DE1272289B - Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-androst-4-en-3, 17-dion - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-androst-4-en-3, 17-dion

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DE1272289B
DE1272289B DEP1272A DE1272289A DE1272289B DE 1272289 B DE1272289 B DE 1272289B DE P1272 A DEP1272 A DE P1272A DE 1272289 A DE1272289 A DE 1272289A DE 1272289 B DE1272289 B DE 1272289B
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Raphael Pappo
Leonard N Nysted
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WXW PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07c
Deutsche KL: 12 ο-25/04
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
P 12 72 289.3-42 (S 91573)
18. Juni 1964
11. Juli 1968
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion, das einen bekannten Ausgangsstoff für die Herstellung pharmakologisch wertvoller 19-Hydroxysteroide darstellt.
In den vergangenen Jahren haben auf dem therapeutischen Gebiet die A4- und /I5(10)-19-Norsteroide zunehmend an Bedeutung gewonnen. Es besteht daher besonderes Interesse an einem einfachen, wirtschaftlichen Verfahren zur Herstellung dieser Steroide, vor allem an einem Verfahren, das keine Reduktion eines aromatisierten Α-Ringes nach Birch erfordert.
Eines der erfolgversprechenden Verfahren besteht in der Verwendung von 19-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion, das nach bekannten Methoden in die entsprechenden Λ4- und J5(10)-19-Norsteroide umgewandelt werden kann. So führt z. B. die mit Chromtrioxyd durchgeführte Oxydation der Hydroxygruppe des 19-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dions zum 10/i-Carboxy-östr-4-en-3,17-dion, das mit Pyridin zum östr-5(10)-en-3,17-dion decarboxyliert wird. Die Umwandlung dieses Diketons zum 3-Dimethylketal mit nachfolgender Äthinylierung der 17-ständigen Ketogruppe und milder Abspaltung der Ketalgruppe mit ζ. B. Malonsäure ergibt 17a-Äthinyl-17/?-hydroxyöstr-5(10)-en-3-on, ein bekanntes progestationales Mittel. Die Abspaltung der Ketalgruppe unter schärferen Bedingungen, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, führt zum Π β - Hydroxyna-äthinyl-östr^-en-S-on, einem ebenfalls bekannten progestationalen Mittel. Durch eine Reihe bekannter Umsetzungen kann das ^-Hydroxy-androst^-en-3-on auch in 17a-Äthyl-17/i-hydroxy-östr-4-en-3-on, ein bekanntes anabolisches Mittel, umgewandelt werden.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion sind jedoch mit verschiedenen Nachteilen verbunden. Einige dieser Nachteile rühren von der Verwendung von 5a-Brom- und 5a-Chlor-6/?,19-epoxy-androstanen her, die typische Ausgangsstoffe für die bekannten Verfahren darstellen. Insbesondere beruhen einige dieser Nachteile auf der Unbeständigkeit der 5a - Brom-6/?,19-epoxy-androstane und der 5a-Brom-6ß-hydroxy-androstan-Vorläufer unter den bei der Herstellung der 19-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dione angewandten Bedingungen, ferner auf der geringen Ausbeute bei der Herstellung der Ausgangsstoffe für die 5«-Chlor-6/i,19-epoxy-androstane. So betrug die Ausbeute bei der Umwandlung von 3/i-Acetoxyandrost-5-en-17-on zu 3/i-Acetoxy-5«-chlor-6/i-hy-Verfahreft zur Herstellung von 19-Hydroxy-ahdrost-4-en-3,17-diön
Anmelder:
G. D. Searle & Co., Chicago, JU. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H. J. Wolff und Dr. H. Chr. Beil, Rechtsanwälte, 6230 Frankfurt-Höchst, Adelonstr. 58
Als Erfinder benannt: Raphael Pappo, Skokie, JlL; Leonard N. Nysted, Highland Park, JH. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 19. Juni 1963 (288 881),
vom 6. Februar 1964
(343 115)
droxy-androstan-17-on, dem Ausgangsstoff für die Herstellung des entsprechenden 6/9,19-Epoxyds, nur etwa 50 bis 60% (HeIv. Chim. Acta, Bd. 46, S. 344, 1963).
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
H,C
Alkanoyl — Ο-Λ ,
in der X' eine Carbonyl- oder /tf-AIkanoyloxymethylengruppe ist, wobei der Alkanoylrest in 3/i- und 17/i-Stellung 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, mit einem Schwermetalloxyda-
Ut n »/«4
tionsmittel behandelt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
Alkanoyl — O
II
in der X' und die Alkanoylreste die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Gemisch aus einem Schwermetallacetat-Oxydationsmittel und Essigsäure behandelt,
b) in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
H,C
Alkanoyl — O
III
OCOCH,
die Estergruppe in 3/3- und 17/?-Stellung mit einem alkalischen oder sauren Reagenz selektiv hydrolysiert,
c) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 6/?-hydroxy-androstan-17-on, ein Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren, in Ausbeuten von über 70% aus S/S-Acetoxy-androst-S-en-H-on hergestellt werden. Andere Vorteile liegen in der hohen Löslichkeit der Sa-Acetoxyverbindungen, die die Herstellung dieser Verbindungen, die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in technischem Maßstab und die Produktgewinnung in den einzelnen Stufen wesentlich erleichtert.
Ein besonderes Kennzeichen des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Anwendung einer neuen Methode für die Umwandlung des 5a-Acetoxy-6/?,19-epoxy-androstan-3,17-dions in 19-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion durch Behandlung mit einer Mischung aus Zink und Zinkchlorid.
Es ist bekannt, daß die Behandlung eines 5a-Brom-6/?,19-epoxy-androstan-3-on-derivats mit Zink und 2-Propanol oder die Behandlung eines Sa-Chloroder 5a-Brom-6/3, ^-epoxy-androstan-S-on-derivats mit Zink und Essigsäure zu den entsprechenden A*- und J5(6>-Hydroxy-androstan-3-onen führt. Die Behandlung von Sa-Acetoxy-o/SjW-epoxy-androstan-3,17-dion mit Zink und 2-Propanol oder mit Zink und Essigsäure unter ähnlichen Bedingungen führt jedoch nicht zur Aufspaltung der 6ß,19-Epoxydbindung und Einführung einer Δ4- oder ^(^-ständigen Doppelbindung.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann, wie oben erwähnt, unter Verwendung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel
CH,
HO
IV
OCOCH,
in der X" die Carbonylgruppe oder den jtf-Hydroxymethylrest darstellt, mit einem 6wertigen Chrom-Oxydationsmittel behandelt und d) das erhaltene Sa-Acetoxy-o^W-epoxy-androstan-3,17-dion mit einem Gemisch aus Zink und Zinkchlorid in einem Alkohol umsetzt. Das auf diese Weise erhaltene 5a - Acetoxy-6/3,19-epoxy-androstan der allgemeinen Formel Alkanoyl —
Alkanoyl — O
OCOCH,
in der X' und die Alkanoylreste die oben angegebene Bedeutung haben, besitzt nicht die Unbeständigkeit der entsprechenden 5a-Bromverbindungen, wie aus den hohen Ausbeuten hervorgeht, mit denen diese Verbindung in 19-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion umgewandelt wird. Ferner kann 3/3,5a-Diacetoxydurchgeführt werden, in der X' eine Carbonyl- oder /3-Alkanoyloxymethylengruppe ist, wobei die 3ß-Alkanoyloxy- und 17^-Alkanoyloxygruppe jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten können. Diese Ausgangsstoffe werden zweckmäßig nach dem in der britischen Patentschrift 1 000 890 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die 5/3,6/J-Epoxyde werden erfindungsgemäß direkt durch Oxydation mit einem Gemisch aus Essigsäure und einem geeigneten Schwermetallacetat-Oxydationsmittel, wie Bleitetraacetat, Bleitetraacetat und Jod, Quecksilberacetat und Jod oder Silberacetat und Jod, in Sa-Acetoxy-SjÖ-hydroxy-o&W-epoxy-androstan-3-alkanoat umgewandelt, oder man geht nach einem alternativen Verfahren vom entsprechenden 5α,6β-Όϊ-ol - 5 - acetat aus, das durch Umwandlung des 50,6j3-Epoxyds mit Essigsäure in Gegenwart eines Säurekatalysators hergestellt wurde. Dieses wird dann mit einem der vorstehend aufgeführten Schwermetallacetat-Oxydationsmittel in die neuen 5a-Acetoxy - 3ß -hydroxy - 6/3,19 - epoxy - 3 - alkanoat- Derivate umgewandelt. Geeignete Säurekatalysatoren bei der Herstellung des 5a,6/i-DioI-5-acetats sind starke anorganische Säuren, wie Perchlorsäure und starke organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure., Das 5a,6/3-Diol-5-acetat kann auch nach einem anderen, in der britischen Patentschrift 1000 890 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die selektive Hydrolyse der 3-ständigen und der 17 - ständigen Alkanoyloxygruppe in denjenigen 6/i,19-Epoxyverbindungen, die diese Substituenten enthalten ohne Beeinträchtigung der 5-Acetoxygruppe, wird mit sauren Reagenzien, wie Mineralsäuren, z. B. Salz- oder Schwefelsäure, oder mit alkalischen Reagenzien, wie Kaliumcarbonat in einem polaren wasserfreien Lösungsmittel, erreicht. Niedere Alkanole, wie Methanol, sind besonders geeignet. Die Oxydation derjenigen 5a-Acetoxy-6/i,19-epoxy-androstan-3/?-ole, die entweder eine 17//-ständige Hydroxygruppe oder eine 17-ständige Oxygruppe enthalten, mit einem Chrom-Oxydationsmittel, in dem das Chrom 6wertig vorliegt, z. B. einem Gemisch aus Chromtrioxyd und Schwefelsäure (Chromsäure), führt zum 5a-Acetoxy-6/f,19-epoxy-androstan-3,17-dion. Die Umwandlung dieses Dions zu dem gewünschten 19-Hydroxyandrost-4-ein-3,17-dion wird durch Behandlung mit einem Gemisch aus Zink und Zinkchlorid in einem Alkanol, zweckmäßig Äthanol, erreicht. Die Anwendung von Wärme beschleunigt diese Umsetzung.
Die folgenden Beispiele, in denen die Temperaturen in Grad Celsius und die Mengen, wenn nichts anderes vermerkt ist, in Gewichtsteilen angegeben sind, erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 3,45 Teilen Androstan-3/i,5a,6/i, n/i-tetrol-S^n-triacetat, 10,2 Teilen Bleitetraacetat, 3,9 Teilen Jod und 48 Teilen Tetrachlorkohlenstoff wurde in einer Stickstoffatmosphäre etwa 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und filtriert, das Filtrat nacheinander mit wäßrigem Natriumiodid, wäßrigem Natriumsulfit und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan erhielt man reines 6//,19-Epoxy-androstan-3/?,5a,17^-triol-3,5,17-triacetat mit einem Schmelzpunkt von etwa 161 bis 163°.
Zum gleichen Ergebnis gelangte man bei Verwendung der äquivalenten Menge Quecksilberacetat oder Silberacetat an Stelle des Bleitetraacetats.
45
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 49 Teilen 3/?,5a,6/?-Trihydroxyandrostan-I7-on-3,5-diacetat, 78 Teilen Bleitetraacetat, 15,2 Teilen Jod und 1900 Teilen Tetrachlorkohlenstoff wurde gerührt und etwa 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wurde mit wäßrigem Natriumsulfit gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck zu einem öl eingeengt. Dieses öl wurde aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan kristallisiert. Man erhielt
vom Schmelzpunkt etwa 112 bis 114°.
Die Verwendung der äquivalenten Menge Androstan - 3fi,5a,6ß,17ß - tetrol - 3,5,17 - triacetat unter sonst gleichen Bedingungen ergab 6/?,19-Epoxy-androstan-3/i,5a,17/i-triol-3,5,17-triacetat.
65 Beispiel 3
Zu einer warmen Lösung von 3,9 Teilen ,6/i - Epoxy - androstan - 3ß, 1 Iß - diol - 3,17 - diacetat und 2,54 Teilen Jod in 42 Teilen Essigsäure wurden unter Rühren 8,6 Teile Bleitetraacetat gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf etwa 65° erhitzt und etwa 1 Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Danach wurden weitere 4,3 Teile Bleitetraacetat zugegeben, und es wurde nach IV2 Stunden auf etwa 65° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit etwa 200 Volumteilen einer Mischung aus Äther und Benzol im Verhältnis 1 : 1 verdünnt. Zu dieser Lösung wurden 25 Teile Zink gegeben und darauf 2 Stunden gerührt. Nach dem Abfiltrieren des gelben Feststoffes erhielt man ein Filtrat, das· nacheinander mit verdünnter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung und wäßriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zu einem öligen Rückstand eingeengt wurde. Nach der Umkristallisation des Rückstandes aus wäßrigem Methanol erhielt man kristallines 6ß, 19 - Epoxy - androstan-3ß,5a,17/Mxiol-3,5,17-triacetat mit einem Schmelzpunkt von etwa 161 bis 163°.
Die Verwendung der äquivalenten Menge 5/J,6,'i-Epoxy-androstan-3/i-ol-17-on-3-acetat ergab 3/},5u-Diacetoxy-6ß,19-epoxy-androstan-17-on mit einem Schmelzpunkt von etwa 112 bis 114°.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 44,5 Teilen 6/9,19-Epoxyandrostan-3/i,5a-diol-17-on-3,5-diacetat in 176 Teilen Methanol wurden 17,5 Volumteile einer 15%igen Chlorwasserstofflösung in Isopropanol gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Etwa die Hälfte des Methanols wurde unter verringertem Druck abdestilliert und die zurückbleibende Lösung durch Zugabe von etwa 200 Teilen Wasser verdünnt. Weiteres Einengen der Lösung unter verringertem Druck führte zur Kristallisation des rohen Produktes, das abfiltriert und getrocknet wurde. Dieses Material schmolz bei etwa 100°, erstarrte" dann wieder und schmolz erneut bei etwa 150 bis 160°. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan erhielt man reines 6/3,19-Epoxyandrostan - 3ß,5a - diol -17-on-5- acetat, das einen Schmelzpunkt von etwa 157 bis 162° hatte.
Die Hydrolyse der äquivalenten Menge 6/U9-Epoxy-androstan -3ß,5a,l7ß-tnöl-3,5,n - triacetat und der äquivalenten Menge 6/?,19-Epoxyandrostan-3/^,5a,17/?-triol-3,17-dipropionat-5-acetat ergab 6/i,19 - Epoxy - androstan - 5α,3β,Πβ - triol-5-acetat bzw. 6/3,19-Epoxy-androstan-3/?,5«,17/i-triol-5-acetat.
Beispiel 5
Zu einer auf etwa 10° gekühlten Lösung von 39 Teilen 6/?,19-Epoxy-androstan-3/?,5a-diol-17-on-5-acetat in 468 Teilen Aceton wurden tropfenweise innerhalb von etwa 10 Minuten 34 Volumteile einer wäßrigen 8 n-Chromtrioxyd- und 8 n-Schwefelsäure-Lösung gegeben.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten gerührt. Danach wurde eine kleine Menge Isopropanol zugegeben, um den Überschuß an nicht umgesetztem Oxydationsmittel zu zerstören. Ein Teil des Lösungsmittels wurde unter verringertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende Gemisch mit
etwa 150 Teilen Wasser verdünnt. Der ausfallende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt schmolz bei etwa 199 bis 202°. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexan erhielt man oßW-Epoxy-androstan-Sa-ol^n-dion-S-acetat mit einem Schmelzpunkt von etwa 202 bis 204°.
Bei Verwendung der äquivalenten Menge 6/3,19 - Epoxy - androstan - 3ß,5a,17ß - triol - 5 - acetat erhielt man ebenfalls Sa-Acetoxy-oa^-epoxy-androstan-3,17-dion.
Beispiel 6
Zu einem Gemisch von 5 Teilen 6^,19-Epoxy-androstan-Sa-ol^H-dion-S-acetat, 50 Teilen Zink und 63 Teilen Äthanol wurde tropfenweise unter Rühren bei Rückflußtemperatur innerhalb von etwa 10 Minuten eine Lösung von 5 Teilen Zinkchlorid in 24 Teilen Äthanol gegeben. Nach l^stündigem Erhitzen des Reaktionsgemischs auf Rückflußtemperatur wurde filtriert, um das nicht umgesetzte Zink zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck abgedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus ejnem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt reines 19-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt etwa 169 bis 170°.
35

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
45
OCOCH,
in der X' eine Carbonyl- oder /3-Alkanoylmethylengruppe ist, wobei der Alkanoylrest in 3ß- und 17/J-SteIlung 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, mit einem Schwermetallacetat-Oxydationsmittel oder eine Verbindung der
55
60
allgemeinen Formel
Alkanoyl — O
in der X' und die Alkanoylreste die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Gemisch aus einem Schwermetallacetat-Oxydationsmittel und Essigsäure behandelt,
b) in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
Alkanoyl — O
OCOCH3
die Estergruppe in 3/3- und 17jS-Stellung mit einem alkalischen oder sauren Reagenz selektiv hydrolysiert,
c) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
H5C
HO
IV
OCOCH,
in der X" die Carbonylgruppe oder den jS-Hydroxymethylrest darstellt, mit einem 6wertigen Chrom - Oxydationsmittel behandelt und
d) das erhaltene Sa-Acetoxy-oftW-epoxy-androstan-3,17-dion mit einem Gemisch aus Zink und Zinkchlorid in einem Alkohol umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Oxydation der Verbindung I ein Gemisch aus Bleitetraacetat und Jod verwendet, die selektive Hydrolyse der Estergruppen mit einem sauren Reagenz durchführt und für die Oxydation der Hydroxylgruppen in 3ß- und 17ß-Stellung Chromsäure verwendet.
3. Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man Sa-Acetoxy-o&W-epoxy-androstan-3,17-dion mit einem Gemisch aus Zink und Zinkchlorid in einem Alkohol behandelt.
109 569/564 7.6t Q Bundesdruckerei Berlin
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