DE2064860C3 - Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-5-brom-Steroiden der 18-Methylreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-5-brom-Steroiden der 18-Methylreihe

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Description

CO-CH2R3
.= O oder <
(mit R2 und R3 in der Bedeutung von Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy), R4 für Wasserstoff oder Methyl und R5 für Wasserstoff oder Acyl sieht, durch Einwirkung von Fluorwasserstoff und N-Bromacylamid auf die 5-ständige Doppelbindung von entsprechenden 13-Äthyl-45-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man das Fluonerungs- und das Bromierungsmittel als Gemisch gleichzeitig auf das 13-Äthyl-45-steroid einwirken läßt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6ß-Fluor-5a-brom-13-äthyl-steroiden der allgemeinen Formel I
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen Arzneimittelwirkstoffen. So kann man beispielsweise nach an sich bekannten Arbeitsmethoden aus 6/S-Fluor-5ix-brom-3/?-hydroxy-21 -acetoxy-16«,18-dimethyl-5<xpregnan-20-on durch Oxydation der 3-Hydroxygruppe unter gleichzeitiger Dehydrobromierung, mikrobiologische llac-Hydroxylierung, ^'-Einführung und anschließende Umwandlung der 9λ-Η,1 la-OH-Gruppierung in die ga-Halo-ll/J-OH-Gruppierung, z.B. 9a-ChIor-l \ß-Hydroxy-Gruppierung, das antiphlogistisch wirksame 6a-Fluor-9«-chlor-110-21 -dihydroxy-16«,18-dimethylpregna-l,4-dien-3,20-dion herstellen, welches gewünschtenfalls in 21-Stellung reacyliert werden kann.
Die Bromfluor-Addition an die ,^-Doppelbindung von 13-Methylsteroiden ist bekannt (US-PS 31 73 914, DE-OS 15 93 499 und 19 16 823). Nach diesen Arbeitsmethoden läßt man zunächst Fluorwasserstoff auf die 5(6)-ständige Doppelbindung einwirken und setzt dem
so erhaltenen Reaktionsgemisch anschließend das Bromierungsreagenz, z. B. N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid, zur weiteren Umsetzung zu. Die so erhaltenen Reaktionsprodukte sind 5a-Brom-6j9-fluor-13-methyl-steroide.
Die bekannten Verfahren lassen sich jedoch nicht auf 13-Äthylsteroide übertragen. Statt der gewünschten 6/?-Fluor-5a-brom-13-äthyl-Verbindungen werden stets nur 5«-Fluor-6/3-brom-13-äthyl-Verbindungen und andere Nebenprodukte erhalten.
Es wurde nun gefunden, daß bei gleichzeitiger Einwirkung des FluGrierungs- und Bromierungsreagenzes überraschenderweise auch 13-Äthyl-/d5-steroide in die gewünschten 6/?-Fluor-5ix-brom-13-äthylsteroide überführbar sind.
ir> Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung von 6/9-Fluor-5a-brom-13-äthylsteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die 5-ständige Doppelbindung eines entsprechenden 13-Äthyl-45-steroids ein Gemisch von Fluorwasser-
4(1 stoff und N-Bromacylamid oder -imid einwirken läßt.
Bevorzugte Ausgangsprodukte sind 13-Äthyl-steroide der allgemeinen Formel
R, O
R4
(I)
worin R1 für
CO-CH2R3
= O oder
(mit R2 und R3 in der Bedeutung von Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy), R4 für Wasserstoff oder Methyl und R5 für Wasserstoff oder Acyl steht.
Unter Acyloxy und Acyl sind solche Säurereste zu verstehen, die sich von Säuren ableiten, wie sie gebräuchlicherweise in der Steroidchemie für Veresterungen verwendet werden. Bevorzugte Säuren sind solche mit bis zu 15 Kohienstoflatomen.
R4
(II)
R,O
worin Ri, R4 und R5 die in Formel I angegebene Bedeutung haben.
Da die gewünschte Brom-fluor-Addition auch schon bei niederen Temperaturen schnell und in guten Ausbeuten abläuft, wird das erfindungsgemäße Verfahren zweckmäßigerweise bei Temperaturen ab etwa Raumtemperatur oder tiefer angewendet, vorzugsweise bei -70 bis 00C.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man eine Lösung von Fluorwasserstoff und N-Broinacylamid oder -imid in einem inerten Lösungsmittel. Als inerte Lösungsmittel sind allgemein aprotische Lösungsmittel geeignet, wie z. B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylacetainid, Hexamethylphosphortriamid, N-Mcthylpyrrolidion, Dioxan usw.
Hierbei ist es gleichgültig, ob das Lösungsgemisch aus Fluorwasserstoff und dem Bromierungsreagenz zu einer Lösung des 13-ÄthyI-45-steroids gegeben wird oder umgekehrt
Zur Herstellung der Steroidlösung kommen inerte Lösungsmittel wie aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, die auch halogeniert sein können, in Frage, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Hexan, Benzol usw.
Als N-Bromacylamid und -imid sind insbesondere N-Bromacetamid und N-Bromsuccinimid geeignet
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe können auf folgendem Wege hergestellt werden:
17jS-Hydroxy-18-methyl-5(10)-östren-3-on wird in Gegenwart von Raney-Nickel zum 3ßA7ß Dihydroxy-18-methyl-5(l&)-östren (Schmelzpunkt 165-166°C) hydriert und mit Methylenjodid und Zink-Kupfer zum
18-Methyl-5.1Oj3-methylen-50-östran-3j3.17jJ-diol
(Schmelzpunkt 116— 117,5°C) umgesetzt Nach Oxydation mit Chromsäure zum Dion (Schmelzpunkt 142 bis 143,5° C) wird der Cyclopropanring mit konzentrierter Salzsäure gespalten zum le-Methyl^-androsten-S.l?- dion (Schmelzpunkt 141 —1420C). Durch Isomerisierung der ^-Doppelbindung und Reduktion mit Lithiumaluminium-tri-tertbutoxy-hydrid wird das 3ß-Hydroxy-1 e-methyl-S-androsten-17-on (Schmelzpunkt 166-1680C) erhalten.
Die Äthinylierung mit Lithiumacetylid in Äthylendiamin und anschließende Acetylierung führt zum 3)3-Acetoxy-18-methyl-17«-äthinyl-5-androsten-17j9-ol (Schmelzpunkt 60—62°C). Wasserabspaltung mit Phosphoroxychlorid in Lutidin ergibt das 3j9-Acetoxy-18-methyl-pregna-5.16-dien-20-in (Schmelzpunkt 86,5 bis 87,5° C), aus dem durch Wasseranlagerung mit Quecksilber-II-acetat und Bortrifluorid-Ätherat das
3^-Acetoxy-18-methyl-5.16-pregnadien-20-on
(Schmelzpunkt 129,5 - 130,5°C) erhalten wird. Mit Methylmagnesiunijodid in Gegenwart von Kupfer-I-chlorid wird die 16«-Methylgruppe eingeführt und man erhält so das 3j?-Hydroxy-16«.18-dimethyl-5-pregnen-20-on (Schmelzpunkt 167 -170° C), das nach dem Ruschig-Verfahren am C2i acetoxyliert wird zum
30-Hydroxy-21 -acetoxy-1 6*.1 e-dimethyl-S-pregnen-20-on (Schmelzpunkt 137,5-138,5° C).
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern:
Beispiel 1
Zu einer Lösung aus 80 ml Dimethylformamid und 75 ml Fluorwasserstoff werden bei -40° C 7,75 g N-Bromsuccinimid eingetragen und anschließend eine Lösung von 153 g 30-Hydroxy-21-acetoxy-16ix.l8-di-
H) methyl-5-pregnen-20-on in 80 ml Methylenchlorid zugesetzt und 5 Minuten bei -12°C nachgerührt Das Reaktionsgemisch wird anschließend in kaliumhydrogencarbonathaltiges Eiswasser eingerührt mit Methylenchlorid extrahiert und die abgetrennte organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Das so erhaltene
6j9-Fluor-5ot-brom-3j3-hydroxy-21 -acetoxy-16«. 18-dimethyl-5<x-pregnan-20-on schmilzt bei 139—1400C unter Zersetzung. Ausbeute: 70% der Theorie.
Beispiel 2
Zu einer Lösung aus 5 ml Dimethylformamid und 4 ml Fluorwasserstoff werden bei — 200C 0,5 g N-
2) Bromsuccinimid eingetragen und anschließend eine Lösung von 1 g Sß-Hydroxy-ie-methyl-S-androsten-l?- on in 4 ml .Methylenchlorid hinzugefügt. Es wird 5 Minuten bei -8 bis -1O0C nachgerührt und analog Beispiel 1 aufgearbeitet Das so erhaltene 6jS-Fluor-5-
JO brom-3/3-hydroxy-18-methyl-5«-androstan-17-on
schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropyläther-Äthylchlorid bei 189—190°C unter Zersetzung. Ausbeute: 75% der Theorie.
B e i s ρ i e I 3
Zu einer Lösung aus 1,3 ml Fluorwasserstoff in 1,9 ml Tetrahydrofuran wurden bei -60cC 0,25g N-Bromsuccinimid zugesetzt und danach eine Lösung von 0,55 g 3j3-Hydroxy-21-acetoxy-16<x.l8-methyl-dimethyl-5-pregnen-20-on in 4 ml Methylenchlorid zugegeben. Es wird 10 Minuten bei —50°C gerührt und analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Das so erhaltene 6/?-Fluor-5-brom-3/?-hydroxy-21 -acetoxy-16«.18-dimethyl-5«-pregnan-20-on ist identisch mit der im Beispiel 1 hergestellten Verbin-
•ΙΪ dung.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 60-Fluor-5abrom-13-äthyl-steroiden der allgemeinen Formel I
    (D
    R5O Br
    worin Ri für
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