DE1518915C - 17 alpha Alkanoyloxy 9 alpha fluor 11 oxy bzw 11 beta hydroxy 16 beta methyl pregna 1,4 dien 3,20 dione und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
17 alpha Alkanoyloxy 9 alpha fluor 11 oxy bzw 11 beta hydroxy 16 beta methyl pregna 1,4 dien 3,20 dione und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Eine wichtige Anwendungsart von antiinflammatorischen
Verbindungen stellt ihre Verwendung in topischen Zusammensetzungen zur lokalen Behandlung
von Entzündungsprozessen dar.
Aus Journ. Am: Chem. Soc, 75/3489-3492 (1953), und Journ. Org. Chem., 21/240-41 (1956), sind Verfahren
zur Acylierung von 17a-Hydroxy-20-ketosteroiden bekannt.
Es wurde jedoch gefunden, daß bestimmte 17α-Α1-kanoyloxy
^a-fluor-ll-oxy- bzw. -11/S-hydroxy-16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dione,
die im folgenden beschrieben werden, im allgemeinen, verglichen mit anderen nahe - verwandten Verbindungen, eine
beträchtlich verstärkte antiinflammatorische Wirkung nach topischer Anwendung aufweisen. Es wurde
gefunden, daß diese Verbindungen bei topischer Anwendung eine antiinflammatorische Wirkung besitzen,
die die von einigen der besten bisher speziell für topische Anwendungszwecke vorgeschlagenen Verbindungen
übertrifft (wie z. B. durch den Pflastertest von Mc K e η ζ i e et al, Arch. Derm, 1962, 86, 608,
festgestellt wurde. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch verhältnismäßig wenig unerwünschte
Nebenwirkungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher 17α-Α1-kanpyloxy-9a-fluor-ll-oxy-
bzw. -11/3-hydroxy-16/3 - methyl - pregna -1,4 - dien - 3,20 - dione der allgemeinen
Formel
H3C
OC
in der X eine /3-ständige Hydroxygruppe oder eine
Ketogruppe bedeutet, und R für eine Alkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn' X eine
Hydroxygruppe ist, und die 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn X eine Ketogruppe ist, steht, sowie ein
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
H,C
HO
II
in an sich bekannter Weise in 17-Stellung acyliert, wobei die 11/3-Hydroxygruppe vor oder nach der
Acylierung zur Ketogruppe oxydiert werden kann. Die Acylierung kann durch Behandlung der 17-Hydroxy-Ausgangsverbindung
mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurechlorid durchgeführt werden, gewünschtenfalls in Gegenwart eines keine Hydroxylgruppe
enthaltenden Lösungsmittels und in Gegenwart eines starken Säurekatalysators. Als Lösungsmittel,
das keine Hydroxylgruppen enthält, kann z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol verwendet
werden und als starker Säurekatalysator z. B. Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ein stark
saures Kationenaustauscherharz, wie z. B. Amberlite IR 120.
Nach einer weiteren Acylierungsmethode kann die I7a-Hydroxy-Ausgangsverbindung mit der entsprechenden
aliphatischen Säure hi-Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid
umgesetzt werden. Die Carbonsäureester der ll-Dehydro-21-desoxyverbindungen
können z. B. aus den entsprechenden 11-Hydroxyverbindungen hefgestellt werden durch
a) Oxydation der 11/3-Hydroxygruppe, bequemerweise • mit Chromsäureanhydrid in einer tertiären organischen
Base, wie z. B. Pyridin, und nachfolgende Acylierung in 17-Stellung, wie oben beschrieben, oder
b) durch Vertauschen der Verfahrensschritte, d.h. . also zuerst Acylierung ih 17-Stellung, wie oben beschrieben,
und anschließend Oxydation der 11/S-Hydroxylgruppe. '
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die. folgenden
Produkte besonders bevorzugte Verbindungen:
17a-Acetoxy-9a-fluor-l 1/3-hydroxy-
16/3-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion,
17a-Acetoxy-9a-fluor-16/S-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion,
17a-Acetoxy-9 a-fluor-16/S-methylpregna-1,4-dien-
3,11,20-trion, <
na-Propionyloxy^a-fluor-lljS-hydroxy-16/S-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion,
nct-Propionyloxy^a-fluor-lo/S-methylpregna-
l,4-dien-3,ll,20-trion,
na-Butyryloxy^a-fluor-ll/S-hydroxy-
na-Butyryloxy^a-fluor-ll/S-hydroxy-
16/3-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion,'
na-Isobutyryloxy^a-fluor-ll/S-hydroxy-
16/S-methylpregna-1 ^-dien-^O-dion.
Insbesondere ist na-Propionyloxy^a-fluor-ll/S-hydroxy-16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion
eine Verbindung mit extrem hoher antiinfiammatorischer Wirkung bei topischer Anwendung. .'
17a-Acetoxy-9a-fluor-11 /S-hydroxy^· 16/S-methylpregnal,4-dien-3,20-dion
1 g 9α-Fluor-ll/3,17α-dihydrQ-16/3-methylpregna-.
l,4-dien-3,20-dion wurde in 200 ml Benzol suspendiert
. ' und mit 12 ml Essigsäureanhydrid, das 0,012 ml 60%ige
Perchlorsäure enthielt, versetzt; die Lösung wurde bei
Zimmertemperatur 1% Stunden geschüttelt und die Reaktion durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgt.
Die geringe-Menge ungelöster Rückstand wurde
abfiltriert und das Filtrat mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur
Trockne gedampft. Die weiße Festsubstanz wurde mit Benzol verrieben, um geringe Mengen 11,17-Diacetat
zu entfernen, filtriert und aus einem Gemisch aus Aceton und Petrolbenzin kristallisiert, wobei 250 mg
17a -Acetoxy -9a -fluor -11/3 -hydroxy- 16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion
erhalten wurden mit einem
. Schmelzpunkt von 255 bis 2590C, [α] D + 74° (c = 1,0
in CHCl3), λ SSH= 238 ηΐμ (ε = 15 500).
Analyse: C24H31FO5.
Berechnet Λ. C 68,8, H 7,5%; gefunden .... C 68,5; H 7,1%.
^a-Fluor-llß-hydroxy-lo/J-methyl-na-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion
Die Umsetzung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, wobei Essigsäureanhydrid durch Propionsäureanhydrid
ersetzt und die Reaktionszeit auf 2 Stunden erhöht wurde. Die rohe Festsubstanz wurde
zweimal aus einem Gemisch aus Aceton und Petrolbenzin kristallisiert, wobei 19,8% 9a-Fluor-110-hydroxy-loß-methyl-na-propionyloxypregna-l^-dien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 240 bis 2450C erhalten wurden.
Analyse: C25H33FO5.
Berechnet ... C 69,3, H 7,6%;
gefunden .... C 68,9, H 7,6%.
gefunden .... C 68,9, H 7,6%.
B e i s ρ i e 1 3
na-Butyryloxy-llß-hydroxy^a-fluor-loß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion
Die Umsetzung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, wobei Essigsäureanhydrid durch Buttersäureanhydrid
ersetzt wurde und die Reaktionszeit 2 Stunden betrug. Das Benzol wurde bei vermindertem
Druck verdampft, 100 ml Methanol und 100 ml Natriumbicarbonatlösung wurde zugegeben, und das
Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt, um den Überschuß an Buttersäureanhydrid
zu zersetzen. Das Methanol wurde abdestilliert, es wurde mit Wasser versetzt, und die
Steroidverbindung wurde mit Chloroform isoliert. Zweifache Kristallisation aus einem Gemisch von
Aceton und Petrolbenzin ergab 16% 17a-Butyryloxy-110-hydroxy
- 9α - fluor -160 - methylpregna -1,4 - dien 3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 255° C, [a]0 + 66° (c = 1,0 in CHCl3), Xmax 238 bis 240 πΐμ
(ε 15,900).
Analyse: C26H35FO5.
Berechnet... C 69,9, H 7,9%;
gefunden .... C 70,2, H 8,0%.
B e i s ρ i e 1 4
17α-Acetoxy-9α-fluor-160-methylpregna-
l,4-dien-3,ll,20-trion
a) 9α-Fluor-17α-hydroxy-160-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion
5 g Chromtrioxyd wurden langsam zu 50 ml gerührtem Pyridin zugegeben; 5 g 9a-Fluor-ll0,17a-dihydroxy-160-methylpregna-l,4-dien-3,2O-dion
in 35 ml Pyridin wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen.
Es wurde Chloroform zugegeben und die Lösung 30 Minuten gerührt; dann wurde das Gemisch filtriert,
und der Chloroformextrakt wurde gewaschen mit 2 η-Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und
Wasser. Die Lösung wurde getrocknet, zur Entfernung von gefärbten Verunreinigungen mit Kohle behandelt
und zur Trockne gedampft. Kristallisation aus Aceton ergab 2,5 g 9α-Fluor-17α-hydroxy-160-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion
mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 253°,[a]D + 150° (c = 1,0 in CHCl3), λ
235 πΐμ (ε = 15,700).
235 πΐμ (ε = 15,700).
Analyse: C22H27FO4.
EtOH
max
max
Berechnet
gefunden .
gefunden .
C 70,5, H 7,3%;
C 70,6, H 7,4%.
C 70,6, H 7,4%.
b) n-a-Acetoxy^a-fiuor-^-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion
800 mg 9a-Fluor-17a-hydroxy-160-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion
wurden in 100 ml Benzol suspendiert, und es wurde mit 8,6 ml Essigsäureanhydrid,
das 0,012 ml 60%ige Perchlorsäure enthielt, versetzt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden
gerührt und die Reaktion durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgt. Die Benzollösung wurde
mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck
zur Trockne gedampft. Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Petrolbenzin ergab 500 mg
17«-Acetoxy-9a-fluor-160-methylpregna- 1,4-dien-3,11,20-trion
von einem Schmelzpunkt von 250 bis 253°C, [a]D + 111° (c = 1,0 in CHCl3), λ*™ =
236 πΐμ (ε = 15,500).
Analyse: C24H29FO5
Berechnet ... C 69,3, H"7,2%;
gefunden .... C 69,3, H 7,2%.
gefunden .... C 69,3, H 7,2%.
B e i s ρ i e 1 5
17a-Acetoxy-9a-fluor-160-methylpregrial,4-dien-3,ll,20-trion
150 mg Chromsäureanhydrid wurden vorsichtig zu 2 ml gerührtem Pyridin gegeben; es wurde mit
einer Lösung von 45 mg na-Acetoxy-^a-fluor-l^-hydroxy-160-methylpregna-l,4-dien-3,2O-dion
in 3 ml Pyridin versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurde
Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt; danach wurde das Reaktionsgemisch
filtriert und die Chloroformschicht mit 2 η-Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet,
mit Kohle behandelt und zur Trockne gedampft, wobei 43 mg 17a-Acetoxy-9a-fiuor-160-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion
erhalten wurden. Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Petrolbenzin ergab das kristalline Material mit einem Schmelzpunkt
von 250 bis 253° C.
na-Isobutyryloxy-l^-hydroxy^a-fluor-160-methylpregna-l,4-dien-3,2O-dion
Ig 9a - Fluor - 110,17a - dihydroxy -160 - methylpregna-l,4-dien-3,20-dion
wurde in 200 ml Benzol suspendiert und mit 12 ml Isobuttersäureanhydrid, das 0,012 ml 60%ige Perchlorsäure enthielt, versetzt;
die Lösung wurde 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Natriumbicarbonatlösung wurde
zugesetzt, und die Lösung wurde über Nacht zur Zersetzung des Überschusses an Isobuttersäureanhydrid
gerührt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und
zur Trockne gedampft.
Anreiben mit Benzol ergab 300 mg weiße Festsubstanz, die abfiltriert wurde. Zweimaliges Kri-
1 ölö 916
stallisieren aus Aceton-Petrolbenzin ergab 148 mg 17a-Isobutyryloxy-1 lß-hydroxy^a-fluor-16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 259° C, [a]0 + 74° (c = 0,5 in CHCl3),
λ *°H = 238 ταμ, (ε = 16,060).
Analyse: C26H35FO5.
Berechnet... C 69,9, H 7,9%; gefunden C 70,3, H 8,2%.
na-Propionyloxy^a-fluor-loß-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion
500 mg 9a-Fluor-17a-hydroxy-16/9-methylpregnal,4-dien-3,ll,20-trion
wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit 20 ml Propionsäureanhydrid,' das 0,04 ml 60%ige Perchlorsäure enthielt, versetzt.
Nach 4 Stunden wurde die Lösung mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, und das Methylenchlorid
wurde abdestilliert. Es wurde Methanol und Natriumbicarbonatlösung zugegeben, und das
Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Methanol wurde abdestilliert, und der verbleibende Rückstand
wurde abfiltriert, getrocknet und aus Aceton-Petrolbenzin unter Zusatz von Tierkohle kristallisiert,
wobei 200 mg na-Propionyloxy^a-fluor-lo/S-methylpregna-l,4-dien-3,ll,20-trion
erhalten wurden mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 185°C, [a]0 + 11Γ
(c = 0,5 in CHCl3), λ *°H = 234 bis 235 πΐμ (ε =
15,500). .
1 la- Propionyloxy-9a-fluor-11 /3-hydroxy-16/3-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion
20 g 9a - Fluor - ίίβ,Πα - dihydroxy -16/? - methylpregna-l,4-dien-3,20-dion
und 20 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 2000 ml Methylenchlorid gelöst
und mit 200 ml Propionsäureanhydrid versetzt, und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden
stehengelassen. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und das
Lösungsmittel abdestilliert; es wurden Äthanol und Natriumbicarbonatlösung zugegeben, und die Lösung
wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt, um überschüssiges Propionsäureanhydrid zu zersetzen.
Die Lösung wurde nochmals mit Chloroform extrahiert und in der üblichen Weise aufgearbeitet.
Anreiben mit Benzol ergab 12,7 g weiße Festsubstanz, die nach Kristallisation aus Aceton-Hexan 9,9 g
na-Propionyloxy^a-fluor-ll/J-hydroxy-loß-metnylpregna-l,4-dien-3,20-dion
ergab; Fp. = 241 bis246°C, [α], + 76° (c = 1,0 in CHCl3), λ *°Η = 238 πΐμ (ε =
16,300).
Analyse: C25H33FO5.
Berechnet ... C 69,3, H 7,6%; gefunden .... C 69,3, H 7,7%.
B e i s ρ i e 1 9
17a-Propionyloxy-9a-fluor-ll/?-hydroxy-16^-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion
25 mg 9a - Fluor - Ιίβ,Πα - dihydroxy - 16/3'- methylpregna-l,4-dien-3,20-dion,
2 ml Propionsäure und 0,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden vermischt
und bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde in Wasser geschüttet, das Produkt
mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und
zur Trockne gedampft. Eine Untersuchung des Rückstands mit Dünnschicht-Chromätographie zeigte als
Hauptkomponente das Vorhandensein von Material mit demselben Rf-Wert wie das gesuchte 17-Propionat
zusammen mit zwei geringeren Komponenten.
17a- Pr opionyloxy-9a-fluor-11 /3-hydroxy-16/3-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion
Ein Gemisch aus 100 mg 9a-Fluor-ll/3,17a-dihydroxy -16/3 - methylpregna -1,4 - dien - 3,20 - dion, 1 ml
Acetylchlorid, 10 mg 60%ige Perchlorsäure und 10 ml Methylenchlorid wurde bis zur klaren Lösung gerührt
und dann bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach 5 Stunden zeigte die Dünnschicht-Chromatographie die Gegenwart von 17-Propionat als Hauptprodukt
zusammen mit etwas 11,17-Dipropionat.
na-Acetoxy^a-fluor-llfchydroxy-lo/S-methylpregna-l,4-dien-3~20-dion
25 mg 9a- Fluor -1 Iß, 17α - dihydroxy -16/3 - methylpregna-l,4-dien-3,20-dion
in 5 ml Essigsäureanhydrid wurden über Nacht mit 50 mg Ambarlite IR 120
(ein vernetztes Polystyrolharz mit Sulfonsäuregruppen, H+-Form) gerührt. Es wurde mit Chloroform versetzt,
das Harz wurde abfiltrief t, und das Filtrat wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Die Dünnschicht-Chromatographie zeigte, daß der Rückstand
im wesentlichen aus 17-Monoacetat, mit Spuren aus Ausgangsmaterial und 11,17-Diacetat, bestand.
Claims (3)
1. 17a - Alkanoyloxy - 9a - fluor -11 - oxy - bzw. 1
Iß - hydroxy -16ß - methyl - pregna -1,4 - dien - 3,20
dione der allgemeinen Formel
H3C
OC
in der X eine /S-ständige Hydroxygruppe oder eine Ketogruppe bedeutet, und R für eine Alkylgruppe,
die 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wenn X eine Hydroxygruppe ist, und die 1 bis
2 Kohlenstoffatome enthält, wenn X eine Ketogruppe ist, steht:
2. 17a - Propionyloxy - 9a - fluor - 11/3 - hydroxy 16^-methylpregna-1
^-dien-S^O-dion.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
H3C
OC
OC
HOn
in 17-Stellung acyliert, wobei die lljS-Hydroxy gruppe vor oder nach der Acylierung zur Ketogruppe
oxydiert werden kann.
Family
ID=
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