DE940463C - Verfahren zur Herstellung von 4-Pregnen-11ª‰, 17ª‡, 21-triol-3, 20-dion (Kendalls Verbindung F) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-Pregnen-11ª‰, 17ª‡, 21-triol-3, 20-dion (Kendalls Verbindung F)Info
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Description
- Verfahren zur Herstellung von 4-Pregnen-11 ß, 1'7 a, 21-triol-3, 20-dion (Kendalls »Verbindung F«) Die Erfindung betrifft die Herstellungvon 4.-Pregneniiß, i7a, 2i-triol-3, 2o-dion (Kendalls »VerbindungFcc). Diese dem 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, ii, 2o-trion (Cortison) hinsichtlich ihres Molekülbaus verwandte Verbindung, die ebenfalls von Kendall und Mitarbeitern beschrieben wurde, unterscheidet sich durch eine ii-ständige Hydroxylgruppe an Stelle einer ii-ständigen Ketogruppe vom Cortison. Über die Wirksamkeit des q.-Pregnen-iiß, i7a-2i-triol-3, 2o-dions ist in der Literatur nur wenig veröffentlicht worden, in erster Linie darum, weil nur sehr beschränkte Mengen dieser Verbindung für klinische Untersuchungen zur Verfügung standen. Nach bisherigen Ergebnissen scheint die »Verbindung F« wirksamer zu sein als das Cortison selbst. Die Literaturberichte weisen sogar darauf hin, daß die »Verbindung Fcc und nicht das Cortison das eigentliche Hormon der Nebennierenrinde ist. Daher ist die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung der »Verbindung F« in guter Ausbeute sehr erwünscht. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 4-Pregnen-iiß, 17a, 2i-triol-3, 2o-dion (»Verbindung F«) werden die 3- und die zo-ständige Ketogruppe des 4-Pregnen-I7 a, 2i-diol-3, ii, 2o-trions (Cortison) in Alkylenketalgruppen umgewandelt; dann wird die Ketogruppe in ii-Stellung in eine ii-ständige Oxygruppe übergeführt, und schließlich werden die Alkylenketalgruppen unter Rückbildung der 3- und der 2o-ständigen Ketogruppe hydrolysiert.
- Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann Cortison mit Äthylenglykol zum 5-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, ii, 2o-trion-3, 2o-diäthylenketal (Cortison-diäthylenketal) umgesetzt, dieses mit Lithiumaluminiumhydrid in einem organischen Lö= sungsmittel zum 5-Pregnen-iiß, 17a, 2i-triol-3, 20-diOn-3, 2o-diäthylenketal reduziert und dieses mit einer Mineralsäure und Wasser in einem organischen Lösungsmittel zum 4-Pregnen-iiß, 17a, 2i-triol-3, 2odion (»Verbindung F«) hydrolysiert werden.
- Das Cortison-diäthylenketal wird vorzugsweise in einem 'Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst und die Lösung mit Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, etwa einem Äther, beispielsweise Diäthyläther, Dipropyläther, Dibutyläther oder Diamyläther, reduziert.. Bei einer Temperatur von etwa 2o bis 15o° ist die Reduktion gewöhnlich nach einer Zeit von 15 Minuten bis 2 Stunden beendet.
- Zur Abtrennung des Reduktionsproduktes aus dem Reaktionsgemisch behandelt man dieses mit Wasser, trennt den Ätherextrakt ab, trocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck nahezu zur Trockne verdampft und der flüssige Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel behandelt. Etwa auftretende feste Nebenprodukte werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Produkt kann weiterhin durch Umkrista7Esieren aus einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen gereinigt werden.
- Das erhaltene 5-Pregnen-iiß, i7a, 2i-triol-3, 2odion-3, 2o-diäthylenketal wird dann mit einer Mineralsäure und Wasser in einem organischen Lösungsmittel, etwa einem Alkohol, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Amylalkohol, Dioxan oder einem Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, hydrolysiert.
- Die Hydrolyse wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von 2o bis etwa 15o° durchgeführt, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des im Einzelfall verwendeten Lösungsmittels. Bei diesen Temperaturen ist die Umsetzung gewöhnlich in einer Zeit zwischen 15 Minuten und etwa 2 Stunden beendet. Man kann jedoch die Hydrolyse auch bei Zimmertemperatur durchführen. Hierzu läßt man das Reaktionsgemisch bis zu 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen.
- Die Mineralsäure, wirkt als Katalysator. Vorzugsweise wird für das erfindungsgemäße Verfahren Schwefelsäure verwendet, jedoch können gewünschtenfalls auch andere Säuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, angewendet werden.
- Zur Abtrennung des freien Diketons aus dem Reaktionsgemisch neutralisiert man dieses mit schwachem Alkali, wie Natriumbicarbonat, und entfernt das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird dann mit einem Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester, extrahiert. Das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene kristalline Reaktionsprodukt kann durch Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel, wie Aceton und Petroläther, weitergereinigt werden.
- Däs erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelbilder veranschaulicht werden
CHZOH CH20H 0-CH2 II2 CH3C=O H2 C#O-CH ,9 l o H C H3 O H 2 O=11 13/rr 16-H2 + 2H O CH2 CH2 - OH O #j#-Ha H2 H3 I H2 H3 II 19 15 H2 I H2 'i H2 9 -x 11 e H . H2- @H H C H2-0 H 0 a 5 #-1-12 1 ' - 112 CH,- I3 H2 H2 4=Pregnen-17a, 2i-diol-3, ii, 2o-trion 5-Pregnen-17a, 2i-diol-3, ix, 2o-trion- (Cortison) 3, 2o-diäthylenketal (Cortison-diäthylenketal; I) CH20H CH O-CH, 20H H2 C#0-CH HZ C=O -#- Lithium- H C H 2 H C H aluminium- I# 3 ------ pg j# 3H h H CH H2 +' H CH 2 3 2 3 IH # H Katalysator @# H# H2 1H 2 H2#'#,# H CH,-O@ -g 0 H2 CH'-O@ II H 2 H2 H 112 5-Pregnen-iiß, =7a, 2i-triol-3, 2o-dion- 4-Pregnen-iiß, Ua, 2i-triol-3, 2o-dion 3, 2o-diäthylenketal (II) (Verbindung F) - Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.
- Beispiel Ein Gemisch aus 85o mg Cortison, 7 ccm Äthylenglykol und 3o ccm Benzol wurde zur Entfernung von Wasserspuren kurze Zeit destilliert. Es wurden 26 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat hinzugefügt und das Gemisch unter Rühren 21 Stunden am Rückflußkühler erwärmt, wobei fortlaufend Wasser entfernt wurde. Zu dem abgekühlten Gemisch wurde Natriumbicarbonatlösung gegeben und das Reaktionsprodukt mit Benzoläther extrahiert. Der Benzol-Äther-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand aus Aceton-Petroläther (Kp. ==-64 bis 66°) umkristallisiert. Man erhielt 26o mg einer Verbindung vom F. = 235 bis 23g°. Durch Umkristallisieren des 5-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, =i, 2o-trion-3, 2o-diäthylenketals (Cortison-diäthylenketal) aus Aceton-Petroläther (Kp. = 64 bis 66°) wurde der Schmelzpunkt nicht verändert: [a]D =-7,5° (Chloroform).
- Eine Lösung aus 150 mg Cortison-diäthylenketal in =o ccm Tetrahydrofuran wurde mit 3 ccm einer Vorratslösung von Lithiumaluminiumhydrid in Butyläther (etwa o,= molar) versetzt; das Gemisch wurde i Stunde am Rückflußkühler erwärmt, vorsichtig mit Wasser behandelt und das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mitWasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis fast zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit Aceton und Petroläther behandelt (Kp. = 64 bis 66°), wobei sich 30 mg Feststoff abschieden, die abgetrennt wurden. Die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft und der Rückstand mit Äther, Aceton und Petroläther (Kp. = 64 bis 66°) behandelt. Dann ließ man ihn in offenem Kolben bei Zimmertemperatur stehen. Nach dem Verdunsten der Lösungsmittel wurde ein fester Rückstand, der aus dem Kolben mechanisch entfernt wurde, erhalten. Er bestand aus 72 mg 5-Preg.ien-iiß, =7a, 2i-triol-3, 2o-dion-3, 2o-diäthylenketal vom F. = 177 bis i82°. Durch Infrarot-Absorptionsspektralanalyse wurde die Abwesenheit von Carbonylgruppen nachgewiesen.
- Ein Gemisch aus 70 mg 5-Pregnen-iiß, =7a, 2i-triol-3, 2o-dion-3, 2o-diäthylenketal, 7 ccm Äthanol und 0,7 ccm 8,5°/oiger Schwefelsäure (Vol/Vol) wurde i1/3 Stunden am Rückflußkühler erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung, neutralisiert und zur Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der nach Verdampfen des Essigsäureäthylesters erhaltene Rückstand wurde aus Aceton-Petroläther (Kp. = 64 bis 66°) umkristallisiert. Man erhielt 21 mg einer Verbindung, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther (Kp. = 64 bis 66°) 16 mg 4-Pregnen-iiß, =7a, 2i-triol-3, 2o-dion (Kendalls »Verbindung F«) vom F. = 204 bis 2o5° (bei vorherigem Braunwerden) lieferte;
Ä, absoluter Alkohol = 242 mu; E _ =480o; max. [a]D = -I- i49°; [a]26g = +
Claims (3)
- PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von 4-Pregneniiß, =7a, 2i-triol-3, 2o-dion (Kendalls »Verbindung F«), dadurch gekennzeichnet, daß man das 4-Pregnen-17a, 2i-diol-3, =i, 2o-trion mit einem Alkandiol umsetzt, das erhaltene 5-Pregneni7a, 2i-diol-3, =i, 2o-trion-3, 2o-dialkylenketalmit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und anschließend die Alkylenketalgruppen mit sauren Mitteln hydrolysiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid bei einer Temperatur zwischen 2o und 15o° durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch z, dadurch gekennzeichnet, daB man die saure Hydrolyse des Diäthylenketals bei einer Temperatur zwischen 2o und 15o° durchführt.
Angezogene Druckschriften: Ber. der dtsch. Chem. Ges., Bd. 71, 1938, S. =766; Fieser & Fieser, Natural Products related to Phenanthrene, 1949, S. 410; Journ. Amer. Chem. Soc., Bd.71, 1949, S.756; Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 7z, 1950, S. 367.
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