DE1272289B - Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-androst-4-en-3, 17-dion - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-androst-4-en-3, 17-dionInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WXW PATENTAMT
Int. Cl.:
C07c
Deutsche KL: 12 ο-25/04
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P 12 72 289.3-42 (S 91573)
18. Juni 1964
11. Juli 1968
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion,
das einen bekannten Ausgangsstoff für die Herstellung pharmakologisch wertvoller 19-Hydroxysteroide
darstellt.
In den vergangenen Jahren haben auf dem therapeutischen Gebiet die A4- und /I5(10)-19-Norsteroide
zunehmend an Bedeutung gewonnen. Es besteht daher besonderes Interesse an einem einfachen, wirtschaftlichen
Verfahren zur Herstellung dieser Steroide, vor allem an einem Verfahren, das keine Reduktion
eines aromatisierten Α-Ringes nach Birch erfordert.
Eines der erfolgversprechenden Verfahren besteht in der Verwendung von 19-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion,
das nach bekannten Methoden in die entsprechenden Λ4- und J5(10)-19-Norsteroide umgewandelt
werden kann. So führt z. B. die mit Chromtrioxyd durchgeführte Oxydation der Hydroxygruppe
des 19-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dions zum 10/i-Carboxy-östr-4-en-3,17-dion, das mit Pyridin
zum östr-5(10)-en-3,17-dion decarboxyliert wird. Die Umwandlung dieses Diketons zum 3-Dimethylketal
mit nachfolgender Äthinylierung der 17-ständigen Ketogruppe und milder Abspaltung der Ketalgruppe
mit ζ. B. Malonsäure ergibt 17a-Äthinyl-17/?-hydroxyöstr-5(10)-en-3-on,
ein bekanntes progestationales Mittel. Die Abspaltung der Ketalgruppe
unter schärferen Bedingungen, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, führt zum Π β - Hydroxyna-äthinyl-östr^-en-S-on,
einem ebenfalls bekannten progestationalen Mittel. Durch eine Reihe bekannter Umsetzungen kann das ^-Hydroxy-androst^-en-3-on
auch in 17a-Äthyl-17/i-hydroxy-östr-4-en-3-on,
ein bekanntes anabolisches Mittel, umgewandelt werden.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion sind jedoch mit
verschiedenen Nachteilen verbunden. Einige dieser Nachteile rühren von der Verwendung von 5a-Brom-
und 5a-Chlor-6/?,19-epoxy-androstanen her, die typische
Ausgangsstoffe für die bekannten Verfahren darstellen. Insbesondere beruhen einige dieser Nachteile
auf der Unbeständigkeit der 5a - Brom-6/?,19-epoxy-androstane
und der 5a-Brom-6ß-hydroxy-androstan-Vorläufer unter den bei der Herstellung
der 19-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dione angewandten Bedingungen, ferner auf der geringen
Ausbeute bei der Herstellung der Ausgangsstoffe für die 5«-Chlor-6/i,19-epoxy-androstane. So betrug die
Ausbeute bei der Umwandlung von 3/i-Acetoxyandrost-5-en-17-on
zu 3/i-Acetoxy-5«-chlor-6/i-hy-Verfahreft zur Herstellung von
19-Hydroxy-ahdrost-4-en-3,17-diön
Anmelder:
Vertreter:
Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H. J. Wolff
und Dr. H. Chr. Beil, Rechtsanwälte,
6230 Frankfurt-Höchst, Adelonstr. 58
Als Erfinder benannt:
Raphael Pappo, Skokie, JlL;
Leonard N. Nysted,
Highland Park, JH. (V. St. A.)
vom 6. Februar 1964
(343 115)
droxy-androstan-17-on, dem Ausgangsstoff für die Herstellung des entsprechenden 6/9,19-Epoxyds, nur
etwa 50 bis 60% (HeIv. Chim. Acta, Bd. 46, S. 344, 1963).
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
H,C
Alkanoyl — Ο-Λ ,
in der X' eine Carbonyl- oder /tf-AIkanoyloxymethylengruppe
ist, wobei der Alkanoylrest in 3/i- und 17/i-Stellung 2 bis 6 Kohlenstoffatome
enthält, mit einem Schwermetalloxyda-
Ut n »/«4
tionsmittel behandelt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
Alkanoyl — O
II
in der X' und die Alkanoylreste die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Gemisch
aus einem Schwermetallacetat-Oxydationsmittel und Essigsäure behandelt,
b) in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
H,C
Alkanoyl — O
III
OCOCH,
die Estergruppe in 3/3- und 17/?-Stellung mit
einem alkalischen oder sauren Reagenz selektiv hydrolysiert,
c) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 6/?-hydroxy-androstan-17-on, ein Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren, in Ausbeuten von über 70% aus S/S-Acetoxy-androst-S-en-H-on hergestellt werden. Andere Vorteile liegen in der hohen Löslichkeit der Sa-Acetoxyverbindungen, die die Herstellung dieser Verbindungen, die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in technischem Maßstab und die Produktgewinnung in den einzelnen Stufen wesentlich erleichtert.
c) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 6/?-hydroxy-androstan-17-on, ein Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren, in Ausbeuten von über 70% aus S/S-Acetoxy-androst-S-en-H-on hergestellt werden. Andere Vorteile liegen in der hohen Löslichkeit der Sa-Acetoxyverbindungen, die die Herstellung dieser Verbindungen, die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in technischem Maßstab und die Produktgewinnung in den einzelnen Stufen wesentlich erleichtert.
Ein besonderes Kennzeichen des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Anwendung einer
neuen Methode für die Umwandlung des 5a-Acetoxy-6/?,19-epoxy-androstan-3,17-dions
in 19-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion durch Behandlung mit einer Mischung aus Zink und Zinkchlorid.
Es ist bekannt, daß die Behandlung eines 5a-Brom-6/?,19-epoxy-androstan-3-on-derivats
mit Zink und 2-Propanol oder die Behandlung eines Sa-Chloroder 5a-Brom-6/3, ^-epoxy-androstan-S-on-derivats
mit Zink und Essigsäure zu den entsprechenden A*-
und J5(6>-Hydroxy-androstan-3-onen führt. Die Behandlung
von Sa-Acetoxy-o/SjW-epoxy-androstan-3,17-dion
mit Zink und 2-Propanol oder mit Zink und Essigsäure unter ähnlichen Bedingungen führt
jedoch nicht zur Aufspaltung der 6ß,19-Epoxydbindung und Einführung einer Δ4- oder ^(^-ständigen
Doppelbindung.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann, wie oben erwähnt, unter Verwendung von Ausgangsstoffen der
allgemeinen Formel
CH,
HO
IV
OCOCH,
in der X" die Carbonylgruppe oder den jtf-Hydroxymethylrest
darstellt, mit einem 6wertigen Chrom-Oxydationsmittel behandelt und d) das erhaltene Sa-Acetoxy-o^W-epoxy-androstan-3,17-dion
mit einem Gemisch aus Zink und Zinkchlorid in einem Alkohol umsetzt. Das auf diese Weise erhaltene 5a - Acetoxy-6/3,19-epoxy-androstan
der allgemeinen Formel Alkanoyl —
Alkanoyl — O
OCOCH,
in der X' und die Alkanoylreste die oben angegebene Bedeutung haben, besitzt nicht die Unbeständigkeit
der entsprechenden 5a-Bromverbindungen, wie aus den hohen Ausbeuten hervorgeht, mit denen diese
Verbindung in 19-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion umgewandelt wird. Ferner kann 3/3,5a-Diacetoxydurchgeführt
werden, in der X' eine Carbonyl- oder /3-Alkanoyloxymethylengruppe ist, wobei die 3ß-Alkanoyloxy-
und 17^-Alkanoyloxygruppe jeweils 2 bis
6 Kohlenstoffatome enthalten können. Diese Ausgangsstoffe werden zweckmäßig nach dem in der
britischen Patentschrift 1 000 890 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die 5/3,6/J-Epoxyde werden erfindungsgemäß direkt
durch Oxydation mit einem Gemisch aus Essigsäure und einem geeigneten Schwermetallacetat-Oxydationsmittel,
wie Bleitetraacetat, Bleitetraacetat und Jod, Quecksilberacetat und Jod oder Silberacetat und Jod,
in Sa-Acetoxy-SjÖ-hydroxy-o&W-epoxy-androstan-3-alkanoat
umgewandelt, oder man geht nach einem alternativen Verfahren vom entsprechenden 5α,6β-Όϊ-ol
- 5 - acetat aus, das durch Umwandlung des 50,6j3-Epoxyds mit Essigsäure in Gegenwart eines
Säurekatalysators hergestellt wurde. Dieses wird dann mit einem der vorstehend aufgeführten Schwermetallacetat-Oxydationsmittel
in die neuen 5a-Acetoxy - 3ß -hydroxy - 6/3,19 - epoxy - 3 - alkanoat- Derivate
umgewandelt. Geeignete Säurekatalysatoren bei der Herstellung des 5a,6/i-DioI-5-acetats sind starke anorganische
Säuren, wie Perchlorsäure und starke organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure., Das
5a,6/3-Diol-5-acetat kann auch nach einem anderen,
in der britischen Patentschrift 1000 890 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die selektive Hydrolyse der 3-ständigen und der 17 - ständigen Alkanoyloxygruppe in denjenigen
6/i,19-Epoxyverbindungen, die diese Substituenten enthalten ohne Beeinträchtigung der 5-Acetoxygruppe,
wird mit sauren Reagenzien, wie Mineralsäuren, z. B. Salz- oder Schwefelsäure, oder mit
alkalischen Reagenzien, wie Kaliumcarbonat in einem polaren wasserfreien Lösungsmittel, erreicht.
Niedere Alkanole, wie Methanol, sind besonders geeignet. Die Oxydation derjenigen 5a-Acetoxy-6/i,19-epoxy-androstan-3/?-ole,
die entweder eine 17//-ständige Hydroxygruppe oder eine 17-ständige
Oxygruppe enthalten, mit einem Chrom-Oxydationsmittel, in dem das Chrom 6wertig vorliegt, z. B.
einem Gemisch aus Chromtrioxyd und Schwefelsäure (Chromsäure), führt zum 5a-Acetoxy-6/f,19-epoxy-androstan-3,17-dion.
Die Umwandlung dieses Dions zu dem gewünschten 19-Hydroxyandrost-4-ein-3,17-dion
wird durch Behandlung mit einem Gemisch aus Zink und Zinkchlorid in einem Alkanol, zweckmäßig Äthanol, erreicht. Die Anwendung
von Wärme beschleunigt diese Umsetzung.
Die folgenden Beispiele, in denen die Temperaturen in Grad Celsius und die Mengen, wenn nichts
anderes vermerkt ist, in Gewichtsteilen angegeben sind, erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Ein Gemisch aus 3,45 Teilen Androstan-3/i,5a,6/i,
n/i-tetrol-S^n-triacetat, 10,2 Teilen Bleitetraacetat,
3,9 Teilen Jod und 48 Teilen Tetrachlorkohlenstoff wurde in einer Stickstoffatmosphäre etwa 8 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und filtriert, das Filtrat nacheinander mit
wäßrigem Natriumiodid, wäßrigem Natriumsulfit und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und bei verringertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisation des
Rückstandes aus Hexan erhielt man reines 6//,19-Epoxy-androstan-3/?,5a,17^-triol-3,5,17-triacetat
mit einem Schmelzpunkt von etwa 161 bis 163°.
Zum gleichen Ergebnis gelangte man bei Verwendung der äquivalenten Menge Quecksilberacetat
oder Silberacetat an Stelle des Bleitetraacetats.
45
Ein Gemisch aus 49 Teilen 3/?,5a,6/?-Trihydroxyandrostan-I7-on-3,5-diacetat,
78 Teilen Bleitetraacetat, 15,2 Teilen Jod und 1900 Teilen Tetrachlorkohlenstoff
wurde gerührt und etwa 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde
gekühlt und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wurde mit wäßrigem Natriumsulfit gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck zu einem öl eingeengt.
Dieses öl wurde aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan kristallisiert. Man erhielt
vom Schmelzpunkt etwa 112 bis 114°.
Die Verwendung der äquivalenten Menge Androstan - 3fi,5a,6ß,17ß - tetrol - 3,5,17 - triacetat unter
sonst gleichen Bedingungen ergab 6/?,19-Epoxy-androstan-3/i,5a,17/i-triol-3,5,17-triacetat.
65 Beispiel 3
Zu einer warmen Lösung von 3,9 Teilen ,6/i - Epoxy - androstan - 3ß, 1 Iß - diol - 3,17 - diacetat
und 2,54 Teilen Jod in 42 Teilen Essigsäure wurden unter Rühren 8,6 Teile Bleitetraacetat gegeben. Das
erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf etwa 65° erhitzt und etwa 1 Stunde auf dieser Temperatur
gehalten. Danach wurden weitere 4,3 Teile Bleitetraacetat zugegeben, und es wurde nach IV2 Stunden
auf etwa 65° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit etwa
200 Volumteilen einer Mischung aus Äther und Benzol im Verhältnis 1 : 1 verdünnt. Zu dieser
Lösung wurden 25 Teile Zink gegeben und darauf 2 Stunden gerührt. Nach dem Abfiltrieren des
gelben Feststoffes erhielt man ein Filtrat, das· nacheinander mit verdünnter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung
und wäßriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter verringertem Druck zu einem öligen Rückstand eingeengt wurde. Nach der Umkristallisation
des Rückstandes aus wäßrigem Methanol erhielt man kristallines 6ß, 19 - Epoxy - androstan-3ß,5a,17/Mxiol-3,5,17-triacetat
mit einem Schmelzpunkt von etwa 161 bis 163°.
Die Verwendung der äquivalenten Menge 5/J,6,'i-Epoxy-androstan-3/i-ol-17-on-3-acetat ergab
3/},5u-Diacetoxy-6ß,19-epoxy-androstan-17-on mit
einem Schmelzpunkt von etwa 112 bis 114°.
Zu einer Lösung von 44,5 Teilen 6/9,19-Epoxyandrostan-3/i,5a-diol-17-on-3,5-diacetat
in 176 Teilen Methanol wurden 17,5 Volumteile einer 15%igen Chlorwasserstofflösung in Isopropanol gegeben. Das
erhaltene Reaktionsgemisch wurde etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Etwa die Hälfte des
Methanols wurde unter verringertem Druck abdestilliert und die zurückbleibende Lösung durch
Zugabe von etwa 200 Teilen Wasser verdünnt. Weiteres Einengen der Lösung unter verringertem
Druck führte zur Kristallisation des rohen Produktes, das abfiltriert und getrocknet wurde. Dieses Material
schmolz bei etwa 100°, erstarrte" dann wieder und schmolz erneut bei etwa 150 bis 160°. Durch Umkristallisation
aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan erhielt man reines 6/3,19-Epoxyandrostan
- 3ß,5a - diol -17-on-5- acetat, das einen
Schmelzpunkt von etwa 157 bis 162° hatte.
Die Hydrolyse der äquivalenten Menge 6/U9-Epoxy-androstan -3ß,5a,l7ß-tnöl-3,5,n - triacetat
und der äquivalenten Menge 6/?,19-Epoxyandrostan-3/^,5a,17/?-triol-3,17-dipropionat-5-acetat
ergab 6/i,19 - Epoxy - androstan - 5α,3β,Πβ - triol-5-acetat
bzw. 6/3,19-Epoxy-androstan-3/?,5«,17/i-triol-5-acetat.
Zu einer auf etwa 10° gekühlten Lösung von 39 Teilen 6/?,19-Epoxy-androstan-3/?,5a-diol-17-on-5-acetat
in 468 Teilen Aceton wurden tropfenweise innerhalb von etwa 10 Minuten 34 Volumteile einer
wäßrigen 8 n-Chromtrioxyd- und 8 n-Schwefelsäure-Lösung gegeben.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten gerührt. Danach wurde eine kleine Menge Isopropanol
zugegeben, um den Überschuß an nicht umgesetztem Oxydationsmittel zu zerstören. Ein Teil
des Lösungsmittels wurde unter verringertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende Gemisch mit
etwa 150 Teilen Wasser verdünnt. Der ausfallende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt schmolz bei etwa 199 bis 202°. Durch Umkristallisation aus
einem Gemisch von Aceton und Hexan erhielt man oßW-Epoxy-androstan-Sa-ol^n-dion-S-acetat mit
einem Schmelzpunkt von etwa 202 bis 204°.
Bei Verwendung der äquivalenten Menge 6/3,19 - Epoxy - androstan - 3ß,5a,17ß - triol - 5 - acetat
erhielt man ebenfalls Sa-Acetoxy-oa^-epoxy-androstan-3,17-dion.
Zu einem Gemisch von 5 Teilen 6^,19-Epoxy-androstan-Sa-ol^H-dion-S-acetat,
50 Teilen Zink und 63 Teilen Äthanol wurde tropfenweise unter Rühren bei Rückflußtemperatur innerhalb von etwa 10 Minuten
eine Lösung von 5 Teilen Zinkchlorid in 24 Teilen Äthanol gegeben. Nach l^stündigem
Erhitzen des Reaktionsgemischs auf Rückflußtemperatur wurde filtriert, um das nicht umgesetzte Zink
zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit
Wasser verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt,
mit verdünnter Salzsäure gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
durch Destillation unter verringertem Druck abgedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus
ejnem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt reines 19-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion
vom Schmelzpunkt etwa 169 bis 170°.
35
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion,
dadurch gekennzeichnet,
daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
45
OCOCH,
in der X' eine Carbonyl- oder /3-Alkanoylmethylengruppe
ist, wobei der Alkanoylrest in 3ß- und 17/J-SteIlung 2 bis 6 Kohlenstoffatome
enthält, mit einem Schwermetallacetat-Oxydationsmittel oder eine Verbindung der
55
60
allgemeinen Formel
Alkanoyl — O
in der X' und die Alkanoylreste die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem
Gemisch aus einem Schwermetallacetat-Oxydationsmittel und Essigsäure behandelt,
b) in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
b) in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
Alkanoyl — O
OCOCH3
die Estergruppe in 3/3- und 17jS-Stellung
mit einem alkalischen oder sauren Reagenz selektiv hydrolysiert,
c) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
c) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
H5C
HO
IV
OCOCH,
in der X" die Carbonylgruppe oder den jS-Hydroxymethylrest darstellt, mit einem
6wertigen Chrom - Oxydationsmittel behandelt und
d) das erhaltene Sa-Acetoxy-oftW-epoxy-androstan-3,17-dion
mit einem Gemisch aus Zink und Zinkchlorid in einem Alkohol umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Oxydation der
Verbindung I ein Gemisch aus Bleitetraacetat und Jod verwendet, die selektive Hydrolyse der
Estergruppen mit einem sauren Reagenz durchführt und für die Oxydation der Hydroxylgruppen
in 3ß- und 17ß-Stellung Chromsäure verwendet.
3. Verfahren zur Herstellung von 19-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion,
dadurch gekennzeichnet, daß man Sa-Acetoxy-o&W-epoxy-androstan-3,17-dion
mit einem Gemisch aus Zink und Zinkchlorid in einem Alkohol behandelt.
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