DE1226576B - Verfahren zur Herstellung von in 17(20)-Stellung ungesaettigten Pregnan-21-alkoholen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

BJSLEGESGHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο -25/05

U10789IVb/12o,
4. Juni 1964
13. Oktober 1966

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 17(2O)-Steilung ungesättigten i^regnan-21-alkoholen, die Zwischenprodukte für cÖrticoide Steroidhormone sind.

Diese Verbindungen mit der Teilformel I

CH₂OH

werden aus in 17(2O)-Steilung ungesättigten Pregnan-21-saureestern der allgemeinen Teilformel II

COOR

II

in der R ein niederer Alkylrest ist, erhalten, wenn man diese in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit Diisobutylaluminiumhydrid behandelt, wobei gleichzeitig eine in 11-Stellung vorhandene Ketogruppe in eine llß-ständige Hydroxylgruppe übergeführt wird, und anschließend gegebenenfalls eine vorhandene 3-ständige Ketal-, Enamin- bzw. Enoläthergruppe in an sich bekannter Weise hydrolysiert.

Bislang wurde die Reduktion des Faworskii-Esters bei technischen Verfahren unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid ausgeführt. Die Verwendung dieses Reduktionsmittels zeigt verschiedene Nachteile. Es ist einerseits teuer, ferner stellt es einen Feststoff dar, der sehr sorgfältig verarbeitet werden muß auf Grund der sehr hohen Reaktivität und der leichten Zersetzlichkeit in Gegenwart von Feuchtigkeit, weshalb spezielle Vorrichtungen bei seiner Verwendung vorzusehen sind. Es wurde nun gefunden, daß Diisobutylaluminiumhydrid an Stelle von Lithiumaluminiumhydrid verwendet werden kann und daß man ferner wesentliche Vorteile dabei erzielt.

Diisobutylaluminiumhydrid ist nicht nur wesentlich billiger als Lithiumaluminiumhydrid, sondern verursacht auch eine wesentlich raschere Umsetzung. So kann man im allgemeinen die Reduktion Verfahren zur Herstellung von in 17(20)-Stellung ungesättigten Pregnan-21 -alkoholen

Anmelder:

The Upjohn Company,

Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H. J. Wolff
Und Dr. H. Chr. Beil, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:

William David Lorentz, Kalamazoo, Mich.;

Ingemar Björn Forsblad,

Portage, Mich. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 24. Juni 1963 (290187),

vom 26. Februar 1964 (347 348)

der Faworskii-Ester unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid in etwa einem Fünftel der bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid benötigten Zeit durchführen.

Weitere Vorteile bei der Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid bestehen darin, daß weniger Nebenreaktionen ablaufen als bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid. Beispielsweise wird durch Lithiumaluminiumhydrid neben der Estergruppierung die 17(20)-Doppelbindung des zu reduzierenden Faworskii-Esters angegriffen unter Bildung der entsprechenden, in 17(20)-Stellung gesättigten Verbindung. Diese Nebenreaktion kann vermindert oder unterdrückt werden durch sorgfältige Wahl des Lösungsmittels oder der sonstigen Reaktionsbedingungen; die Anwendung entsprechender spezieller Bedingungen, beispielsweise die Anwendung niedriger Reaktionstemperaturen und spezieller Lösungsmittel, trägt wesentlich zu den Schwierigkeiten und Kosten bei, die eine solche Reduktion in technischem Maßstab verursacht.

Eine weitere Nebenreaktion wird durch Lithiumaluminiumhydrid bei solchen Faworskii-Estern verursacht, die eine 11-ständige Ketogruppe und eine durch Ketalbildung oder Enolätherbildung geschützte 3-Ketogruppe aufweisen. Bei Verwendung

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von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel erhält man aus solchen 11-Keto-Ausgangsverbindungen die 11-Hydroxyverbindungen zur Hauptsache mit /J-Konfiguration, die für die weiteren Reaktionsstufen der Corticoidsteroidsynthese die gewünschte Isomerform darstellen. Je nach den angewandten Reaktionsbedingungen kann das mit Lithiumaluminiumhydrid erhaltene ReduktionsproduRt auch merkliche Mengen des unerwünschten lla-Hydroxyisomeren enthalten.

Wurde die 3-Ketogruppe dagegen durch Enaminbildung während der Reduktion geschützt, so ist das resultierende Produkt im wesentlichen frei von 11 α-Isomeren und kann in den folgenden Steroidsynthesestufen ohne weitere Reinigung eingesetzt werden. Bei der technischen Herstellung ist jedoch die Verwendung der leicht erhältlichen 3-Ketale oder 3-niedrig-Alkylenoläther des obigen Ausgangsmaterials vorzuziehen, da das entsprechende 3-Enamin schwerer herzustellen und zu handhaben ist. Die Beschränkung in bezug auf die Ausgangsmaterialien, die bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid bei der obigen Reduktion besteht, ist ein bislang ungelöstes Problem der Steroidherstellung in technischem Maßstab.

Es wurde nun gefunden, daß diese Schwierigkeit bei Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid als Reduktionsmittel beseitigt werden kann, wobei man ein Produkt erhält, das keine wesentlichen Mengen des unerwünschten 11 α-Isomeren enthält, ungeachtet dessen, ob der die 3-Ketogruppe schützende Rest eine Ketal-, Enamin- oder 3-niedrig-Alkylenoläthergruppe ist. Aus den verschiedenen, vorstehend genannten Gründen stellt das erfindungsgemäße Verfahren einen wesentlichen Schritt zur besseren und wirtschaftlicheren Herstellung von Corticosteroiden in technischem Maßstab dar.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Reaktionsteilnehmer, nämlich der Faworskii-Ester (I) und das Diisobutylaluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, miteinander umgesetzt. Die Reihenfolge, in welcher die Reaktionsteilnehmer zusammengebracht werden, ist im allgemeinen ohne Belang; in bestimmten Fällen, beispielsweise bei Verwendung des cyclischen 3-(2,2-Dimethyl-trimethylenacetals) des 5a-Hydroxy-6/S-meth'yl-3,ll-dioxo-cis-pregn-17(20)-en-21-säuremethylesters als Faworskii-Ester, erwies es sich als zweckmäßig, das Reduktionsmittel dem Ester zuzugeben und nicht umgekehrt diesen dem Reduktionsmittel, um optimale Ausbeuten zu erzielen.

Die Reaktion wird vorteilhafterweise bei Temperaturen zwischen etwa —10 und etwa 40⁰C, vorzugsweise zwischen etwa —5 und 30⁰C vorgenommen.

Das Diisobutylaluminiumhydrid wird zweckmäßig in Mengen von etwa 3,5 bis etwa 10 Mol pro Mol Faworskii-Ester (als 3-Alkylenketal oder 3-Enamin) eingesetzt. Um optimale Ausbeuten an dem entsprechenden 21-Alkohol zu erzielen, verwendet man das Diisobutylaluminiumhydrid in einer Menge von etwa 4,3 Mol pro Mol Faworskii-Ester (als 3-Alkylenketal, 3-niedrig-Alkylenoläther oder 3-Enamin).

Die Reduktion erfolgt sehr rasch; vollständige Reduktion wird durch Infrarotanalyse, papierchromatographische Untersuchungen oder anderweitige Analyse eines Teils des Reaktionsgemisches bestimmt. Der 21-Alkohol wird in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Man zerstört überschüssiges Diisobutylaluminiumhydrid durch Zusatz eines Carbonylreagens, zweckmäßig von Äthylacetat, oder eines niedrigeren Alkylalkanoats, gefolgt von einer Zugabe von Wasser und einem niedrigen Alkanol wie Methanol oder Äthanol. Das Reaktionsgemisch kann dann konzentriert

ίο und filtriert werden, um ausgefälltes Aluminiumhydroxyd zu entfernen, worauf der 21-Alkohol durch Eindampfen des Filtrats isoliert wird. Falls erwünscht, kann das so erhaltene Produkt gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren; im allgemeinen ist es jedoch genügend rein, um in weiteren Synthesestoffen verwendet werden zu können. Falls erwünscht, kann die Hydrolyse des die 3-Ketogruppe schützenden Restes mit der vorstehenden Isolierung kombiniert werden, so daß man den 21-Alkohol mit freier 3-Ketogruppe erhält. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. im Falle des Enamins durch Zusatz eines geringen Überschusses eines Alkalimetallhydroxydes, beispielsweise von Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, zum Reaktionsgemisch nach Zersetzung des überschüssigen Diisobutylaluminiumhydrids. Die Hydrolyse kann erfolgen unter kurzem Erwärmen des Reaktionsgemisches auf etwa 40 bis 50⁰C. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt sodann zweckmäßig unter Einstellen des pH-Wertes auf etwa 5 bis 7 durch Zusatz einer Säure wie Essigsäure oder einer Mineralsäure, Einengung des Reaktionsgemisches und Isolierung des kristallinen Materials, das sich abscheidet. Man kann den so

35. erhaltenen 21-Alkohol gegebenenfalls in üblicher Weise, z. B. durch Umkristallisieren, reinigen.

Ist die 3-Ketogruppe durch Ketalisierung oder Enolätherbildung geschützt, so kann die Hydrolyse in ähnlicher Weise wie für das 3-Enamin beschrieben, erfolgen, wobei man jedoch das wäßrige Alkali durch eine wäßrige Säure wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Essigsäure ersetzt.

Obgleich das erfindungsgemäße Verfahren allgemein auf die Reduktion von Faworskii-Estern der angegebenen Konstitution anwendbar ist, ist das Verfahren doch von speziellem Wert für die Reduktion bestimmter 11-Keto-Faworskii-Ester der obengenannten Art, die zur Zeit in technischem Maßstab bei der Synthese von Corticosteroiden mit klinisch erprobtem Wert verwendet werden. Durch Anwendung des vorliegenden Verfahrens können diese Verbindungen mit besserer Ausbeute und preisgünstiger hergestellt werden.

Beispiel 1

11/3,2 l-Dihydroxy-4,17(20)-cis-pregnadien-3-on

COOCH3

Diisobutvlalu- _y
miniumhydrid

HOCH₂
CH

NaOH

11,0 ml (8,67 g) Diisobutylaluminiumhydrid (61,2 Millimol) und 10 ml Äthyläther wurden in einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben eingebracht. Dann wurden 5 g 3,ll-Diketo-4,17(20)-cispregnadien-21-säuremethylester in Form des 3-Pyrrolidylenamins (12,2 Millimol), gelöst in 20 ml Benzol, der Ätherlösung im Verlauf einer halben Stunde zugesetzt.

Während der Zugabe und einer weiteren Reaktionszeit von etwa einer Stunde wurde gerührt und eine Stickstoffatmosphäre sowie eine Reaktionstemperatur von 25 bis 27⁰C aufrechterhalten.

Dann wurden etwa 13,5 ml Äthylacetat langsam bei 25 bis 30⁰C zugegeben, worauf 20 ml Wasser und 107 ml Methanol zugefügt wurden. Danach wurde das Enamin mit 47,6 g 50%igem wäßrigem Natriumhydroxyd in 447 ml Wasser hydrolysiert. Es wurde 10 Minuten eine Temperatur von 4O⁰C aufrechterhalten, je 32,5 ml Essigsäure zugegeben wurden, um den pH-Wert auf 5 bis 7 herabzusetzen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf etwa 200 ml eingeengt, worauf 12,3 g Schwefelsäure in 130 ml Wasser zugegeben wurden. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen (5,47 g nach dem Trocknen). 2,0 g des so erhaltenen Rohproduktes wurden aus Benzol umkristallisiert, wobei man 1,46 g ll^,21-Dihydroxy-4,17(20)-cispregnadien-3-on erhielt, was einer 99%igen Ausbeute entspricht. Schmelzpunkt: 157,0 bis 162°C; [a]„ = +133° (Aceton).

Beispiel 2

5a, 11/3,21-Trihydroxy-6(S-methyl-

cis-pregn-17(20)-en-3-on in Form des cyclischen

2,2-Dimethyltrimethylenacetats

30,0 g des cyclischen 3-(2,2-Dimethyltrimethylenacetals) des Sa-Hydroxy-o/J-methyl-SJl-dioxo-cispregn-17(20)-en-21-säuremethylesters (63,2 Millimol) wurden in 400 ml trockenem Benzol und 50 ml trockenem Äther gelöst und auf 0⁰C abgekühlt. Der mit Stickstoff überspülten Lösung wurden 49,0 ml Diisobutylaluminiumhydrid (273 Millimol oder 4,33 Mol pro Steroid) im Verlauf von 40 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen —5 und +5⁰C gehalten wurde. Nach 1 stündigem weiterem Rühren wurden 27 ml Äthylacetat und dann 500 ml Methanol und 67 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde auf etwa 1500 ml eingeengt, und das ausgefällte Aluminiumoxyd wurde abfiltriert und mit Aceton extrahiert. Filtrate und Extrakte wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Ausbeute: 97% 5a,ll^,21-Trihydroxy-6^-methylcis-pregn-17(20)-en-3-on als cyclisches (2,2-Dimethyl· trimethylenacetal), vom Schmelzpunkt 194 bis 205⁰C; [a]o = -10° (Chloroform).

Beispiel 3

ll|S,21-Dihydroxy-4,17(20)-cis-pregnadien-3-on-3-äthylenketal

CH₂OH
CH

HO

Ein Gemisch aus 75 g, 3,ll-Diketo-4,17(20)-cispregnadien-21-säuremethylester, 3,2 g p-Toluolsulfonsäure, 154 ml Äthylenglykol und 1325 ml Benzol wurde am Rückfluß unter Verwendung einer Wasserfalle gekocht. Sobald die Abgabe von Wasser aus dem Reaktionsgemisch aufhörte, wurde letzteres auf Raumtemperatur (etwa 25⁰C) abgekühlt und mit 8,25 ml Pyridin versetzt. Das resultierende Gemisch wurde kurz gerührt, worauf man die Schichten absetzen ließ. Die Benzolschicht wurde isoliert, zweimal mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde 15 Minuten mit 300 ml Methanol am Rückfluß gekocht, worauf die methanolische Lösung auf etwa 12°C abgekühlt wurde. Die sich abscheidenden Kristalle wurden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und

im Vakuum getrocknet, .wobei man 66,7 g 3,11-Diketo- 4jl7(20) - eis - pregnädien - 21 - säuremethylester-3-äthylenketaI in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 176,5 bis 182^QC erhielt; [a]l° = ■'— 5°. Für die Herstellung der vorstehend beschriebenen Äusgangsverbindung wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

■20 g: dieses Materials wurden einem Gemisch auf 265 ml Benzol und 3:5ml Äther zugegeben, Worauf das Gemisch gerührt und auf etwa Q°C abgekühlt _t0 würde. Der kalien Lösung wurden langsam unter Rühren 39 ml Diisobutylaluminiumhydrid zugesetzt, wobei man die^: Temperatur frei etwa 0°C hielt. Sobald die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch weitere 30 Minuten bei O⁰C gerührt, ehe 20 ml Äthylacetat, 25 ml Methanol und 100 ml Wasser zur Beendigung der Reaktion zugegeben wurden. Die Benzolschicht würde, abgetrennt, mit Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert, worauf die Chloroformextrakte vereinigt und zur Trockne eingedampft wurden. Man erhielt dabei 18,70 g (100% Ausbeute) 11/},21 - Dihydroxy - 4,17(20) - eis - pregnädien - 3 - on-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 168 bis 181 °C; [a]o = —36° (Chloroform).

Beispiel 4
ll/3,21-Dihydroxy-4,17(20)-cis-pregnadien-3-on

COOCH3

gewaschen und getrocknet wurde. Man erhielt 21,9 g (94,5% Ausbeute) 11/3,21 - Dihydroxy-4,17(20)-cis-pregnadien-3-on. Bei der Dünnschichtchromatographie ergab sich im wesentlichen nur ein Fleck, entsprechend der gewünschten Verbindung.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von in 17(20)-Stellung ungesättigten Pregnan-21-alkoholen der Teilformel I

MeO

35

40

45

Eine Lösung von 3-Methoxy-ll-keto-3,5,17(20)-cispregnatrien-21-säuremethylester [Campbell et al., J. Ämer. Chem. Soc, 81, S. 4072, 1959; hergestellt aus 25.£ 3,ll-Diketo-4,17(20)-cis-pregnadien-21-säürerriethylester] in 200 ml Benzol wurde unter Rühren einem Gemisch aus 180 ml- Tetrahydrofuran und 56,4 ml ^:Diisöbutylaluminiumhydrid bei 10 bis 20° C zugegeben. Dem resultierenden Gemisch wurden dann nacheinander 10 ml Äthylacetat, 654 ml Methanol und 240 ml 5Ö%ige: Essigsäure zugesetzt, wobei man die Temperatur unter 25° C hielt. Nach 5stündigem Kochen am Rückfluß wurden 300 ml Wasser zugesetzt, worauf^; das; Gemisch zu einer dicken Aufschlämmung eingeengt wurde. Dann wurden weitere 500 τηΓ Wasser zugegeben. Man kühlte das Gemisch auf etwa 25° C, wonach der sich abscheidende Feststoff abfiltriert, mit Wasser

aus in 17(20)-Stellung ungesättigten Pregnan-21-säureestern der allgemeinen Teilformel II

wobei R ein niederer Alkylrest ist, unter gleichzeitiger überführung einer gegebenenfalls vorhandenen 11-ständigen Ketogruppe in eine 1 lß-ständige Hydroxylgruppe, dadurch-gekennzeichnet, daß man einen in 17(20)-Stellung ungesättigten Pregnan-21-säureester (II) in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit -Diisobutylaluminiumhydrid behandelt und anschließend gegebenenfalls eine vorhandene 3-ständige Ketal-, Enamin- bzw. Enoläthergruppe in an sich bekannter Weise hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Diisobutylalummiunxhydrid in einer Menge von etwa 3,5 bis etwa 10 Mol Steroid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe ein 3,11- Diketo - 4,17(20) - pregnädien - 21 - säureniedrig-alkylester-3-alkylenketal, -3-enamin oder einen -3-alkylenoläther oder ein 3-Alkylenketal eines Faworskii-Esters der allgemeinen Formel

COOR

in der R einen niederen Alkylrest und X Fluor oder die Methylgruppe bedeutet, verwendet.