DE1593500C3 - 15,16 beta-Methylensteroide sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

to

dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende I^1:i-17-Ketosteroideander 15(16)-Doppelbindung

a) mit Dimethylmethylensulfoniumoxid oder

b) durch Anlagerung von Diazomethan und Stickstoffabspaltung aus dem entstandenen Pyrazolinring in an sich bekannter Weise

methyleniert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man l^1;i-5«-Androsten-3/<'-ol-17 - on, ι¹--'·⁵«¹⁰»·¹⁵ - östratetraen - 3 - öl - 17 - on-3 - methyläther oder ι¹·³·⁵«⁰'·¹⁵ - Ustratetraen-3-oI-17-on-3-tetrahydropyranyläther als Ausgangsmaterial verwendet.

3. Verbindungen der allgemeine,!! Formel

15 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 15.16,; - Methylensteroiden der östran- und Androstan-Reihe der allizemeincn Teilformel

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welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man entsprechende I^l5-17-Ketosteroide an der 15,16-Doppelbindung methyleniert.

Die Methylenierung erfolgt derart, daß man von einem Dimethylsulfoxid-mcthosalz (wie z. B. dem Halogenid, Perchlorat, Methylsulfat) ausgeht, es in Dimethylsulfoxid mit einer Base, wie z. B. Kaliumoder Natrium-tertiär-bulylat, Kalium- oder Natriummethylat oder -äthylat oder Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie Dimelhylsulfoxid oder Dimethylformamid, zum Dimethylmelhylensulfoniumoxid umsetzt, und dieses ohne Isolierung bei Temperaturen von —40 bis 100°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, mit dem «,/^-ungesättigten Keton zur Reaktion bringt.

15/U6/;-Methylensteroide der allgemeinen Formel

eine Kohlenstoff-Einfach- oder -Doppelbindung bedeuten und der Α-Ring in folgenden Strukturen vorliegen kann:

Z Z

55 worin

>6o eine Kohlenstoff-Einfach- oder -Doppelbindung bedeuten und der Α-Ring in folgenden Strukturen vorliegen kann:

Z Z

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in denen X ein Wasserstoffatom, den Methyl- oder Tetrahydropyranylrest, Y H₂, H(OH) oder H(OR), X-O

in denen X ein WasserstofTatom, den Methyl- oder Tetrahydropyranylrest, Y H₂, H(OH) oder H(OR), worin R einen niederen Alkyl- oder Alylrest darstellt, und Z ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

über die Reaktion «,//-ungesättigter Ketone mit Dimethylmethylensulfoniumoxid ist schon einiges bekanntgeworden (vgl. Chem. Ber. 98 [1965], S. 1470 >₅ und DT-PS 11 83 500). Trotzdem ist der glatte Reaktionsverlauf im vorliegenden Fall überraschend, denn der Fachmann weiß, daß I¹⁵-17-Ketone alkalikatalysiert leicht zu I¹⁴-17-Ketonen dekonjugiert bzw. in , I^l5-17-Ketone der 14//-Reihe umgewandelt werden (J. Amer. Chem. Soc. 82 [1960], S. 3209). Darüber hinaus ist die erfindungsgemäße Addition an die 15,16-Doppelbindung in //-Stellung überraschend, weil bei Verwendung von Dimethylmethylensulfoniumoxid bekanntermaßen die Methylengruppe in α-Stellung eingefiihrt wird (DT-PS 11 83 500).

Eine weitere Möglichkeit zur Methylenierung besteht auch in der Anlagerung von Diazomethan an die !''-Doppelbindung und der nachträglichen Spaltung des entstandenen Pyrazolinringes unter. Ver-Wendung der dafür bekannten Arbeitsweisen." Auch bezüglich des Diazomethan - Verfahrens ist überraschend, daß die Methylengruppe in //-Stellung an die 15,16-Doppelbindung angelagert wird, denn aus der Literatur ist bekannt, daß bei Anlagerung der Methylengruppe nach diesem Verfahren die Addition ebenfalls in «-Stellung erfolgt (DT-PS 11 07 663).

Neben dem I^is-17-Keton kann das Ausgangsmaterial beliebige andere, gegen das Methylenierungsreagenz inerte Gruppen enthalten. Inerte Gruppen im obigen Sinne sind beispielsweise Hydroxylgruppen, die auch in verestertem oder veräthertem Zustand vorliegen können, ebenso Alkylgruppen und Halogenatome. Man muß aber bedenken, daß besonders reaktionsfähige Halogenatome unter den Methylenierungsbedingungen mitreagieren können. So werden beispielsweise Chlor- oder Bromhydrine unter alkalischen Bedingungen in Epoxyde umgewandelt. Außerdem kann ein Halogenion gegen ein eingesetztes Anion ausgetauscht werden. Die eigentliche Methylenaddition an die !^-Doppelbindung wird jedoch durch solche Nebenreaktionen nicht beeinträchtigt.

Als störende Gruppen seien leicht reagierende gesättigte Ketogruppen, wie z. B. in 3-Stellung, oder «,//-ungesättigte Ketogruppen, die am //-ständigen Kohlenstoffatom noch ein Wasserstoffatom tragen, wie l^l-3-Ketone, erwähnt.

Bevorzugte Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens stellen l^ls-17-Ketosteroide mit folgenden Strukturen im Α-Ring dar:

XO

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X = Wasserstoff, Alkyl-, Tetrahydropyranyl- oder Acyl rest,

Y = H₂, HOH, HOR oder

Ο—CH₂

O-CH₇

wobei R einen vorzugsweise niederen Alkyl- oder Acylrest bedeutet, und Z Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Steroide dar. So können die erfindungsgemäßen 15//,16//-Methylen-östron-äther nach dem Fachmann bekannten Verfahren in die anabol stark wirksamen 15//,16/Z-Methylen-19 - nor - 4 - androsten - 3 - on (vgl. DT-PS 15 93501) übergeführt werden. Wird beispielsweise 15//, 16// - Methylen - I¹ ·³·⁵⁽¹⁰⁾ - östratrien - 3 - öl -17 - on-3 - methyläther bzw. -tetrahydropyranyläther der Birch-Reduktion mit anschließender saurer Hydrolyse (und Acetylierung) unterworfen, so erhält man die durch eine günstige Dissociation zwischen anaboler und androgener Wirkung ausgezeichneten Steroide 15/i,l6//-Methylen-19-nor-4-androsten-17//-ol-3-on (und 15//, 16//- Methylen -19 - nor-4- androsten -1 If,- ol-3-on-17-acetat).

Beispiel 1

175 ml Dimethylsulfoxid, 1,44 g Natriumhydrid (2,88 g 50%ige Suspension in öl, 6OmMoI) und 13,25 g Trimethyloxosulfoniumjodid (6OmMoI) werden bei Raumtemperatur bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung (etwa 40 Minuten) gerührt. Dann werden 14,42 g I¹⁵ - 5« - Androsten - 3// - öl - 17 - on (5OmMoI) eingetragen und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Eiswasserfällung ergibt 14,4 g Rohprodukt. Man filtriert dann in Benzol über die 20fache Menge Kieselgel und kristallisiert den Eindampfrückstand des Eluates aus Diisopropyläther/ Aceton. Man erhält 10,5 g 15,16//-MethyIen-5«-androstan-3//-ol-17-on vom Schmelzpunkt 231 bis 233° C.

Beispiel 2

220 ml Dimethylsulfoxid, 2 g Natriumhydrid und 18 g Trimethyloxosulfoniumjodid werden bei Raumtemperatur bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung gerührt. Dann werden 20 g 15-Dehydroöstronmethyläther eingetragen und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Eiswasserfällung ergibt 20 g Rohprodukt, das man in Benzol über die 25fache Menge Kieselgel filtriert. Die nach dem Dünnschichtchromatogramm einheitlichen Fraktionen ergeben

14,16 g 15,16/? - Methylen - Λ¹·³·⁵'¹⁰» - östratrien-3-öl-17-on-3-methyläther vom Schmelzpunkt 169 bis 170,5⁰C (aus Diisopropyläther).

B ei s ρ iel 3

Eine Lösung von 2 g /j¹·³·⁵»⁰'»¹⁵ _ östratetraen-3-ol-17-on-3-methylätherin 15 ml Methylenchlorid gibt man zu 100 ml einer ätherischen Diazomethanfösung (hergestellt aus 10 g Nitrosomethylharnstofi). Man läßt 2 Tage bei Raumtemperatur stehen, filtriert das ausgefallene Pyrazolinderivat ab und kristallisiert aus Aceton/Methylenchlorid um.

Man erhält 1,39 g vom Schmelzpunkt 220 bis 223° C ' (unter Gasentwicklung).

1 g Pyrazolin-Derivat trägt man in eine Mischung von 80 ml Aceton und 0,3 ml Bortrifluorid-ätherat ein und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man führt dann eine Eiswasserfällung durch, kristallisiert das setrocknete Rohprodukt (0,91 aus Diisopropyläther um und erhält 0,82 g 15,16^-Methylen-/l'·³·⁵⁰⁰'-östratrien-3-ol-17-on-3-methyläther vom Schmelzpunkt 169 bis 170⁰C.

Beispiel 4

a) Aus den Lösungen von 6,4 g /I^1>3-^5(1O)'^I5-Ustratetraen-3-ol-17-on in 200 ml Benzol bzw. von 240 mg p-ToluolsuIfonsäure in 20 ml Benzol wird durch azeotrope Destillation das Wasser entfernt. Die Lösungen werden nach Abkühlen auf Raumtemperatur vereinigt, mit 40 ml Dihydropyran versetzt und 1,5 Stunden gerührt. Schließlich wird durch Ausschütteln mit kalter, verdünnter Natriumbicarbonatlösung die Säure neutralisiert und mit Wasser neutralgewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen hinterbleibt .\^ι·*-^5α0)Λ5-Ostratetraen-3-oln-on^-tetrahydropyranyläther, der aus Essigester umkristallisiert bei 180 bis 182°C schmilzt; Ausbeute: 6,74 g.

b) Die Suspension von 2,29 g Trimethyloxosulfoniumjodid in 50 ml Dimethylsulfoxid wird mit 429 mg Natriumhydrid/Öl-Suspension (50%ig) versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Danach gibt man 2,6 g /l^l>3-^5(1OM5-östratetraen-3-öl-17-on-3-tetrahydropyranyläther zu und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Anschließend wird die Base mit Eisessig neutralisiert, der Ansatz in Eiswasser eingerührt und der Niederschlag filtriert. Nach Umkristallisation des Rückstandes erhält man 1,8 g lS/Mo/f-Methylen-.l¹·³·⁵'¹⁰'-östratrien - 3 - öl - 17 - on - 3 - tetrahydropyranyläther vom Schmelzpunkt 166 bis 169°C.

Beispiel 5

1 g l¹·³-⁵'¹⁰'·¹⁵-Ostratetraen-3-ol- 17-on wird mit einer aus l,16g-T_rimethyloxosulfoniumjodid, 220 mg Natriumhydrid/Ül-Suspension (50% ig) und 25 ml Dimethylsulfoxid bereiteten Dimethylmethylensulfoniumoxidlösung analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält Ig 15,16/i-Methylen- |'·³·⁵«¹⁰-östratrien-3-ol-17-on.

Beispiel 6

900 mg ι¹·³·⁵«¹⁰»·«⁵ - östratetraen - 3 - öl - 17 - on-3-acetat werden mit einer aus 1,04 g Trimethyloxosulfoniumjodid, 200 mg Natriumhydrid/Öl-Suspension (50%ig) und 25 ml Dimethylsulfoxid bereiteten · Dimethylmethylensulfoniumoxidlösung analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Essigsäureanhydrid und Pyridin nachacctyliert. Man erhält 600mg 15,16/i-Methylen-I¹·³·⁵"⁰¹-östratrien-3-ol-17-on-3-acetat.

Beispiel 7

175 ml Dimethylsulfoxid, 1,44 ε Natriumhydrid (2,88 g 5%ige Suspension in Öl, 60 mMol) und 13,25 g Trimethyloxosulfoniumjodid (6OmMoI) werden bei Raumtemperatur bis zum Ende der Gasentwicklung (etwa40 Minuten)gerührt. Dann werden 16,5 g l^ls-5//-Androslen-3,17-dion-3-äthylenketaI (F. Γ77,5 bis 178,5⁰C; hergestellt aus 5/f-Androstan-3/f-oi- 17-on durch Ketalisierung, Bromierung der 16-Stellung mit Pyridiniumbromid-perbromid, Oxydation der 3-OH-Gruppe und Ketalisierung zum 16-Brom-5/i-androstan - 3,17 - dion - diäthylcnketal, Dehydrobromierung mit Kalium-tert.-bulylat in Xylol und partielle Kclalspaltung mit ρ - Toluolsulfonsäurc in wäßrigem Aceton) eingetragen. Man rührt dann 90 Minuten nach, führt eine Eiswasserfällung durch und reinigt das Rohprodukt (14,3 g) durch Chromatographie. Man erhält 11,7g 15,16/ί- Methylen-5/f-androstan-3,17-dion-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 191 bis 193° C (aus Diisopropyläther).

Beispiel 8

175 ml Dimethylsulfoxid, 1,44 g Natriumhydrid und 13,25 g Trimethyloxosulfoniumjodid werden bei Raumtemperatur bis zum Ende der Gasentwicklung (etwa 40 Minuten) gerührt. Dann werden 16,5 g l^t5-5f/-Androsten-3,17-dion-3-äthylenketal (F. 148,5 bis 149,5°C; hergestellt aus I¹⁵ -S^-AndrostenO/i-ol-17 - on -17 - äthylenketal (Chem. Listy, 51 1885 C1957], und J. Am. Chem. Soc. 82, 3209 [I960]) durch Oxydation der 3-OH-Gruppe, Ketalisierung der entstandenen 3-Ketogruppe und partielle Ketalspaltung mit p-Toluolsulfonsäure in wäßrigem Aceton) eingetragen. Man rührt dann 90 Minuten bei Raumtemperatur, führt eine Eiswasserfällung durch und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie. Man erhält 10,7 g 15,16ß-MethyIen-5a-androstan-3,17-dion-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 157,5 bis 159°C (aus Diisopropaläther).

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von I5fi,l6[i-Methylen-steroiden, vorzugsweise von Steroiden derüstran- und Androstanreihe, mit der Teilformel

worin R einen niederen Alkyl- oder Acylrest darstellt, und Z ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

4. I5/M6/i - Methylen - I¹·³·⁵"⁰¹ - östratrien-3-ol-1 7-on-3-methyläther.

5. I5flj6fi - Methylen - ι¹-³·⁵·¹⁰' - östratrien-3-oI-17-on-3-telrahydropyranylälhcr.