DE1793630C3 - 17 alpha-Alkanoyloxy-9 alpha-fluor-11 beta-hydroxy-16-methyl-pregna-1 ,4dien-3,20-dione und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
17 alpha-Alkanoyloxy-9 alpha-fluor-11 beta-hydroxy-16-methyl-pregna-1 ,4dien-3,20-dione und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
IO
HO
(D
OCOR
J-CH3
in der R eine Alkylgruppe mit I bis 3 Kohlenstoffa:omen
bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an si:h bekannter Weise eine Verbindung
der allgemeinen Formel
CH3
in der R eine AJkyJgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3 (II)
35
HO
in 17-Stellung acyliert.
Eine wichtige Anwendungsart von antiinflammatofischen
Verbindungen stellt ihre Verwendung in •opischen Zusammensetzungen zur lokalen Behandlung
von Entzündungs prozessen dar.
Aus J. Am. Chem. >oc, 75/3489-3492 (1953), und
J. Org. Chem., 21/240-41 (1956), sind Verfahren zur Acylierung von 17a-Hydroxy-20-ketosteroidcn bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte 17«-Alkan-•yloxy
- 9« - fluor -11 />' - hydroxy -1 b - methyl - pregna-1,4-dien-3,20-dione,
die im folgenden beschrieben werden, im allgemeinen, verglichen mit anderen nahe
verwandten Verbindungen, eine beträchtlich verstärkte antiinflammatorische Wirkung nach topischer Anwendung
aufweisen. Hs wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei topischer Anwendung eine antiinflammatorische
Wirkung besitzen, die die von einigen der besten bisher speziell für topische Anwendungszwecke vorgeschlagenen Verbindungen übertrifft (wie
z.B. durch den Pflastertest von McKenzie et al..
Arch. Derm., 1962, 8<5, 608 festgestellt wurde). Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch verhältnismäßig
wenig unerwünschte Nebenwirkungen.
in 17-Stellung acyliert.
Die Acylierung kann durch Behandlung der 17-Hydroxy-Ausgangsverbindung
mit dem entsprechenden
Säureanhydrid oder Säurechlorid durchgerührt werden,
gewünschtenfalls in Gegenwart eines keine Hydroxylgruppen
enthaltenden Lösungsmittels und in Gegenwart eines starken Säurekatalysators. Als Lösungsmittel,
das keine Hydroxylgruppen enthält, kann
z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol verwendet werden und als starker Säurekatalysator z. B.
Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ein stark
saures Kationenaustauscherharz.
Nach einer weiteren Acylierungsmethode kann die 17« - Hydroxy - Ausgangsverbindung mit der entsprechenden aliphatischen Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt werden.
Nach einer weiteren Acylierungsmethode kann die 17« - Hydroxy - Ausgangsverbindung mit der entsprechenden aliphatischen Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
55
60
Hrz-Acetoxy^K-fluor-ll/i-hydroxy-lfi/i-methylpregna-l,4-dicn-3,20-dlion
1 g 9«-Fluor-l l/M7<i-dihydro-16/i-methylpregnal,4-dien-3,20-dion
wurde in 200 ml Benzol suspendiert und mit 12 ml Essigsäureanhydrid. das 0,012 ml
60%ige Perchlorsäure enthielt, versetzt; die Lösung wurde bei Zimmertemperatur l3/4 Stunden geschüttelt
und die Reaktion durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgt. Die geringe Menge ungelöster Rückstand
wurde abfiltrierl und das Filtrat mit Nalriumbicarbonallösung
und Wasser gewaschen, getrocknet
»nd zur Trockene gedanipft. Die weiße Festsuhsianz
wurde mit Benzol verriehen, um geringe Mengen
|l,i7-Diaceiai τα entfernen, filmen und aus einem
Gemisch aus Aceton und Petrolbenzin kristallisiert,
wobei 250mg 17u-Ace)oxy-9.,-fluor-ll?.-hydroxy-I6.A
- methylpregna - 1,4 - dien - 3.20 - dion erhalten
murden mit einem Schmelzpunkt von 2>> bis 259
t"1o -+· "?·* ic = 1,0 in CHCl,
(*· = 15.500».
t"1o -+· "?·* ic = 1,0 in CHCl,
(*· = 15.500».
Analyse Mir Q4H3, FO*:
'-SiH = 238 «α
Berechnet .
gefunden
gefunden
C hS.S, H 7.5βλ:
C 6S.5. H 7,1 %.
C 6S.5. H 7,1 %.
Beispie! 2
und die Lösung wurde über Nacht zur Zersetzung des
tTberschusses an lsobuuersä'ureanhydrid gerührt. Die
Benzolschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen,
über MgSO4 getrocknet und zur Trockene gedampft.
Anreiben mit Benzol ergab 300 mg weiße Festsubstanz,
die abShrien winde. Zweimaliges Kristallisieren aus Aeeton-Peirolbenzin ergab 14S mg 17..-lsobutyryloxy
- 11 .■; - hydroxy - 9« - fluor - 16,-; - methyl-
ίο presna-1.4-dieri-3.2Ö-dion mit einem Schmelzpunkt
von" 253 bis 259:. [a]D + 74: {c --= 0.5 in CHCi3I.
;.£iH = 238 πι;; (, = 16.060).
Analyse für QnH35FO5:
- 1.4-dien-3,20-dion
Die Umsetzung wurde wie im Beispiel 1 beschrieben
durchgeführt, wobei Essigsäureanhydrid durch Propionsäureanhydrid
ersetzt und die Reaktionszeit auf 2 Stunden erhöht w urde Die rohe Festsubstanz wurde
zweimal aus einem Gemisch aus Aceton und Petrolbenan
kristallisiert, wobei 19.8% 9<j-Fluor-ll:i-hydroxy
-16.)-meihyl-17«-propionyloxypregna-1.4-dien-3.20-dion
vom Schmelzpunkt 240 bis 245 erhalten wurden.
Analyse für Q5H33FO5:
Berechnet ... C 69,3. H 7,6%:
gefunden C 68,9. H 7.6%.
gefunden C 68,9. H 7.6%.
17.j-Butyry loxy-11 rMiydroxy-9«-fluor-l 6/i-meth\ !-
pregna-1.4-dien-3,20-dion
pregna-1.4-dien-3,20-dion
Die Umsetzung wurde wie im Beispiel ί beschrieben
durchgeführt, wobei Essigsäureanhydrid durch Buttersäureanhydrid ersetzt wurde und die Reaktionszeit
2 Stunden betrug. Das Benzol wurde bei vermindertem Druck verdampft, 100 ml Methanol und 100 ml
Natriumbicarbonatlösung wurde zugegeben, und das
Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt, um den Überschuß an Buttersäureanhydrid
zu zersetzen. Das Methanol wurde abdestilliert, es wurde mit Wasser versetzt, und die
Steroid verbindung wurde mit Chloroform isoliert. Zweifache Kristallisation aus einem Gemisch von
Aceton und Petrolbenj.in ergab 16% 17n-Butyryloxy-11,;-hydroxy-9.1-fluor
- 16/i-methylpregna- 1.4-dien-3.20-dion
mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 255 . [«]D + 66 (c = 1.0 in CHCl.,). /.max 238 bis 240 ηΐμ
(f 15.900).
Analyse für C26H35FO5:
Berechnet ... C 699. H 7.9%:
gefunden .... C 70.2. H 8.0%.
gefunden .... C 70.2. H 8.0%.
17u-Isobutyryloxy-l l,;-hydroxy-9<i-lluor-16,
.'-methylpregna-1.4-dien-3.20-dion
Ig 9r< - Fluor - 11,; -1 Ta - dihydroxy - 16,»' - methyI-pregna-1.4-dien-3,20-dion
wurde in 200 ml Benzol suspendiert und mit 12 ml Isobuttersäureanhydrid. 6s
das 0,012 ml 60%ige Perchlorsäure enthielt, versetzt: die Lösung wurde 6 Stunden b>:i Zimmertemperatur
cerührt. Natriumbicarbonatlösung wurde zugesetzt. Berechnet
cefunden .
cefunden .
C 69.9. H 7.9%;
C 70.3. H S,2%.
C 70.3. H S,2%.
20 17«-Propionyloxy-9«-fiuor-!l 1 ,-i-hydroxy-16,^methyipregna-1,4-dien-3.20-dion
20 g 9«i - Fluor -11 /U 7a - dihydroxy -16.; - methylpregna-1.4-dien-3.20-dion
und 20 g p-Toluolsulfonsäure
wurden in 2000 ml Methylenchlorid gelöst und
mit 200 ml Propionsäureanhydrid versetzt, und die
Lösung wurde bei Zimmertemperatur IS Stunden
stehengelassen. Die Lösung wurde mit wäßrigem N'atriumbicarbonat und Wasser gewaschen und das
Lösungsmittel abdestilliert; es wurden Äthanol und Natriumbicarbonatlösung zugegeben, und die Lösung
w urde bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt, um überschüssiges Propionsäureanhydrid zu zersetzen.
Die Lösung wurde nochmals mit Chloroform extrahiert und in der üblichen Weise aufgearbeitet. Anreiben
mit Benzol ergab 12,7 g weifte Festsubstan?.
die nach Kristallisation aus Aceton-Hexan 9.9 g 17.1 - Propionyloxy - 9<i - fluor - H^ - hydroxy - Kvmethyipreena-1,4-dien-3,20-dion
ercab; Fp. = 241 bis246.[«]D -t- 76 (c = 1.0inCHCl3U^" = 23Sm«
u - 16,300).
Analyse für C25H33FO5:
Berechnet ... C 69.3. H 7,6%;
gefunden .... C 69.3. H 7.7%
gefunden .... C 69.3. H 7.7%
17<i-Propionyloxy-9f i-fluor-11 n-hydrox\ 16,v-methylpregna-1.4-dicn-3,2Ö-dion
25 mg 9<(-Fluor-11,->-17«-dihydroxy-16Λ-nicthylpregna-l,4-dien-3.20-dion.
2 ml Propionsäure und 0.5 ml Trifluoressigsäureanhydrid wurden vermischt und bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehengelassen.
Die Lösung wurde in Wasser geschüttet, das Produkt mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt
wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und zur Trockene gedampft. Fine Untersuchung des
Rückstands mit Dünnschicht-Chromatographie zeigte als Hauptkoniponentc das Vorhandensein von Matedo
rial mit demselben R1. -Wert wie das gesuchte 17-Propionut
zusammen mit zwei geringeren Komponenten.
17.i-Propionyloxy-9n-fluor-l !,i-hydroxy-16,
i-methyipregna-1.4-dicn-3.,20-dion
Ein Gemisch aus HX) mg 9n-Fluor-11,M 7n-dihydroxy
- I6,>' - methylprcgna - 1.4 - dien - 3.20 - dion.
I ml Acetylchlorid, 10 mg 60%ige Perchlorsäure und
iOmJ Methylenchlorid wurde bis *.ur klaren Lösung
gerührt und dann bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach 5 Stunden zeigte die Dünnschicht-Chromatographie
die Gegenwart von 17-Propionat als Hauptprodukt zusammen mit etwas 11,17-Dipropionat.
nrz-Acetoxy-iJu-fluor-ll/Miydroxy-lofi-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion
25 mg 9</ - Fl uor - 11 /i,1 Tu - dihydroxy -16f>
- methy 1-pregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion in 5 ml Essigsäureanhydrid
wurden über Nacht mit 50 mg Amberlite IR 120 (ein vernetztes Polystyrolharz mit Sulfonsäuregruppen,
H+-Form) gerührt. Es wurde mit Chloroform versetzt, das Harz wurde abfiltriert, und das
Filtrat wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die
Dünnschicht-Chromatographie zeigte, daß der Rückstand im^wesentlichen aus 17-Monoacetat, mit Spuren
aus Ausgangsmaterial und 11,17-Diacetat bestand.
9</-Fluor-l l/i-hydroxy-16«-methyl-17ii-propionyl-
oxypregna-1,4-dien-3,20-dion (21 -Desoxyd-
examethason-17-propionat)
0,5 g 21-Desoxydexamethason und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure
werden zu 40 ml Benzol und 4 ml Propionsäureanhydrid gegeben, und die Lösung wird
45 Minuten unter Rückfluß am Sieden gehalten. Das Benzol wird abgedampft, Äthanol und Natriumbicarbonatlösung
werden zugegeben, und die Mischung wird dann 30 Minuten zur Zersetzung des überschüssigen
Propionsäureanhydrids gerührt. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt
mit Wasser gewaschen, mil MgSO4 getrocknet und
eingedampft. Das rohe Produkt enthält Spuren 21-Desoxydexamethason, etwa 55% des I7-Propionats
und etwa 40% des 11,17-Dipropionats, wie
durch Dünnschicht - Chromatographie festgestellt wird. Das 17-Propionat wird durch präparative
Schicht-Chromatographie an Kieselgel G mit Benzol/ Essigsäureäthylester (3:1) als Entwicklungslösungsmittel
abgetrennt. Kristallisation aus Aceton/Hexan ergibt 90 mg 21-Desoxydexamethason-17-propionat,
F. = 213 bis 218°.
Analyse für C25H33FO5:
Berechnet ... C 69,3, H 7,7%:
gefunden .... C 69,4, H 7.5%.
gefunden .... C 69,4, H 7.5%.
17<i-Acctoxy-9./-fluor-l 1/,'-hydroxy-16</-meihy I-pregna-1.4-dien-3,20-dion
ίο 800mg 9.i-Fluor-lI/-,17'/-dihydroxy-i61/-methy!-
pregna-l,4-dien-3,20-dion in 80ml Methylenchlorid wurden mit 800 mg Essigsäurcanhydrid und 800 mg
p-Toluolsulfonsäure bei Zimmertemperatur behandelt. Nach 48 Stunden wurde die Mischung mit
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft.
Mehrere Krista/iisationen des Rückstands aus Chloroform/Aceton
(4:1) lieferten das 17</-Acetoxy-9<j-fluorll/i-hydroxy-16<z-methylpreena-l,4-dien-3.20-dion.
F. 277 bis 280e (Kofier—Block), [<t]D = +43,6C
(c = 1,0, Dioxan) /.„„ 238 πψ U 16 200).
Analyse Tür C24H31FO5:
Berechnet ... C 68,9, H 7,4%;
gefunden .... C 68,5, H 7,4%.
gefunden .... C 68,5, H 7,4%.
17«-Bulyryloxy-9r/-fluor-11 //-hydroxy-16«-mcthy!pregna-1,4-dien-3,20-dion
800mg 9«-F!uor-ll/y,17i<-dihydiOxy-16«-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion
in 80 ml Mcthylenchlorid wurden bei Zimmertemperatur mit 800 mg Bultersäureanhydrid
und 800 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 6 Tagen wurde die Mischung mit einer
verdünnten Natriumbicarbonatlösung gewaschen und eingedampft und lieferte einen Schaum, der durch
präparative Dünnschichtchromatographie über SiIiciumdioxyd unter Verwendung von Chloroform/
Aceton (4:1) gereinigt wurde, und nach der Umkristallisation aus Methanol erhielt man 17«-Bulyryloxy
- 9« - fluor - 1 \ß - hydroxy - \bu - methylpregnal,4-dien-3,20-dion,
F. 180 bis 182° (Kofier— Block), [«]D = +39,5° (c = 0,76, Dioxan). ?.max
237πΐμ(/ 15 300).
Analyse Tür C26H35FO5:
Berechnet ... C 69,9, H 7,9%;
gefunden .... C 69,95, H 7,7%.
gefunden .... C 69,95, H 7,7%.
Claims (1)
1. 17«- Alkanoylox> - 9<χ - fluor -11 ,ti- hydroxy-16-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dione
der allgemeinen Formel
Die vorliegende Erfindung betrifft daher 17«-A1-kanoyloxy-9«-fluor-1Ι/,'-hydroxy-16-methyI-pregna-1
4-dien-3.20-dione der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3622/64A GB1070751A (en) | 1964-01-28 | 1964-01-28 | 17-esters of 17-hydroxy-21-desoxy-steroids |
| GB362264 | 1964-01-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1793630A1 DE1793630A1 (de) | 1971-07-08 |
| DE1793630B2 DE1793630B2 (de) | 1975-10-23 |
| DE1793630C3 true DE1793630C3 (de) | 1976-05-26 |
Family
ID=
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