DE1418856A1 - Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Grlaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex» England Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung» insbesondere I6ß-Methylsteroide mit entaün= dungshennnender und/oder adrenocorticaler Y/irkaamkeit und von deren Analogen und Zwischenprodukten.

Es wurden verschiedene Steroide mit einer Methylgruppe in o(- oder B-Konfiguration in 16-Stellung mit v/ichtigen pharmakologischen Eigenschaften beschrieben, die im allgemeinen, stärkere entzündungshemmende Eigenschaften und weniger unerwünschte Nebenwirkungen als die entsprechenden Steroide ohne die 16-Methylgruppe sseigen. Die- Herstellung derartiger Verbindungen

wurde daher wichtig.

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tteue Unterlagen (αλ7§ια»»,2νμ

=· 2

Die Herstellung von 16-Methylsteroiden aue 11~K et ο steroid en der 5ß«Pregnanreine wurde beschrieben. Einige leicht erhältliche und bisher als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von adrenocorticalen Hormonen verwendete Substanzen gehören jedoch d&r 5e*-~Rsihe an, wie z»B· Hecogenin.

Erfindungsgemäß wird ein günstiges Verfahren zur Herstellung von Steroiden der 5<x-Reihe entwickelt, die eine 1?o(-Hydroxy«-16 ß=~ inethyl-2O«=ket ©struktur haben, wobei man von den entsprechenden Steroiden der 5<X-Reihe ausgeht, die eine i6~Methyl-t6~en-20-keio struktur aufweisen. Die Herstellung entsprechender Verbindungen, bei denen die 16-ständige läethy!gruppe die ^-Konfiguration aufweist, wird in Patent » „<,, _oeo (Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag, betreffend: "Verfahren &ur Herstellung von Steroiden" FK" 1144, CO 135 SA) vorgeschlagen.

Steroide der 5<x~Pregnanreihe, die eine lestruktur aufweisen, können aus Rohmaterialien₉ wie ZoB. Hecogenin, auf. verschiedenen bekannten Wegen hergestellt werden» die von der Art der weiteren 2?eile des Moleküls abhängen. So kann Hecogeninacetat z.B. in mehreren Schritten in 3ß=-Acyloxy-5csf~pregna« 9(ii)ti6=äien-20°on (Djerassi und Mitarb«, «Journ» Org«, Ghem» 1951, ,16,, 1278 und Callow und James, "Journ» Chemo Soco, 1956, 4739) umgewandelt werden, welches z_eB. nach den in Patent ο o._e <..» (Patentanmeldung der gleichen Aninelöarin vom gleichen Tag, betreff end: "Verfahr on zur Herstellung von Steroiden" Case GO 136 (S))

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beschriebenen Verfahren in-5ß-Aeyloxy-t-6-methyl~^-pregna-9(Ti),i6-=dien~2O--on umgewandelt werden kann ο Diese letzterwähnten Zwischenprodukte sind den bisher bei der Synthese entzündungshemmender Verbindungen verwendeten Zwischenprodukten analog. Andere ähnliche Zwischenprodukte der 5oc*-Pregnanreihe₉ welche die i6=-Methyl-=-20°=ketostruktur aufweisen,, sind die entsprechenden 9e11-Diehlorverbindungen und die entsprechenden Verbindungen mit einem gesättigten Ring G und einer Sauerstoffunktion in Umstellung* Bin spezielles Ziel der Erfindung· besteht darin, 17c*~Hydroxy !gruppen in die soeben erwähnten Zwischenprodukte der 5<x-Pregnanreihe einzuführen«

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht im wesentlichen in einer Umlagerung eines 16_si7-I!poxy-i6i3-=.methyl«=-20-ketösteroids (das leicht durch Epoxidation eines Λ -Steroids erhalten werden kann) und anschließende Hydrierung der Verbindung unter Bildung einer 17ß(-Hydroxy-i6ß-methyl°20-ketOYerbindung_e

Die erfindungsgemäß hergestellten 17of"Hydroxy-i6ß-inethyl-20-ketoverbindungen können auf verschiedenen₉ dafür bekannten Wegen in Verbindungen mit antientzündlicher und/oder adrenocorticaler Wirksamkeit umgewandelt werden_e So kann man a-.B· aus den Verbindungen der vorlieget en Erfinduiig die l6ß-Methyl~Analoga von Cortison, Hydrocortison_f Prednison, Prednisolon, die 9-Halogenderivate derartiger Verbindungen, 99i1"Dichlor^1iH3esoxypreönisolon und dergl» herstellen. Die Herstellung derartiger Verbin-

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düngen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann die , Bildung einer 3-Ketogruppe_f die Einführung einer ungesättigten Bindung in den Ring A, die Einführung des oder der gewünschten Substituenten im Ring G und die Einführung einer Hydroxyl- oder Acyloxygruppe in 21-Stellung erfordern? alle diese Schritte können prinzipiell nach Verfahren ausgeführt werden» die aur Herstellung von ant!entzündlichen und/oder aär«nocorticalen Hormonen bisher verwendet wurden. Eine Verbindung von besonderem Interesse ist z₀B. i6ß-Methyl-9o<-fl«oro-prednisolonacetat_t das aus einem 3ß-Acyloxy-17o^yäroxy-i6ß-methyl-5er-pregn-9( 1 t)~en-20-on durch Hydrolyse der 3-Acyloxygruppe, Eromierung und anschließende Acetoxylierung in 21-Stellung, Bildung der 3-Ketοgruppe, Dibromierung und Bromwasserstoff abspaltung im Ring A unter Bildung einer ^¹'^-Struktur, Epöxydierung der 9(11)-Doppelbindung und anschließende umsetzung der 9s11-Epoxygruppierung mit Fluorwasserstoff unter Bildung von leß-Methyl-goc-fluoro-preänisolonäcetat hergestellt werden. Bei beliebigen oder allen Reaktionen dieser PoIge, bis zur und einschließlich der Bildung der.3-Ketogruppe, kann die 9(11)-ständlge Doppelbindung gewünschtenfalle durch Dich Io i^ ie rung geschützt werden, wobei die Chloratome anschließend i z.B. durch Hydrierung, entfernt werden.

Erfindung Sg em ä Q wurde nun gefunden» daß die Umlagerung von 16_fi7«-Bpoxy-i6ß-«öthyl-20-ketosteroiden der 5<*-Reiha mit einem sauren Katalysator entweder eine 16-Mothylenvorbindung öfter eine

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-Verbindung (oder deren Mischungen)-, je nach den. ümlagerungsbedingungen entstehen läßt und daß die Hydrierung von allen derartigen Verbindungen in Segenwart bestimmter Katalysatoren Pro-, äukte entstehen läßt, öle einen erheblichen Anteil an I6ß-Methylverbindungen enthalte».· Es wurde als wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung weiterhin gefunden, daß es für die Herstellung von Produkten, die vergleicheweise hohe Anteile an I6ß-Methyl verbindung en gegenüber i6a<«Methy Iv erbindungen enthalten, günstig ist, die Umlagerung des Epoxyds unter solchen anschließend beschriebenen Bedingungen auszuführen, daß ein Produkt erhalten wird, das aus einem möglichst hohen Anteil an 16-Methylen= verbindung besteht· Die Hydrierung des Umlagerungsprodukts des Epoxyds ergibt also unter den anschließend beschriebenen Bed in«= gung.en- ein Produkt, das eine gewisse Menge an i6c<~Methy !verbindung enthalten kann, obwohl ss im wesentlichen aus I6ß-Methyiverbindung besteht; der Anteil an I6<x-Kethy!verbind«ng in dem Produkt kann jedoch im allgemeinen niedrig gehalten worden, indem die Umlagerung so geleitet wird, daß das ent stabende Produkt eine i6~Met.faylenverbindung ist.

Erfindungsgemäß wird also sin Verfahren sur Herstellung von i7«-Hydroxy-!6ß~raethyl~20~ksto steroid en der 5eHtteihe" entwickelt, •wobei ein i6_e17-Epoxy~i6i-!aethyl-20>-k®tosteroid der S^-Heihe in einem lösungsroittel in Gegenwart eines sauren Katalysators umgelagert wird, wobei ein ^roctakt gebildet wird»-das aus einem

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IHIÖÖOD

16-Metfaylen oder einem Λ ^-Steroid oder einer Mischung derselben besteht und das dann in Gegenwart eines Platinbydrierkatalysators oder eines Raney-Niekel-Katalysatora zu einem Produkt hydriert wird, das ein 17#~Hydroxy-i5ß~metbyl-20-'ketosteroid enthält»

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die 16,17-Epoxyverbindung in einem Iftsungsraittelmedium umgelagert, das schwach ionisierend wirkt₉ d.h.· in einem Medium, in dem der Säurekatalysator nicht frei ionisiert ist.

Um im wesentlichen I6ß-Methylverbindungen und keine 16o{~Methy 1-verbindungen au gewinnen, ist es bei dem erfindungsg«mäßen Verfahren daher zunächst wesentlich, daß die Hydrierung in Gegenwart eines Platinhydrierkatalysators oder eines Raney-XTickel-Katalysators ausgeführt wird, da Palladirnnkatalysatorea im.allgemeinen zn Produkten führen, die einen erheblichen Anteil an 1&3i°»MethyIverbindungen enthalten, und zweitens ist es vorauziehen» die Umlagerung so durchzuführen, daß das entstehende Produkt im wesentlichen eine Ιβ-Methylenverbindung ist»

Das erfindungsgeraäße Verfahren kann durch folgende erläutert werden, wobai nur der Ring D des Moleküls bstraöhtet wird β

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CH-ι 5

L-OH

(16-Methylenverbindung)

CH₃ OO

CH,

CO

OH

CH,

Das erfindungsgemäße Verfaliren wird anschließend im einaelnea beschrieben:

te Herstellung von

^S

der 5(Br-Reihe aus defa, entsprechenden A -Verbindungen

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Diese Umsetzung ist ähnlich dem in der britischen Patentschrift 805 497 beschriebenen Verfahren und besteht in der Epoxydierung mit Wasserstoffperoxyd unter alkalischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Natriumhydroxyd. Diese Reaktion ist im allgemeinen selektiv für Doppelbindungen, die mit einer Ketogruppe konjugiert sind und bewirkt im allgemeinen keine Epoxydierung von nicht konjugierten Doppelbindungen, die an anderen Stellen des Moleküls,z_eB. in 9(11)-Stellung, vorhanden sind.

Typische, bei dieser Stufe erhaltene Verbindungen, die als Ausgangsverbindungen für die Umlagerung verwendbar sind, können z.Bo durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

CH

in der R Wasserstoff_#oder eine Aeylgruppe, χ eine Keto-, Acyloxy-, Hydroxy- oder Halogengruppe, T Wasserstoff oder

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IfIOOOD

Halogen oder X und Y zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung (eine Δ -Verbindung) bedeuten.

Wenn eine Verbindung dieser Formel benötigt wird, worin sowohl X als auch Y Halogen, bedeuten, ist es vorzuziehen, zunächst die entsprechende Δ -Verbindung zu epoxydieren und das

erhaltene A⁹'^t1 ^ *^i6ft7-Epoxyd zu halogenieren, da 9»11-Dihalo genverbindungen unter den zum Epoxyd ier en der Ä -Doppelbindung angewendeten Bedingungen instabil sind»

Aus ähnlichen Gründen werden Verbindungen, be.i denen X die Bedetrtang einer Acylox-y- oder Hydroxylgruppe und Y die Bedeutung eine3 Halogenatoms hat, auch am besten durch Epoxydieren einer Δ'" '** -Verbindung und anschließende Anlagerung der Elemente von AcOHaI an öie Doppelbindung, z.B. nach den von Robinson und Mitarb· J.A.C.S., 1959, §£, 2195 und Pried und Mitarb. 3.AoG.S., 1957» 22.» Ίΐ30 beschriebenen Verfahren erhalten.

2· Umlagerung der 16,t7~Epoxyverbindung

Diese umlagerung besteht im wesentlichen darin, das 16,17-Epoxyd in einem lösungsmittelmedium mit einem sauren Katalysator, vor~ zugsweise mit einer starken oder mäßig starken Säure umzulagern. Geeignete Säuren sind z*B. Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Ameisensäure. Mineralsäuren sind in allgemeinen vorzuziehen·

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Es wurde nun gefunden, daß bei der Durchführung der Umlagerung in Gegenwart eines schwach ionisierenden Lösungsmittelmediums ein Produkt erhalten wird, das einen hohen Anteil an 16-Methylenverbindang enthält· unter dem Ausdruck "schwach ionisierendes Lösungsmittelraedium" ist ein solches Medium zu verstehen, bei dem der saure Katalysator nicht frei ionisiert vorliegt. Bevorzugte Lösungsmittel zu diesem Zweck sind die Xther, wie z.B. Diäthylather» Diiaopropyläther, inabesondere die cyclischen Äther, wie z.B. Dioxan, tetrahydrofuran usw. Wenn die Umlagerung in anderem, stärker ionisierendes Milieu, z. B. in Essigsäure, ausgeführt wird, werden im allgemeinen Produkte erhalten, die geringere Anteile an i6~Methylenverbindung enthalten.

Wenn das Milieu vergleichsweise stark ionisiert, d.h. wenn die verwendete Säure in freier Ionenform vorliegt, ist das Umlagerungsprodukt im wesentlichen die A -Verbindung. Zu solchen Medien gehören oder solche Medien enthalten Hydroxy1-haltige Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Äthanol, sowie wäßrige Medien.

Bromwasserstoff ist im allgemeinen die bevorzugte Säure zur Ausführung der Umlagerung, da sie die konstantesten Ergebnisse der untersuchten Säuren liefert. Sie Reaktion wird günstig bei Temperaturen zwischen 15 und 30⁰C ausgeführt. Der Reaktionsverlauf wird am besten dadurch verfolgt, daß die Änderung der spezifischen

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I t 1ÖÖÖb - 11 -

Drehung der Reaktionsmischung beobachtet wird, da die Drehung des gewünschten Produkts im allgemeinen geringer 1st als die des Ausgang3epoxyds oder irgendwelcher Nebenprodukte»

Wenn das Umlagerungsprodukt eine Mischung von &, - und 16-Methy= lenverbindung ist, kann diese z.B. durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden.

16-Methylenverbindungen können von Λ ^-Verbindungen durch den Vergleich ihrer IR-Spektren leicht unterschieden werden, insbesondere da die 16-Methylenverbindungen eine ausgeprägte Bande etwa bei 910 cm aufweisen.

3o Hydrierung des Umlagen»ngsprodukts der Stufe 2 au einer 16-Methylverbindung

Wie oben erwähnt, muS die Hydrierung erfindungagemäß in Gegen» wart eines Platin- oder Raney-nickel-Katalysators ausgeführt werden. Der Platinkatalysator kann Platinmetall oder ein Platinkatalysator auf einem Träger (supported platinum catalyst) sein, wie z.B. Platinholzkohle (platinised charcoal) oder Platinkieselerde (platinised silica). Man kann auf übliche Art hergestellte Raney-Nickel-Katalysatoren verwenden. Wenn ein Platinkatalysator verwendet wird, führt man die Hydrierung vorzugsweise unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen ausj bei Verwendung

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eines RaneyrKatalysators werden neutrale oder basische Bedingungen bevorzugt. Geeignete lösungsmittel für die Hydrierung sind z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthanol, laopropanol, t-Butanol, Sasigsäureäthylester usw. Die Hydrierung wird außerdem leicht bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur ausgeführt.

Wenn das Steroid Halogen in 9- und 17-Stellung enthält, kann die Anwendung von Raney-Hickel oder Platin unter basischen Bedingungen zur Halogenabspaltung unter Bildung einer ^™ '-Struktur führen.

Wenn das bei der Hydrierung entstandene Produkt eine gewisse Menge an 16«-Methy!verbindung enthält, kann diese z.B. durch wiederholte Kristallisation abgetrennt werden. Geringe Strukturänderungen des Moleküls können diese Abtrennung manchmal erleichtern.

Es ist z.B. schwierig, Sß
9(ii)-en-20-on oder dessen 3-Acetat vollständig zn reinigen, wenn diese zusammen mit geringen Mengen der I6o(-Epiraere vorliegen, wenn auch wiederholtes Umkristallisieren aus Pyriöin das Acetat reinigt. Die Umwandlung· in die entsprechenden 3ß,17t*-0Dihydroxy-9»11~dichlorverbindungen ergibt jedoch eine Mischung, · aus der die reine i6ß~Methylverbindung leicht durch Kristallisation gewonnen werden kann· ' .- .

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16<X-V erbind tragen können von I6ß-Verbindungen auf verschiedene Art unterschieden werden« z.B. durch die Unterschiede der spezifischen Drehung durch die IR-Spektren und aufgrund der Papierchroaatographie. Die spezifische Drehung einer I6ß-Verbindung ist im allgemeinen stärker positiv als die des entsprechenden i6a~EpiBers. Bei der Papierchromatographie läuft eine 1 &x<-Yerbindung im allgemeinen rascher als das entsprechende I6ß-Eplmere.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

a) Herstellung von 3ß-Acetoxy~i6ß~methyl~i6-3«, 17<*~epoxy~ 5«i-pregn-9T 11) -en-20-on

3ß~Aeetoxy-i6-iiethyl-5i74-pregna-9( 11) »16-dien-20-on (70 g) wurde in einer Mischung von ^ethanol (2,8 1) und Methylen-Chlorid (350 ml) aufgelöst. 100 Volumen Wasserstoffperoxyd (210 ml) wurden zugegeben, anschließend wurde mit Wasser (450 ml) und 5n wäßriger Hatriumhydroxydlösung (140 ml) versetzt und die Mischung, über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Hach der Reaktionsperiode war eine feste Substanz ausgefallen» Die Suspension wurde in Wasser (5»0 Liter) gerührt und mit Methylen™ Chlorid (4 x 750 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (4 χ 1,0 Liter) gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert· Der weiße, feste Rückstand wurde in Pyridin (70 ml)

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und Essigsäureanhydrid (70 ml) aufgelöst und 0,5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Wasser (250. ml)wurde zugesetzt und das Produkt abfiltriert, mit Wasser (4 x 100 el) gewaschen und bei 100⁰C im Vakuum 4 Stunden getrocknet· Pas erhaltene 3ß-Acetoxy~i6ßmethyl-i6«,17^»epoxy-5«-pregn-9(ii)-eii-20-on (70 g) hatte den P. « 165 - 167⁰C Das Epoxyd wurde aus Methanol (1.7Q0 ml) umkristallisiert, abfiltriert, mit etwas Methanol gewaschen und bei 100⁰C im Vakuum getrocknet·

61 g (83 φ Ausbeute von F. 169 - 172°C und - +65,5° (c = 1 in Chloroform).

b) umlagerung von 3ß=Aeetoacy-i6ß-«ethyl-i6«, I7<*°epoxy-5ixpr egn-9(11)»en~20-on

3ß-Acetoxy-i6ß-methyl=-i6o<_fi7«ii>=-epoxy-5?f~pregn-9(ii)'=-en»20»>on (5 g) in Essigsäure (110 ml) wurde unter Röhren bei Zimmertemperatur mit 3,1 # (Gewicht/Volumen) Bromwasserstoff in Essigsäure (3»55 ml) behandelt. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt, bis eine gelbe Farbe auftrat, dann wurde wasserfreies Kaliumacetat (0,15 g) sur Entfärbung und Beendigung der Reaktion zugegeben. Die ausgefallene feste Substanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 10O⁰C getrocknet. 1,8 g (36 £) vom P. 180 - 182°C und / s -69° (c = 1 in Chloroform).

Das FiItrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, bis feste Substanz auszufallen begann. Man ließ die Mischung bei Zimmer=·

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temperatur 2 Stunden stehen, filtrierte ab, wusch mit verdünnter Essigsäure und Wasser und trocknete dann bei 100⁰C im Vakuum.

1»9 g (38 ^) vom F-'178 - 181⁰C und ■ -68,5° (ο s 1 in Chloroform).

Das Piltrat wurde mit Wasser (800 ml) verdünnt, mit Methylenchlorid (4 χ 25 ml) extrahiert und die organischen Extrakte vereinigt, mit Wasser (1 χ 50 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 χ 50 ml) und wieder mit Wasser (1 χ 50 ml) gewaschen. Das lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Petroläther (Kp. 100 - 120⁰C) umkristallisiert,

0,36 g vom P. (166) 175 - 180⁰C und foJ-Q - -60° (c = 1 in Chloroform).

Die Verbindung enthielt etwa 40 $ an 16<-Methylverbindung und 60 i* an 16-Methy 1- A¹ ^-verbindung.

Beispiel 2

3ß~Acetoxy-i6ß-methyl-i6o(, i7o<=epoxy-5o<-pregn-9( 11) ~en-2Q-on (1,0 g)wurde wie in Beispiel 1b), jedoch mit 56#iger wäßriger Jodwasserstoffsäure (0,04 ml) anstelle von Bromwasserstoffsäure behandelt. Die gleiche Verbindung (0,56 g)vom P. 180 - 182°C und Zo(J-Q ^s -68° (c =s 1 in Chloroform) wurde isoliert.

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Beispiel 3

3ß-Acetoxy-i6ß-methy 1-16<x, 11b<-epoxy-5o<-pregn-9( 11) -en-20~on wurde mit 4,02 # (Gewicht/Volumen) Chlorwasserstoff in Essigsäure wie im obigen Beispiel-1 b) behandelt. Es wurde das gleiche Produkt (0,61 g) vom P. 178 - 180⁰C und ^₀ > -68° (c,= 1 in Chloroform) erhalten.

Beispiel 4

3ß-Acetoxy-i6ß-methyl-i6oi, 17<*-epoxy-5o(-pregn-9( 11 )-en-20-on (0,94 g) in Methylenchlorid (10 ml)wurde mit 50#iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (10 ml) bei Zimmertemperatur eine Stunde lang behandelt und ergab ein Produkt (0,55 g) vom P. 178 - 182⁰C und fix/^ = -70° (c a 1 in Chloroform). Dieses dürfte etwa 60 <f* an. 16—Methyl-A -Verbindung enthalten.

Beispiel 5

3ß-Aeetoxy-i6ß~methyl~16o(, 17<x-epoxy~5oi~pregn-9( 11) -βη-20-οη (0,5 g) in Essigsäure (11 ml) wurde mit Schwefelsäure (1 ml) behandelt und 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Produkt (0,3 g) wurde isoliert. F. 178 - 181⁰G und ^7_D β -67° (c ■ 1 in-Chloroform). Das Produkt enthielt etwa 70 # 16-teethyl-Λ¹ ^Verbindung.

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ItIOOOO - 17 -

Beispiel 6

3ß-Acetoxy~i6ß-raethyl"-i6iy, I7o(- epoxy -5oi-pregn-9( 1 i)-en-20-on (0,5 g) wurde in Essigsäure (20 ml), die 2 Tropfen Perchlor=» säure (merohloric acid) enthielt, aufgelöst. Die Reaktion wurde polarimetrisch verfolgt:

Zeit (Minuten)Ot₁, Zeit (Minuten)«,,

O	+1,5°
1	+0,9°
3	+0,79°
6	+0,98°
8	+1,13°

11	+1,27°
15	+1,42°
18	+1,52°
20	+1,58°
23	+1,62°

Die Reaktion wurde durch Zugabe von wasserfreiem Kaliumacetat unterbrochen und auf die gleiche Art aufgearbeitet, wobei ein Produkt (0,15 g) vom F. 180 - 182⁰O und /JxJ^ = -71° (c = 1 in Chloroform) erhalten wurde«

Beispiel 7

Wenn 3ß/=Acetoxy-16ß-methyl-16<tf, ^tf-epoxy-iäx-pregn=9( 11) -en-20«-c»n (0,5 g) bei Zimmertemperatur 4 Stunden in einem Zwei-Phasen-System, das aus Benzol (10 ml), Wasser (10 ml) und Ameisensäure (0,2 ml) bestand, geschüttelt wurde, wurde unveränderte Ausgangaverbindung wiedergewonnen· Wenn eine Mischung aus

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Benzol (ΐθ κΐ) und Ameisensäure (1,0 ml) verwendet wurde, erhielt man eine Mischung von Ausgangsverbindung, die eine gewisse Menge an Umwandlungsprodukt enthielt, wie durch die Drehung i&7j) = +5O⁰) festgestellt wurde. Wenn diese Mischung jedoch 2 1/2 Stunden zum Sieden erhitzt wurde, trat vollständige Umwandlung ein, wie die Konstanten des Endprodukts zeigten: P. = 180 - 183°C und fyj^ - -76° (c - 1 in Chloroform), Die Verbindung enthielt etwa 7.0 $> an 16-Metnabenverbindung,

Beispiel 8

a) 3&-Acetoxy-17oH3ydroxy-i6~methylen-5«-pregn-'9( 11 )~en~20~on

3ß-Acetoxy-i6ci, i7«-epoxy-16ß-raethyl~5«-pregn-9( 11) -en-20-on (6,0 g) in lösung in reinem Dioxan (50 ml) wurde bei Zimmertemperatur mit einer 2,2$igen (Gewicht/Volumen) Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (1,0 ml) behandelt» Die spezifische Drehung des Steroids fiel von /of/-n +63° und wurde in 12 Minuten bei /«/η =36° konstant. Nach 13 Minuten begannen sich Kristalle abzutrennen,und nach 15 Minuten wurde die Suspension mit Wasser auf 400 ml verdünnt. Das kristalline Produkt (5,9 g)vom P. = 178 - 180⁰C und fotf^ = ~80° (c = 1,4 in Chloroform) wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 3 1/2 Stunden bei 100⁰C bei 0,1 mm getrocknet. Kristallisation des Rohprodukts (4»0 g) aus Essigsäureäthylester (20 ml) ergab die 16-Methylenverbindung (2,89 g)als Nadeln vom F. = 161 - 182⁰C und /cxj^ = »81° (c = 1,15 in Chloroform).

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Analyse:	°24H34°4	74	•7	H	8	,9
berechnet:	C	74	.8	. H	8	,9
gefunden:	C

Weitere ähnliche Versuche wurden, wie aus der folgenden Tabelle hervorgebt, ausgeführt.

Steroidkonzentration i*

AcOH $ $HBr Zeit

Konzentra- (Gewicht/ Minu«

tion in Volumen) ten Dioxan

Ausbeute

CHCl

11,8	1,96	0,043	15	98,5	-80°
11,8	0,08	0,043	50	93,5	»80°
9,85	1,58	0,035	17	98,1	-79°
11,9	0	0,047	15	93,5	«78°
1,9	3,85	0,085	12	90,0	-80°
1,96	1,96	0,043	36	93,0	-79,5°
b) 3ß-Aceto3		I6ß met!		re£n~9(ii)	»en-20-on

3ß-Acetoxy^>-17rt~hydroxy-i6-methylen-5#-pregn-9( 1i)~en-2O~on (3,0 g) in absolutem Äthanol (50 ml) wurde zu einer Suspension von Adams Platin-Katalysator (193 mg) zugegeben, der zuvor in absolutem Äthanol (100 ml) vorreduziert wurde» Die Mischung wurde unter Wasserstoff geschüttelt, wobei 1 Mol Wasserstoff in 25 Minuten absorbiert wurde. Die Reduktion wurde nach 50 Minuten

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angehalten, als 1,04 Mole absorbiert waren, und der Katalysator , wurde durch Kieselgur abfiltriert. Beim Verdampfen des Filtrate zur Trockne im Vakuum wurde ein Rückstand von 2,99 g erhalten, der im wesentlichen aus der I6ß-Methylverbindung bestand, die in Form von Platten von /«/p +30,3° (c ■ 2,77 in Dioxan) vorlag. Diese Verbindung enthielt 5 - 10 # I6ct-Epimer. Aufeinanderfolgendes Umkristallisieren des Hydrierungsprodukte (1,9) aus 95^igem wäßrigem Methanol, Methanol und Pyridin (aweimal) ergab 3ß-Acetoxy-17oi-hydroxy-i6ß-methyl-5oi-pregn-9( 1 i)-en-20-on (760 mg) vom Ms +33° (ο β 2,75 in Dioxan)· Diese Verbindung enthielt weniger als 5 fo I6e*~lsomer.

Beispiel 9

3ß-Aoetoxy-17Qf-hydroxy-i6-methylen-»5«-pregnan-11.20-dion

3ß-Acetoxy-i6or_ti7oc-epoxy~i6ß-methyl-5oc-pregnan-11,20-dion (500 mg) wurde in reinem Dioxan (25 ml) bei Zimmertemperatur mit einer 2,2^igen lösung von bromwasserstoff in Essigsäure (1,0 ml) behandelt. Die spezifische Drehung des Steroids fiel von +65° und wurde in 40 - 45 Minuten bei +2° konstant. Nach 50 Minuten wurde die lösung in Wasser (170 ml) gegossen und die ausgefallene Verbindung (450 mg^ /057^-25° (ce 1,4 in Chloroform), wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das TXmkristallir eieren aus Aceton-Hexan ergab die ^-Methylenverbindung (174 mg) vom F. β 187 - 189⁰C und fi&^ «.-42° (c * 1,28 in Qhloroform).

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ι H I ö ö b 6 - 21 -

Analyse» ^C24^H34°5

berechnet: C 71 »6 H 8,5 $>

gefunden: C 71,1 H 8,5

Beispiel 10

3ß-Acetoxy-9». 11ß-dl chlor» 16<*. 17ix-epoxy~16ß-methyl~5gc-pr egnan--20~pn

3ß-Acetoxy-i6ß-raethyl-i6<x, i7cc-epoxy-5«-pregn-(9( 11 )-en-20-on (2,8 g) in Chloroform (60 ml) wurde mit einer Lösung von Chlor (0,44 g, 1 Äquivalent) in tetrachlorkohlenstoff (11,2 ml) behandelt. Die gelbe Farbe verschwand sofort. Nach 10 Minuten langem Stehen wurde die Lösung nacheinander mit verdünntem wäßrigen Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen« Die organische Lösung 'wurde getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel entfernt, wobei eine gelbliche kristalline feste Substanz (3,28 g, 99 $) vom P· = 184 - 188°C zurückbliebo Das Umkristallisieren aus Aceton ergab 3ß-Acetoxy»9«,11ß~dichlor-i6<x_?i7oc=epoxy~i6ßmethyl-5«*-pregnan-20-on (3,02 g, 91 #)" vom P. = 193 - 195°C (Kof.) und fttf-Q - +58° (c S= 1,2 in Chloroform^

Analyse: ^C24^H34°4^C12

berechnet: C 62,96 H 7,5 Cl 15t5 $

gefunden: C 63,06 H 7,64 Cl 15,65

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Beispiel 11

Herstellung von 3ß-Acetoxy-9öf,iiß-diohlor-1'iS^-hydroxy-i6-Biethylen-5ec-pregnan-20-on

(a) In Dioxan;

3ß-Aeetoxy-9«, 11ß~dichlor-i6A, 1Tbt-epoxy-i6ef~methyl-5öi~pregnan=20-on (500 mg) in reinem Dioxan (25 ral) wurde bei Zimmertemperatur mit einer 2,2?5igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure (1»O ml) behandelt. Die spezifische Drehung des Steroids fiel von +53° und wurde in 35 ~ 40 Minuten bei +0,5° konstant. Nach 46 Minuten wurde die Lösung in Wasser gegossen, und das ausgefallene Produkt (479 mg) vom ^Tj₃ -23»5° (o = 1,0 in Chloroform) wurde abfiltriert, in Wasser gewaschen und getrocknete Das Umkristallisieren aus Aceton-Hexan ergab die 16-Methylenverbindung (292 mg) vom P. a 189° (unter Zersetzung) und IpQ-q -29° (c = 1,48 in Chloroform)·

(b) In Essigsäure:

Das-Epoxyd (8,9 g) wurde in einer Mischung von Methylenchlorid (40 ml) und Eisessig (340 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig (8,9 ml einer lösung, die 2,2 g HBr in 100 ml enthielt) behandelt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur gehalten, bis die Drehung auf einen konstanten Wert (ca. 15 Minuten) gefallen war. Die Farbe der Lösung war grünlichblau· Die Mischung wurde in ein großes Volumen I^iger Natrium-

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acetatlösung gegossen· Bas Produkt wurde mit Methylenohlorid extrahiert, die organische Schicht nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über ^Me^s04 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei eine gelbe feste Substanz zurüokblieb. Dieses Produkt wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert und bei 80 - 90⁰C im Vakuum getrocknet, wobei 3ß-Acetoxy-9otf»11ß-dichlor-i6-methylen-1*jinf~ hydroxy-5of-pregnan-20-on (7,4 g, 83 $>) vom P. s 193 - 195⁰ und {jkj^ -34° (c ■ 0,94 in Chloroform) erhalten wurde.

Analyse:	C24H34°4C12	H 7,5 Cl	■	15,5 #
berechnet	: C 63,0	H 7,5 Cl	15,2 %
gef und en:	C 63,1
Beispiel 12		von 3ß-Acetoxy-90f, 1	1 ß-dichloro-17«1-
Hydrierung	und Hydrogenolyse	hydroxy-16-methyl en-5#-pregnan-20~on

Die oben bezeichnete, gemäß Beispiel 11 (b) hergestellte Verbinduhg (457 mg, 1 mMol) wurde in 15 ml frisch destilliertem peroxydfreiem !!tetrahydrofuran aufgelöst und zu einer vorreduzierten Suspensierung von Adam¹ Platinoxyd (50 mg) in tetrahydrofuran (30 ml) zugesetzt Die anfangs rasche Reduktion wurde langsamer und*war nach 2 1/2 Stunden beendet. Insgesamt wurden 35 ml Wasserstoff aufgenommen, Der Katalysator wurde abfiltriert und

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das Piltrat zu einer vorreduzierten Suspension von 10 i* Palladiua, an Holzkohle (100 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml), das 0,42 ml (3 äquivalente) Triäthylamin enthielt, zugesetzt. Die !hydrogenolyse schritt rasch voran und hielt an, als 20,4 ml Wasserstoff in 90 Minuten gebraucht wurden. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Produkt isoliert, indem das Piltrat in Wasser gegossen wurde. Die weiße feste Substanz (340 mg) wurde ge·«- waschen und gründlich getrocknet. Iptf^ = +24° (c « 1,2 in Dioxan). Zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol ergab weiße Nadeln vom P. = 165 - 172⁰C und /c&^ +25° (c « 1,0 in Dioxan).

Analyse: ^24%6°

berechnet: C 74,2 H 9t3 $>

gefunden: C 74,5 H 9,1

Die Verbindung war eine Mischung von i6«-und i6ß-Methyl-3ßacetoxy-ITec-hydroxy-Sbt-pregn^ilO-en-^-on, die nicht getrennt werden konnte*

Ein wahlweises Verfahren Kur Entfernung der Chlor atome aus dem Hydrierungsprodukt war die Verwendung von Chrom-(II)-Chlorid. Das Hydrierungsprodukt (440 mg aus der PtOg/EtOAc-Reduktion) in Aceton (20 ml) wurde unter Wirbeln und unter Stickstoff mit Chrom-(II)-Chloridlösung (5 ml, ca. 1n) behandelt. Nach 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung in eine verdünnte Lösung von

Natriumbicarbonat gegossen. Die feste Substanz wurde abfiltriert '

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und in Essig säur eäthylest er aufgelöst. Sie organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (HTgSO.). Nach der Entfernung des Lösungsmittels blieb eine weiße feste Substanz (330 mg) vom JjkJ-Q ■ +25° (Dioxan) zurück. Beim Umkristallisieren aus Methanol wurden weiße Nadeln vom F. « 168 - 174⁰C und r<*I-Q =* +25° (ο« 0,62 in Dioxan) erhalten, die dem durch die oben erwähnte Hydrogenolyse erhaltenen Produkt ähnelten.

Beispiel 13

(a) 3ß~Hydroxy-i6~metb.vl-'5cr-pregna~9( 11). 16~di en-20-on

3ß-Acetoxy-16-methyl-5<x-pr egna-9 (11), 16 -di en-20-on (1,07 g) wurden in einer sehr geringen Menge kaltem Methylenchloriä (ca. 6 ml) aufgelöst und bei Zimmertemperatur 16 Stunden mit methanolischer Perchlorsäure (0,27 n, 70 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (500 ml) gegossen, die ausgefallene feste Substanz abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt (980 mg) wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei 3ß-Hydroxy-i6-methyl-5ci-pregna-9(ii)ti6-dien-20-on (750 mg) vom P. * 198 - 199⁰C und fitf^ » +59° (c =* 1,0 in Chloroform) erhalten wurde.

Analyse» ^C22^H32°2

berechnet: C 80,4 H 9,8 ^

gefunden: C 80,4 H 9*7

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("b) i6«f« i7ot-BDOxy~3fl-hydroxy~i6ßH^byl~5(^pr egn~9( 11 )-en~20-on

(i) Zn einer Lösung τοη 3ß-3ydroxy-i6-methyl-5a-pregna«-9(i1)ti6-dien-20-on (5g) in Methyl enohlor id (37 tnl), Methanol (200 ml) and Wasser (40 ml) wurde Wasserstoffperoxyd (100 VoL₉ 15 ml) und anschließend wäßriges Natriumhydroxyd (2,5n, 20 ml) eugesetst· Die Reaktionsmischung wuide bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt» nobel sieb etwas fontβ Substanz ausohied. Die gesamte Reaktionsmlsehung wurde it Wasser gegoEoen und mit Methylenohlorid extrahiert· Die ozganisohen Extrakte wurden wiederholt mit Wasser gewaschen, Ils sie von Alkali und Peroxyd frei waren, Über Magnesiumsulfat £etrooknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (5»26 /;) wurde aus Aoeton-n-hexan umkristallisiert, wobei lesn^-^oxy^ß-hydroxy-iei-methyl-S«- pregn-9(ii)-en-20-on (3_f64 g) vou F. * 173 - 174°0 uxA &·$ +76° (ο» I₉O in CHClj) erhalten wurde. Die Mutterlaugen lieferten eine «weite Ausbeute (O₉45 g)*om ?, * 172 - 173°C mu /p?^ +75° (CHCl^).

(ii) Sß-Acetoxy-ie-iiethyl-'Scf-piregri^dOflö-dien-^'Hjn (10,5 g) wurde in Methylenohlorid (100 ml) Hethanol (800 ml) uid V/asser (160 al) aufgelöst und, wie oben boaohrieben,mlt Wasseritoffperoxyd (100 Vol., 60 ml) und wäßrigem Natiiuiihydroxyd (i.,5n, 80 ml) bei Zimmertemperatur 16 Stunden behandelt» Die Aufarbeitung, die, wie oben beschrieben wurdu, durchgeführt wurde und Umkr ist alii sation aus Aceton-n~hexan ergab i6ot,i7o(-Epoxy-3ß-

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hydrOxy-i6ß-methyl-5«~pregn-9(ii)—en-20~on (7»7 g) vom

P. a 171 - 173⁰C und ßj^ β +75° (c « 0,95 in Chloroform).

c) 3ß» 17ct*°Dihydrp_n xy~i6~methylenr5-o<r*pregn»9( 11 )-en°»20-on

Eine löeung von Bromwasserstoff in Essigsäure (2,2 #, GewichtA<>: lumen 5 ml) wurde zu einer lösung von i6<x,i7<x-Epoxy-3ß-hydroxy-I6ß-methyl-5oi-pregn-9(ii)-en-20»on (5 g) in erneut destilliertem Dioxan (250 ml) zugesetzt. Ein !eil wurde aus der Reaktionsmiscbung entfernt und dessen Drehung verfolgt. Nach 10 Minuten
erreichte die Drehung einen konstanten Wert und änderte sich in weiteren 10 Minuten nicht mehr. Die gesamte Heaktionsmischung
wurde dann in verdünnte Natriumacetatlösung gegossen, die ausgefallene feste Substanz abfiltriert, mit wasser gewaschen und
getrocknet. Das Umkristallisieren des Rohprodukte (4,7 g) aus
Chloroform ergab 3ß, 17a-Dihydroxy~16-methylen-Sof-pregn-9( 11)-en-20-on (3t 12 g) vom P. =238 - 24O⁰C und fitf^ -93,5° (c * 0,95 in Chloroform).

Analyse: °22^H32°3

berechnet: C 76,7 H 9,4 i=

gefunden: C 76,3 H 9,5

Die Mutterlaugen lieferten eine zweite Ausbeute (1,07 g)vom
P. = 237 - 240⁰C und /ρΰ^ - =92,5°«

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(d) Hydrierung von 3ß»i7rt-Dihydroxy-i6-methylen~5ef~pregn-9{ii)-· en-20-on

3ßf 17y-Dihydroxy-i6-Diethylen-5or-pregn--9(ii)"-en--2CM»n (1 g) in Äthanol (120 ml) wurde au einer vorreduzierten Suspension von Adans* Platinoxydkatalysator (39 mg) in Äthanol (30 ml) gegeben und die Mischung in Wasserstoff bei Zimmertemperatur und Atmoephärendruck geschüttelt. Ein Mol-Äquiv. Wasserstoff wurde in 30 Minuten verbraucht. Weitere 0,1 Mol wurden in weiteren 30 Minuten verbraucht; dann wurde die Hydrierung angehalten« Der Katalysator wurde abfiltriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Bas gesamte Rohprodukt hatte den = +32,6° (c * 0,85 in Dioxan).

(e) 3ß-Acetoxy-17oi-hydroxy-i6ß-methyl-5<x-pregn-9( 11)-en-20-on

Das Rohprodukt (150 mg aus einer der oben beschriebenen ähnlichen Hydrierung) in Pyridin (5 ml) wurde in Essig säureanhydrid (3 ml) bei Zimmertemperatur im Laufe von ca. 18 Stunden behandelt· Sie Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Methylen-Chlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriuebicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Pas Umkristallisieren des Stickstandθ aus Methanol ergab 3ß-Acetoxy-17ot-hyäroxy-i6ß-methyl-5«c-pregn-.9(ii)-en-20-on (83 mg) vom P. * · f74 - 178⁰C und Jctf^ m +32° (ο» 0,7 in Dioxan)«

^} BAD ORIGINAL "-;--

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(f) 9«,11ß-Diohlor-3ß, 17«-<iihydroxy-i6ß-methyl-5*-pregnan-20-ön

Bas Rohprodukt (750 mg aus der in Stufe (d) beschriebenen Hydrierung) in Chloroform (110 ml) wurde mit Chlor (1,1 Mol-Äquivalent) in Tetrachlorkohlenstoff (6,25 ml) bei Zimmertemperatur 3 Minuten behandelt. Sie Chloroformlösung wurde nacheinander mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Verreiben des Rückstands mit kaltem Aceton ergab eine weiße feste Substanz, die bei Umkristallisieren aus Chloroform 9<tf, 11ß-Dichloro-3ß, 17o/--dihydroxy-i6ß-methy 1-5(CV-Pr egnan-20-on (335 mg) vom P. * 201 - 204⁰C und faJ^ ^s +75° (c β 0,52 in Dioxan) ergab.

Beispiel 14

(a) Herstellung von 16,17-Pyraeolln von 3A-AcOtOXy-SA^pTegn-i6~ en-i1,20-dion

(i) Verwendung von HtN^Dinitroso-NjN'-diraethylterephthalaraid (N.H.P.)

3ß-Acetox9-5#~pregn-i6-en-11,20-dion (200 g) wurde in Methylen-Chlorid (3 1) in einem 10 1-Dreihalskolben, der mit einem Thermometer, Tropftrichter, Stickstoffeinleitrohr und Rührer aus rostfreiem Stahl ausgestattet war, aufgelöst. K.N.P«-Reagens (200 g) wurde unter Rühren zugegeben und die ffesamtlösung auf 27⁰C gebracht.

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40£ige wäßrige Katriumhydroxydlösung (1,75 l) wurde im Laufe von 2 Standen zugegeben, wobei die Temperatur anfangs auf 27⁰C, dann, als die Reaktion einsetzte, durch Kühlen unter 3O⁰C gehalten wurde· Siswasser (4 1) wurde zugesetzt und die erhaltene Zweiphaaenraiachung gerührt, wobei ein lebhafter Stickstoffstrom zur Entfernung von überschüssigem Diazomethan durchgeleitet wurde. Als die farbe der Lösung anzeigte, daß Diazomethan abwesend war, wurden die beiden Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit Methyl en Chlorid (3 x 400 ml) extrahiert, wobei die vereinigten Methylen Chlorid extrakte mit Wasser (3 χ 500 ml) gewaschen und schließlich unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurden. Die weiße feste Verbindung wurde unter Petroleum (Kp s 40 - 60⁰C, 600 ml) zerkleinert, filtriert und 3 Stunden bei 60⁰C und 0,t mm Druck getrocknet<.

Ausbeute; 191 g vom 3?· « 176 - 176,5°C unter Zersetzung und = +111° (c = 1 in Chloroform).

(ii) Unter Verwendung von il-Hitroso-H-methylharnstoff.

3ß-Acetoxy-5öf-pregn-i6~en=-11,20-dion (200 g) wurde in Methylen-Chlorid (2 1) aufgelöst und in einem 5 1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, Thermometer, Stickstoffeinleitrohr und 'x'ropftrichter ausgestatt war, auf 5⁰C abgekühlt. Die Lösung wurde gerührt und auf -5°C abgekühlt, wobei Nitroso-Methylharnstoff (130 g, 10 i» Feuchtigkeit) zugegeben wurde.

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Iflööbö

Hs wurde mit Kaliumhydroxyd (45#ige Lösung, 220 ml) unter Rühren sit einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die !temperatur zwischen -5 und 0⁰C blieb (ca· 30 - 40 Minuten). Dann ließ man üie Temperatur der Reaktionsmischung auf +20⁰C im laufe von 90 Minuten ansteigen und fügte schließlich Eiswasser (1,5 l) zu. Stickstoff wurde durch die Reaktionsmischung gesprudelt, bei die Diazomethanfarbe entfernt war. Die beiden Schichten wurden getrennt und wie unter (a) beschrieben wurde aufgearbeitet. Ausbeute 200,3 g vom P. = 175 - 178⁰C unter Zersetzung. = +111° (c -/* 1 in Chloroform).

Cb) Herstellung von 3ß-Acetoxy-i6-methyl-5of-pregn-'16-«n-11,20-dion

Bas I6,17-?yrazolin von 3ß-Aeetoxy-5#-pregn-i6*~en-11,20-dion (200 g) wurde im Laufe von 8 Minuten unter Rühren Diäthylenglycol (660 ml), welches bei +187⁰C +2⁰C gehalten wurde, zugesetzt. Die Lösung wurde gelb und wallte bei der Zugabe auf; sie wurde weitere 10 Minuten bei dieser Temperatur gebalten, rasch auf ca. 9O⁰C abgekühlt und vorsichtig mit Wasser (1 l) verdünnte Man ließ die Suspension über Nacht auf Zimmertemperatur abkühlen, die Kristalle wurden auf einer gesinterten Platte gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und 4 Stunden bei 100⁰C und 0,1 mm getrocknet.

Das Rohprodukt wurde in Methanol (3»2 1) aufgelöst und über Nacht bei O⁰C gekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit eiskaltem

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Methanol (300 ml gewaschen und 3 Stunden bei 60⁰O und 0,1 mm Druck getrocknet. Die Ausbeute betrug 116 g rom F. - 169 - 170⁰C und faj^ ■ +25° (ο ■ 1 in Chloroform)·

c) 3ß-Aoetoxy-i6(X. 17ot~epoxy-i6ß-methyl-5oMPregnan-11,20-dion

5n JJatriumhydroxydlösung (20 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung von 3ß-Acetoxy-i6«-methyl-5«ⁱ-pregn-i6-en-11,20-dion (10 g) Methylenchlorid (50 ml), Methanol (400 ml), 100 Volumen Wasserstoffperoxyd (30 ml) und Wasser (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde Über Nacht bei Zimmertemperatur gerUhrt. Zugabe von Wasser (750 ml), Extraktion mit Methylenchloriä (4 ac 200 ml)# Waschen des Extrakts mit Viaaser (4 χ 600 ml) und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein Rohprodukt (9»2 g). Dieses wurde durch Erhitzen mit Eesigsäureanhydrid (10 ml) und Pyr'idin (10 ml) auf dem Dampfbad im Laufe von 30 Minuten wiederum acetyliert. Die Mischung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt, filtriert und die feste Substanz mit Wasser (4 x 20 ml) gewaschen und bei 100⁰C im Vakuum getrooknet. Das Rohprodukt (9»8 g) vom P. «182 - 192⁰C wurde aus technischem Alkohol (50 ml) umkristallisiert, wobei das reine Epoxyd (7,1 g) vom P. ■ 192 - 196°ö und /ojf-Q β +74° (ο« 1,075 in Chloroform) erhalten wurde.

BAD ORIGINAL

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(d) Umlagerung von ^ß-^ pregnan-11,20-d ion

Eine 3«1^igo löeung von Bromwasserstoff in Essigsäure (3»6 ml) wurde unter Rühren zu einer lösung von 3ß-Aoetoxy-16or, i7<*-epoxyi6ß~methyl--5<*"-pregnan-11,20-dion (5 g) in Essigsäure (100 ml) zugegeben· tfaoh 15 Hinuten langem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Mischung durch Zugabe von wasserfreiem Kaliumacetat (0,1 g) entfärbt und Wasser (150 ml) wurde zugegeben. Haöh weiteren 15 Hinuten langem Rühren wurde das feste Produkt abfiltriert, nit Waβaer (4 x 50 ml) gewaschen und bei 100⁰C im Vakuum getrocknet· Die Ausbeute betrug 3»92 g (eine zweite Ausbeute von 0,58 g wurde aus den Mutterlaugen erhalten)· Umkristallisieren aus Cyclohexan ergab ein Produkt vom P. = 186 - 188,5°c und £<*]■£ a -50,9° (ο =» 1,178 in Chloroform).

(e) (i) Hydrierung mit Platinox.ydkatalysator in Essigsäure

Das gemäß Beispiel 25 (d) (1 g) erhaltene Produkt wurde mit Wasserstoff und vorreduziertem Adams* Platinoxydkatalysator (0,2g) in Essigsäure (100 ml) geschüttelt. Sie Hydrierung schritt·rasch voran, bis ca. 1,3 Mol Wasserstoff aufgenommen waren (60 Minuten). Die Mischung wurde filtriert, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Cyolohexan kristallisiert, wobei 0,67 g vom V· » 160 - Ι6ΐ°σ und M-% » +36,9° (c - 1,165 in Chloroform) erhalten wurden· Sas IR-Spektrue zeigte, daß weniger als 5 £ der Carboxylgruppen reduziert «orden waren.

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(ii) Platinoxydkatalyaator in Methanol

Das gemäß Beispiel 25 (d) erhaltene Material (1 g) wurde mit vorreduziertes Platinoxydkatalysator (0,2 g) und Wasserstoff in Methanol (100 ml) geschüttelt» Wasserstoff wurde rasch aufgenommen (ca. 1,3 Mol in 45 Minuten), und als die Hydrierung beendet war, wurde die Mischung filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand kristallisierte aus Cyolohexan unter Bildung von 3ß-Aeetoxy-1^-bydroxy-i6A-methyl-5«-pregnan-11,20-dion (0,55 g) vom P. * 162°C und {otf^ ■ ■ + 38,4° (o ■■ 1,561 in Chloroform).

Beispiel 15

(a) Zu einer Lösung von 3ß-Acetoxy-i6ß-methyl-i6tx,i^lfli>r-oxydo-5orpregn-9(ii)-en-20-on (20 g) in tetrahydrofuran (400 ml) wurde 9n-Schwefelsäure (-100 ml) zugegeben. Sie erhaltene homogene Lösung wurde bei Zimmertemperatur 72 Stunden stehen gelassen, wobei der /^S^j-Wert der Probe, der polar !metrisch verfolgt wurde, von +4,61° auf -3,1° sank. Chloroform (600 ml) und Wasser (400 ml) wurden augesetzt, die organische Phase abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde bei 95⁰C 15 Minuten lang mit, Essigsäureanhydrid (40 ml) und Pyridin (40 ml) acetyliert. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde durch Zupabq von etwas Wasser zersetst und das Steroid durch weitere Zugabo von insgesamt 480 ml Wasser ausgefällt. Bas Produkt wurde gesammelt, mit

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Wasser gewaschen und getrocknet (19»5 g) /k/j} ^β -51t2° (Chloroform). Die IR-Untersuchung zeigte, daß das Produkt etwa 80 $ i6-I.iethyl-15-en und 20 i\ 16-Methylenverbindung enthielt. Es wurde zweimal aus Methanol umkrietallisiert, wobei reines 3-* cetoxy-17«-hydroxy«i6-methyl-5«-pregna--9( 11)»15-dien-20-on

vom P. = 184 - 188⁰C und

-^β0° (Chloroform) erhalten wurde.

Der zuvor beschriebene Versuch wurde mit verschiedenen lösungsmittel-Säurekombinationen mit folgenden Ergebnissen wiederholt;

Säure

HCl

Lösungsmittel

iCetrahydrofuran mit einem Gehalt an 18 ^Essigsäure

Produkt

16-Methylen verbindung

11n wäßrige HBr Setrahydrofuran mit einem im wesentlichen

Gehalt an 10 g Essigsäure 5

11n wäßrige HCl Tetrahydrofuran mit einem im wesentlichen

Gehalt an 5 # Essigsäure Ai5

Beispiel 16

Hydrierung von Sß

unter Bildung der I6ß-Methylverbindung

i)~en-20-on

Prisch hergestelltes Raney-ITickel (50 g) wurde in Tetrahydrofuran (200 ml) suspendiert und die Mischung 3 1/2 Stunden in Wasserstoff geschüttelt, wobei 370 ml Wasserstoff absorbiert

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wurden. Die 16-Methylenverbindung (5g) in Tetrahydrofuran (60 ml) und Triethylamin (1,0 ml) wurde au dem vorredueierten Katalysator zugegeben und die Mischung über Nacht In Wasserstoff geschüttelt« Der Katalysator wurde durch Kieselgur abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und dae mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat auf ein geringes Volumen eingeengt und in einen Überschuß an Wasser gegossen. Das ausgefallene Steroid (4,98 g) wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Bs bestand im wesentlichen aus der I6ß-Methylverbindung vom /Ö<7-q ^s £°° (c m 1,0 in CHCl-).

Beispiel 17

umlagerung von 3ß-Acetoxy-i6«,17of-epoxy~i6ß-methyl--5«-pregn*- 9(ii)-en-20-on mit Bromwasserstoff in Tetrahydrofuran-Essigsäure

Das Epoxyd (600 mg) wurde in gereinigtem Tetrahydrofuran (10 ml) mit 2,2 «?» Bromwasserstoff in Essigsäure (0,2 ml) behandelt. Die Drehung der lösung fiel von I&I-q = +60° auf /oj·^ « -35° im laufe ' von 80 Minuten und blieb dann unverändert. Nach 2 Stunden wurde die lösung in Wasser gegossen und das ausgefallene Produkt (560 mg) vom /OiZ₁₃ - -79t4° (Chloroform) abfiltriert,, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei die ^-Methylenverbindung (365 rag, 61 f.) vom P. « 179 - 182⁰C und /es/_D β -80,4° (c = 1,52 in Chloroform) erhalten wurde.

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Beispiel 18

(a) Herstellung von 3ß-Aoetoxy-nb/-hydroxy-i6-methyl-5or-pregna 9(11),15-äien-20-on

(i) 3ß-Acetoxy-16«*,iTor-epoxy-ieß-methyl-So'-pregn-iK 11)-en-20-on (1,0 g) in Methanol (20 ml) und Methylenchlorid (11 ml) wurde mit Bromwasserstoff in Essigsäure (3»2 n, 1,0 ml) behandelt. Die Drehung fiel von faJ-Q ■ +2,0 auf fot]·^ « -1,25 im laufe von 22 Stunden und blieb dann weitere 2 Stunden unverändert. Die Lösung wurde dann mit Was3er (200 ml) und Methylenoblorid (50 ml) geschüttelt und die .wäßrige Sohicht mit weiterem Methylen« ohlorid (3 χ 10 ml) extrahiert· Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von dem getrockneten Extrakt im Vakuum entfernt, wobei ein Rückstand (922 mg) vom &J-q « -59,5° (o = 0»86 i CHCl,) zurüokblieb, der,wie aus dem IR-Spektrum entnommen werden konnte, ca. 40 # 3ß-Acetat enthielt.

Die feste Substanz wurde 30 Minuten bei 100⁰C in trockenen Pyridin (10 ml) und Essigsäureanhydrid (10 ml) erhitzt und die Zfisohung in Eiswasser (200 ml) gegossen. Da3 ausgefallene Produkt (952 mg) vom P. » 158 - 166⁰C und [ot]^ a -»55° (c = 0,99 in Chloroform) wurde abfiltriert. Beim Umkristallisieren eines Teils (800 mg) aus Essipsäureäthylester wurden Nadeln (516 mg) von 3ß-Aeetoxy-17<*-bydroxy-i6-methyl-5df'-pregna.-9( 11), 15-dien-20-on

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vom F. - 179 - 182°C und fatf^ * -63,5° (c = 0,93 in Chloroform) erhalten, die etwa 16-Methylenisomeres enthielten.

(ii) 16<V,i7of-Bpoxy-3ß-hydroxy-i6ß~methyl-5<x-pregn-9( 1i)-en-20-on (5#0 g) wurde wie im vorhergehenden Versuch (i) behandelt, wobei nach der Acetylierung ein Rohprodukt (5,824 g) vom /k/j) ■ -33° (CHCl,) erhalten wurde.

Das Umkristallisieren aus Essig säureäthylester ergab unreine 16-Methyl-^¹ ^-Verbindung in zwei Ausbeuten, wobei die erste (3,30 g) den F. = 179 - 182⁰C und /c*/^ = -64,3° (c = 1,5 in Chloroform), /OjT₁₃ = -43,5° (c - 2,0 in Dioxan) und die zweite Ausbeute 573 mg) den P. « 178 - 182⁰O und [otj^ = -64,1° (c « 1,92 in Chloroform) hatte. Das Produkt der Mutterlauge wurde in hexan-unlöaliche (460 mg) und hexan-lösliche (1,2 g) Fraktionen getrennt. Die unlösliche Fraktion kristallisierte aus Methanol unter Bildung von reinerer 16-Methyl-^-^-Verbindung (200 mg) vom £<*/■£ = -60,6° (c = 1,56 in Chloroform).

Die unreine 16-Methy 1-/£"*-Verbindung (3,0 g) der ersten Ausbeute, die etwas 16-Methylenisomer enthielt, wurde in Lösung in reinem Dioxan (150 ml) mit Bortrifluorldätherat (3,0 ml) bei Zimmertemperatur behandelt. Im Laufe von 45 Minuten änderte sich die Drehung der Lösung stetig von /äf-p =-42,5° auf /&7-Q - -28° und stieg weiter an«, Die D-Homoannelierung der 16-Methylenverbindung

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ist unter diesen Bedingungen vollständig« Die Lösung wurde dann in Eiswasser (1200 ml) gego3sen,und nach 2 Stunden wurde das ausgefallene Produkt (2,91 g) &/■$ ^s ~42° (Chloroform) abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Einmaliges Umkristallisieren aus Hexan (1000 ml, eingeengt auf 400 ml) ergab die i6~Methyl- «a¹ ^-Verbindung als Nadeln (1,98 g) vom P. = 182 - 184° /&/■$ = -63° (c β- 1,24 in Chloroform). Weitere3 Umkristallisieren aus Hexan, dann aus Methanol ergab die analytisch reine Probe (1,10 g) vom I¹. ο 183,5 r 185° und fcx?^ = -61-4° (c - 1,22 in Chloroform). ·

Analyse:	C24H34°4	74,	6	' II	9	1* ■
berechnet	ϊ G	75,	0	H	9
gefunden:	G

(b) Hydrierung von 3ß-Acetoxy-17ö<-hy,droxy-i6-methyl-5o{-pregna-9(ii).15»dien~20~on mit einem Platin-Katalysator

Das i6-Methyl-9(ii),15~dienon, das gemäß (a) erhalten wurde (149 mg) wurde in Äthanol (15 ml) mit einem vorreduzierten Adams¹ Katalysator (15.mg) auf übliche Art hydriert. Pie Wasserstoffaufnähme hörte bei ca. 0,86 Mol auf. Das Produkt wurde auf übliche Art unter Bildung einer weißen festen Substanz vom &$·§ - +25° (c = 1,2 in Dioxan) aufgearbeitet, die zweimal aus Pyridin und dann aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wurde, wobei sich eine Mischung vom _</&/_D = +26,5° (e « .1 »73 in Dioxan) ergab, die etwa 75 i* 3ß-Acetoxy-17ö<--hydroxy-i6ß~-methyl-5ö'-Lpregn~9(ii5-en«-20-on enthielt.

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Beispiel 19

Hydrierung von 3ß-Acetoxy-17«-nydroxy-i6-isethylen-5Ä-pregn-9(ii)-en-20-on mil; einem Platinkatalysator und Umwandlung des Produkts in 9Ä,i1ß-Dichlor-3ß|17«-äihydroxy-i6ß-inethyl-5ci{-pregnan-2O--on

Die 16-Methylenverbindung (umkristallisiert, 20 g) wurde in 1. 1 Äthanol in'Gegenwart von Adams¹ Katalysator (i_t37 g) nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hydriert. Das Ronprodukt (19,8 g) hatte den fä?^ s +28,7° (o = 1,61 in Dioxan).

Sin Teil (6,3 g) dieses Produkts wurde in Methanol (186 ml) mit einer lösung von A-aliumbicarbonat (3,88 g) in Wasser (76 ml) behandelt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 4 i/2 Stünden sum Sieden erhitzt, mit Wasser (250 ml) verdünnt, abgekühlt und filtriert. Die feste Substanz wog 5,26 g und hatte den : « +30,1° (in Dioxan).

Bin üieil (3,0 g) dieses Produkts wurde in Essigsäure (300 ml) mit einer lösung von Chlor (lsi Hol-Xquiv.) in Tetrachlorkohlenstoff belmdelt. Sie Mischung wurde 5 Minuten Im Dunkeln stehengelassen, wobei Stiokstoff dürohgeleitet wurde. Wäßriges Natriumacetat (1 ^, 100 ml) wurde Bugesetat und die Mischung in 1 °' wäßriges ftatriumac-etat (900 ml) gegossen. Die Mischung wurde über !facht im Kühlschrank aufbewahrt, filtriert, mit V/äeeer ge-* waschen und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Das Produkt (3,12 g •/^/j5 ^s +68,^⁰ in Dioxan) wurde aus Chloroform umkristallieiert, wobei das reine 9«»11ß-Dichlor-3ß,i7c»-diol (2,34 g) vom P. β 192 ~ 194⁰C und. /ptf-Q « «Φ-75⁰ (c «0,5 in Uioxan) erhalten wurde. _r

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Claims (1)

1. - 4t -

   Patentanspruch e

   1. Verfahren aur Herstellung von Steroiden der ScHReihe, dadurch gekennzeichnet, daß ein i6,17-Epoxy-t6ß-iaethyl-20-ketoaterold der 5cr-Reihe in einem schwaehionisierenden lösungatnittelsystem in Gegenwart eines praktisch wasserfreien sauren Katalysators unter Bildung eines Produktes umgelagert wird, das einen großen Gehalt an 16-Methy1ensteroid hat, und dieses Produkt dann gewünschtenfalls in Gegenwart eines Platin- oder Raney-Nickel-Katalysators hydriert wird.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittelmedium ein Kther verwendet wird.

   3* Verfahren nach Anspruch 2,. dadurch gekennzeichnet, daß als lösungsmittelmedium ein cyclischer Äther verwendet wird.

   4· Verfahren nach Anspruch 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Dioxan, !!tetrahydrofuran, Diäthylather oder Diisopropylather verwendet wird.

   5· Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gelcennseiohnet, OaB das Umlagerungsprodukt aur Isolierung der ^-Methylenverbindung daraus behandelt und diese Verbindung dann hydriert wird·

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   6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche» dadurch gekennzeichnet, daß als saurer Katalysator eine starke Säure verwendet wird«

   7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennseichnet, daß als Säure Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, Schwefelsaure, Perchlorsäure oder Ameisensäure verwendet wird·

   8» Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch, gekennzeichnet, daß als Katalysator Platinmetall oder Platin auf Holzkohle oder Kieselerde als träger verwendet wird.

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung unter neutralen oder sauren Bedingungen ausgeführt wird*

   10« Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Raney-Hiekel verwendet wird und die Hydrierung unter basischen Bedingungen ausgeführt wird.

   11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein 16,17-Epoxy«Steroid der allgemeinen Formel

   809803/0586 ^⁰ oriqi_Nal

   worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, K eine Keto-» /icyloxy-, hydroxyl- oder Halogengruppe, Y Wasserstoff oder Halogen oder X'und Y zusammen eine Kohlenstoff -Kohlenstoff -Bindung bedeuten,

   verwendet wird,

   12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet» daß das 16,17-£poxy-Steroid durch Umsetzung des entsprechenden ^ «Steroids mit Wasserstoffperoxyd unter alfcalisohen Bedingungen erhalten wird.

   13. 3ß~Acetoxy-i7«-hydroxy-«16-fiUithy len~5o;~pregn-9( 11 )-en-20-ono

   14· 3ß-Acetoxy-9«> 11ß-dichlor~1 Tcx'-hydroxy-iö-methyl en-5«- pregnan-20-on.

   15. 3öt 17o(~Dihyäroxy-1 o-iaethylen-So^-p^egn-SC 11) ~en~20-on.

   16 · 3ß-Acetoxy-17<a*-hydroxy-16ß-met hyl~5«~pregn»9( 11) -en-2Ö

   17 · 3ß* 17a-3)ihy droxy-l6e-methyl--5a-pregn-g( 11 )-en-20*-on· 18. 3ß-AcetoXy-17<x-hydroxy«-i6ß~iBethyl-5c!i~pregrian-11,20-"dion.

   BAD ORIGINAL

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