy-16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dione, die im folgenden beschrieben werden, im allgemeinen, verglichen mit anderen nahe - verwandten Verbindungen, eine beträchtlich verstärkte antiinflammatorische Wirkung nach topischer Anwendung aufweisen. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei topischer Anwendung eine antiinflammatorische Wirkung besitzen, die die von einigen der besten bisher speziell für topische Anwendungszwecke vorgeschlagenen Verbindungen übertrifft (wie z. B. durch den Pflastertest von Mc K e η ζ i e et al, Arch. Derm, 1962, 86, 608, festgestellt wurde. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch verhältnismäßig wenig unerwünschte Nebenwirkungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher 17α-Α1-kanpyloxy-9a-fluor-ll-oxy- bzw. -11/3-hydroxy-16/3 - methyl - pregna -1,4 - dien - 3,20 - dione der allgemeinen Formel

H₃C

OC

in der X eine /3-ständige Hydroxygruppe oder eine Ketogruppe bedeutet, und R für eine Alkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn' X eine Hydroxygruppe ist, und die 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn X eine Ketogruppe ist, steht, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H,C

HO

II

in an sich bekannter Weise in 17-Stellung acyliert, wobei die 11/3-Hydroxygruppe vor oder nach der Acylierung zur Ketogruppe oxydiert werden kann. Die Acylierung kann durch Behandlung der 17-Hydroxy-Ausgangsverbindung mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurechlorid durchgeführt werden, gewünschtenfalls in Gegenwart eines keine Hydroxylgruppe enthaltenden Lösungsmittels und in Gegenwart eines starken Säurekatalysators. Als Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppen enthält, kann z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol verwendet werden und als starker Säurekatalysator z. B. Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ein stark saures Kationenaustauscherharz, wie z. B. Amberlite IR 120.

Nach einer weiteren Acylierungsmethode kann die I7a-Hydroxy-Ausgangsverbindung mit der entsprechenden aliphatischen Säure hi-Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt werden. Die Carbonsäureester der ll-Dehydro-21-desoxyverbindungen können z. B. aus den entsprechenden 11-Hydroxyverbindungen hefgestellt werden durch

a) Oxydation der 11/3-Hydroxygruppe, bequemerweise • mit Chromsäureanhydrid in einer tertiären organischen Base, wie z. B. Pyridin, und nachfolgende Acylierung in 17-Stellung, wie oben beschrieben, oder

b) durch Vertauschen der Verfahrensschritte, d.h. . also zuerst Acylierung ih 17-Stellung, wie oben beschrieben, und anschließend Oxydation der 11/S-Hydroxylgruppe. '

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die. folgenden Produkte besonders bevorzugte Verbindungen:

17a-Acetoxy-9a-fluor-l 1/3-hydroxy-

16/3-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, 17a-Acetoxy-9a-fluor-16/S-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion,

17a-Acetoxy-9 a-fluor-16/S-methylpregna-1,4-dien-

3,11,20-trion, <

na-Propionyloxy^a-fluor-lljS-hydroxy-16/S-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, nct-Propionyloxy^a-fluor-lo/S-methylpregna-

l,4-dien-3,ll,20-trion,
na-Butyryloxy^a-fluor-ll/S-hydroxy-

16/3-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion,' na-Isobutyryloxy^a-fluor-ll/S-hydroxy-

16/S-methylpregna-1 ^-dien-^O-dion.

Insbesondere ist na-Propionyloxy^a-fluor-ll/S-hydroxy-16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion eine Verbindung mit extrem hoher antiinfiammatorischer Wirkung bei topischer Anwendung. .'

Beispiell

17a-Acetoxy-9a-fluor-11 /S-hydroxy^· 16/S-methylpregnal,4-dien-3,20-dion

1 g 9α-Fluor-ll/3,17α-dihydrQ-16/3-methylpregna-. l,4-dien-3,20-dion wurde in 200 ml Benzol suspendiert

. ' und mit 12 ml Essigsäureanhydrid, das 0,012 ml 60%ige Perchlorsäure enthielt, versetzt; die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 1% Stunden geschüttelt und die Reaktion durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgt. Die geringe-Menge ungelöster Rückstand wurde abfiltriert und das Filtrat mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne gedampft. Die weiße Festsubstanz wurde mit Benzol verrieben, um geringe Mengen 11,17-Diacetat zu entfernen, filtriert und aus einem Gemisch aus Aceton und Petrolbenzin kristallisiert, wobei 250 mg 17a -Acetoxy -9a -fluor -11/3 -hydroxy- 16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion erhalten wurden mit einem

. Schmelzpunkt von 255 bis 259⁰C, [α] _D + 74° (c = 1,0 in CHCl₃), λ SS^H= 238 ηΐμ (ε = 15 500).

Analyse: C₂₄H₃₁FO₅.

Berechnet Λ. C 68,8, H 7,5%; gefunden .... C 68,5; H 7,1%.

Beispiel 2

^a-Fluor-llß-hydroxy-lo/J-methyl-na-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion

Die Umsetzung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, wobei Essigsäureanhydrid durch Propionsäureanhydrid ersetzt und die Reaktionszeit auf 2 Stunden erhöht wurde. Die rohe Festsubstanz wurde zweimal aus einem Gemisch aus Aceton und Petrolbenzin kristallisiert, wobei 19,8% 9a-Fluor-110-hydroxy-loß-methyl-na-propionyloxypregna-l^-dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 240 bis 245⁰C erhalten wurden.

Analyse: C₂₅H₃₃FO₅.

Berechnet ... C 69,3, H 7,6%;
gefunden .... C 68,9, H 7,6%.

B e i s ρ i e 1 3

na-Butyryloxy-llß-hydroxy^a-fluor-loß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion

Die Umsetzung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, wobei Essigsäureanhydrid durch Buttersäureanhydrid ersetzt wurde und die Reaktionszeit 2 Stunden betrug. Das Benzol wurde bei vermindertem Druck verdampft, 100 ml Methanol und 100 ml Natriumbicarbonatlösung wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt, um den Überschuß an Buttersäureanhydrid zu zersetzen. Das Methanol wurde abdestilliert, es wurde mit Wasser versetzt, und die Steroidverbindung wurde mit Chloroform isoliert. Zweifache Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Petrolbenzin ergab 16% 17a-Butyryloxy-110-hydroxy - 9α - fluor -160 - methylpregna -1,4 - dien 3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 255° C, [a]₀ + 66° (c = 1,0 in CHCl₃), X_max 238 bis 240 πΐμ (ε 15,900).

Analyse: C₂₆H₃₅FO₅.

Berechnet... C 69,9, H 7,9%;

gefunden .... C 70,2, H 8,0%.

B e i s ρ i e 1 4

17α-Acetoxy-9α-fluor-160-methylpregna-

l,4-dien-3,ll,20-trion

a) 9α-Fluor-17α-hydroxy-160-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion

5 g Chromtrioxyd wurden langsam zu 50 ml gerührtem Pyridin zugegeben; 5 g 9a-Fluor-ll0,17a-dihydroxy-160-methylpregna-l,4-dien-3,2O-dion in 35 ml Pyridin wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Es wurde Chloroform zugegeben und die Lösung 30 Minuten gerührt; dann wurde das Gemisch filtriert, und der Chloroformextrakt wurde gewaschen mit 2 η-Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Die Lösung wurde getrocknet, zur Entfernung von gefärbten Verunreinigungen mit Kohle behandelt und zur Trockne gedampft. Kristallisation aus Aceton ergab 2,5 g 9α-Fluor-17α-hydroxy-160-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 253°,[a]_D + 150° (c = 1,0 in CHCl₃), λ
235 πΐμ (ε = 15,700).

Analyse: C₂₂H₂₇FO₄.

EtOH
max

Berechnet
gefunden .

C 70,5, H 7,3%;
C 70,6, H 7,4%.

b) n-a-Acetoxy^a-fiuor-^-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion

800 mg 9a-Fluor-17a-hydroxy-160-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion wurden in 100 ml Benzol suspendiert, und es wurde mit 8,6 ml Essigsäureanhydrid, das 0,012 ml 60%ige Perchlorsäure enthielt, versetzt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt und die Reaktion durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgt. Die Benzollösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck zur Trockne gedampft. Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Petrolbenzin ergab 500 mg 17«-Acetoxy-9a-fluor-160-methylpregna- 1,4-dien-3,11,20-trion von einem Schmelzpunkt von 250 bis 253°C, [a]_D + 111° (c = 1,0 in CHCl₃), λ*™ = 236 πΐμ (ε = 15,500).

Analyse: C₂₄H₂₉FO₅

Berechnet ... C 69,3, H"7,2%;
gefunden .... C 69,3, H 7,2%.

B e i s ρ i e 1 5

17a-Acetoxy-9a-fluor-160-methylpregrial,4-dien-3,ll,20-trion

150 mg Chromsäureanhydrid wurden vorsichtig zu 2 ml gerührtem Pyridin gegeben; es wurde mit einer Lösung von 45 mg na-Acetoxy-^a-fluor-l^-hydroxy-160-methylpregna-l,4-dien-3,2O-dion in 3 ml Pyridin versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurde Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt; danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert und die Chloroformschicht mit 2 η-Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet, mit Kohle behandelt und zur Trockne gedampft, wobei 43 mg 17a-Acetoxy-9a-fiuor-160-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion erhalten wurden. Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Petrolbenzin ergab das kristalline Material mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 253° C.

Beispiel6

na-Isobutyryloxy-l^-hydroxy^a-fluor-160-methylpregna-l,4-dien-3,2O-dion

Ig 9a - Fluor - 110,17a - dihydroxy -160 - methylpregna-l,4-dien-3,20-dion wurde in 200 ml Benzol suspendiert und mit 12 ml Isobuttersäureanhydrid, das 0,012 ml 60%ige Perchlorsäure enthielt, versetzt; die Lösung wurde 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Natriumbicarbonatlösung wurde zugesetzt, und die Lösung wurde über Nacht zur Zersetzung des Überschusses an Isobuttersäureanhydrid gerührt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zur Trockne gedampft.

Anreiben mit Benzol ergab 300 mg weiße Festsubstanz, die abfiltriert wurde. Zweimaliges Kri-

1 ölö 916

stallisieren aus Aceton-Petrolbenzin ergab 148 mg 17a-Isobutyryloxy-1 lß-hydroxy^a-fluor-16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 259° C, [a]₀ + 74° (c = 0,5 in CHCl₃), λ *°^H = 238 ταμ, (ε = 16,060).

Analyse: C₂₆H₃₅FO₅.

Berechnet... C 69,9, H 7,9%; gefunden C 70,3, H 8,2%.

Beispiel 7

na-Propionyloxy^a-fluor-loß-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion

500 mg 9a-Fluor-17a-hydroxy-16/9-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit 20 ml Propionsäureanhydrid,' das 0,04 ml 60%ige Perchlorsäure enthielt, versetzt. Nach 4 Stunden wurde die Lösung mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, und das Methylenchlorid wurde abdestilliert. Es wurde Methanol und Natriumbicarbonatlösung zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Methanol wurde abdestilliert, und der verbleibende Rückstand wurde abfiltriert, getrocknet und aus Aceton-Petrolbenzin unter Zusatz von Tierkohle kristallisiert, wobei 200 mg na-Propionyloxy^a-fluor-lo/S-methylpregna-l,4-dien-3,ll,20-trion erhalten wurden mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 185°C, [a]₀ + 11Γ (c = 0,5 in CHCl₃), λ *°^H = 234 bis 235 πΐμ (ε = 15,500). .

Beispiel 8

1 la- Propionyloxy-9a-fluor-11 /3-hydroxy-16/3-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion

20 g 9a - Fluor - ίίβ,Πα - dihydroxy -16/? - methylpregna-l,4-dien-3,20-dion und 20 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 2000 ml Methylenchlorid gelöst und mit 200 ml Propionsäureanhydrid versetzt, und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert; es wurden Äthanol und Natriumbicarbonatlösung zugegeben, und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt, um überschüssiges Propionsäureanhydrid zu zersetzen. Die Lösung wurde nochmals mit Chloroform extrahiert und in der üblichen Weise aufgearbeitet. Anreiben mit Benzol ergab 12,7 g weiße Festsubstanz, die nach Kristallisation aus Aceton-Hexan 9,9 g na-Propionyloxy^a-fluor-ll/J-hydroxy-loß-metnylpregna-l,4-dien-3,20-dion ergab; Fp. = 241 bis246°C, [α], + 76° (c = 1,0 in CHCl₃), λ *°^Η = 238 πΐμ (ε = 16,300).

Analyse: C₂₅H₃₃FO₅.

Berechnet ... C 69,3, H 7,6%; gefunden .... C 69,3, H 7,7%.

B e i s ρ i e 1 9

17a-Propionyloxy-9a-fluor-ll/?-hydroxy-16^-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion

25 mg 9a - Fluor - Ιίβ,Πα - dihydroxy - 16/3'- methylpregna-l,4-dien-3,20-dion, 2 ml Propionsäure und 0,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden vermischt und bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde in Wasser geschüttet, das Produkt mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und zur Trockne gedampft. Eine Untersuchung des Rückstands mit Dünnschicht-Chromätographie zeigte als Hauptkomponente das Vorhandensein von Material mit demselben Rf-Wert wie das gesuchte 17-Propionat zusammen mit zwei geringeren Komponenten.

Beispiel 10

17a- Pr opionyloxy-9a-fluor-11 /3-hydroxy-16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion

Ein Gemisch aus 100 mg 9a-Fluor-ll/3,17a-dihydroxy -16/3 - methylpregna -1,4 - dien - 3,20 - dion, 1 ml Acetylchlorid, 10 mg 60%ige Perchlorsäure und 10 ml Methylenchlorid wurde bis zur klaren Lösung gerührt und dann bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach 5 Stunden zeigte die Dünnschicht-Chromatographie die Gegenwart von 17-Propionat als Hauptprodukt zusammen mit etwas 11,17-Dipropionat.

Beispiel 11

na-Acetoxy^a-fluor-llfchydroxy-lo/S-methylpregna-l,4-dien-3~20-dion

25 mg 9a- Fluor -1 Iß, 17α - dihydroxy -16/3 - methylpregna-l,4-dien-3,20-dion in 5 ml Essigsäureanhydrid wurden über Nacht mit 50 mg Ambarlite IR 120 (ein vernetztes Polystyrolharz mit Sulfonsäuregruppen, H⁺-Form) gerührt. Es wurde mit Chloroform versetzt, das Harz wurde abfiltrief t, und das Filtrat wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Dünnschicht-Chromatographie zeigte, daß der Rückstand im wesentlichen aus 17-Monoacetat, mit Spuren aus Ausgangsmaterial und 11,17-Diacetat, bestand.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. 17a - Alkanoyloxy - 9a - fluor -11 - oxy - bzw. 1 Iß - hydroxy -16ß - methyl - pregna -1,4 - dien - 3,20 dione der allgemeinen Formel

H₃C

OC

in der X eine /S-ständige Hydroxygruppe oder eine Ketogruppe bedeutet, und R für eine Alkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn X eine Hydroxygruppe ist, und die 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn X eine Ketogruppe ist, steht:

2. 17a - Propionyloxy - 9a - fluor - 11/3 - hydroxy 16^-methylpregna-1 ^-dien-S^O-dion.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

H₃C
OC

HOn

in 17-Stellung acyliert, wobei die lljS-Hydroxy gruppe vor oder nach der Acylierung zur Ketogruppe oxydiert werden kann.