DE1255659B - Verfahren zur Herstellung von Steroidlactonen - Google Patents

Description

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WTWWfr PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07C

7 J ψ/Η

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/07

Nummer. 1 255 659

Aktenzeichen: A 40335 IV b/12 ο

Anmeldetag: 30. Mai 1962

Auslegetag: 7. Dezember 1967

Das Hauptpatent 1 183 076 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidlactonen der Androstan- bzw. östranreihe der allgemeinen Formel

O—CO

(CH₂),

R=I

worin R = Sauerstoff oder H(/?-OH), R' - Wasserstoff oder eine Methylgruppe, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und die Ringe A und B die Teilstrukturen

R'

oder

Verfahren zur Herstellung von Sieroidlactonen

Zusatz, zum Patent: 1 183 076

Anmelder:

Abbott Laboratories.

North Chicago. JIl. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr.-Ing. F Wuesthoff. Dipl.-Ing. G. Puls und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann, Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Als Erfinder benannt:

Paul Kurath, Waukegan, JH.;

John Wayne Cole, Deerfield, JU. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 31. Mai 1961 (113 610)

oder

OH₃C

aufweisen, bzw. gegebenenfalls von Salzen der entsprechenden 17-Hydroxy-16-carbonsäuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 17-Ketosteroid, in welchen die Ringe A und B die Teil- 45 aufweisen, worin R" eine Acetoxy- oder Hydroxyl-

strukturen

gruppe ist, in an sich bekannter Weise in 16-Stellung mit Glyoxylsäure kondensiert, die Carbonylgruppe in 17-Stellung mit Natriumborhydrid reduziert, die 17-ständige sowie gegebenenfalls die 3-ständige 5c exocyclische Doppelbindung sowie gegebenenfalls die 5-ständige Doppelbindung katalytisch hydriert, die Diacetylverbindung verseift und in das y-Lacton

709 707/5*2

überführt oder daß man bei der Verwendung von östronmethyläther als 17-Ketosteroid nach der katalytischen Hydrierung der 16-ständigen exocyclischen Doppelbindung die nß-Acetoxy-S-methoxyl,3,5(10)-östratrien-16/?-ylessigsäure in an sich bekannter Weise mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak zur 17,Ö-Hydroxy-3-keto-J⁴-östren-16/J-ylessigsäure reduziert und lactonisiert und gegebenenfalls das erhaltene 17ß-Hydroxy-3-keto-J⁴-östren-] 6/3-ylessigsäurelacton in 4-Stellung katalytisch hydriert oder daß man nach der katalytischen Hydrierung der 16-ständigen exocyclischcn Doppelbindung die erhaltene 3/J,17/?-Diacetoxy-16₁S-ylessigsäureverbindung nach Arndt:— Eistert in die entsprechende Propionsäure- oder Buttersäure verbindung verwandelt und nach dem Verseifen in das 6- bzw. /--Lacton überführt und daß man nach der Verseifung der Diacetylverbindung gegebenenfalls das 3ß,n/?-Dihydroxy-:l⁵-steroidlacton durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Brom in Essigsäure, Chromsäureanhydrid in wäßriger Essigsäure sowie wäßriger Chrom(II)-chloridlösung in das 17/5-Hydroxy-3-keto-J⁴-steroidlacton überführt und gegebenenfalls dieses mit Selendioxyd zum entsprechenden 17/5-Hydroxy-3-keto- J^{1 4}-steroid)acton dehydriert oder daß man das 3p,17/i-Dihydroxy-5a-steroidlacton in der 3-Stellung zur Ketovcrbindung oxydiert und über das Dibromid durch Lithiumcarbonat in das entsprechende 17/i-Hydroxy-3-keto-.1'-⁴-steroidlacton umwandelt oder daß man das erhaltene 3β,Πβ - Dihydroxy - J⁴ - steroidlacton unter sauren Bedingungen zum 3f),l7ß-Dihydroxy-J ⁵-steroidlacton umlagert und gegebenenfalls die Lactone in alkalischem Medium in die entsprechenden Salze der 17/5-Hydroxy-l6-carbonsäureii umwandelt.

Es wurde nun gefunden, daß man Steroidlactone der allgemeinen Formel

Gleichgewicht mit der offenkettigen Form der Formel

OH

HO

(CH₂)„COOH

in der η die genannte Bedeutung hat. Die Gleichgewichte können in an sich bekannter Weise beeinflußt werden. Die Lactone besitzen wertvolle hormonale Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie antiandrogene Wirksamkeit (antivermännlichende Wirkung) mit Sekundärwirkungen auf Muskelwachstum und Gewichtszunahme. Sie sind im allgemeinen auch brauchbar als endokrine Mittel.
Die als Zwischenprodukt auftretenden Verbindüngen 3-Hydroxy- bzw. 3,17 - Dihydroxy-17- oxo-1.3,5(10)-östradien-16-ylidenessigsäure der allgemeinen Formel

CHCOOH

HO

in der η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, nach dem Verfahren des Hauptpatents 1 183 076, dadurch herstellen kann, daß man in an sich bekannter Weise 3 - Hydroxy -17 - oxo -1,3,5(10) - östratrien in alkalischem Medium mit Glyoxylsäure umsetzt, die erhaltene 3 - Hydroxy -17- oxo -1,3,5(10) - östratrien-16-ylidenessigsäure mit Natriumborhydrid reduziert, der erhaltene 3,17-Dihydroxy-l,3,5(10)-östratricn-16-ylidenessigsäure mit Essigsäure in Gegenwart von Pyridin acetyliert, das erhaltene 3,17/i-Diacetat in Gegenwart von Platinoxyd hydriert, die erhaltene 3,17/J-Diacetoxy-l,3,5(10)-östratrien-16/?-yl- essigsäure mit Natriumhydroxyd und mit Chlorwasserstoffsäure behandelt und das erhaltene 3.17^-Dihydroxy -1,3,5(10) - östratrien - \6ß - ylessigsäurelacton gegebenenfalls zur Herstellung der entsprechenden ö- oder e-Lactone nach Arndt — Eistert in der Kette verlängert. Diese Steroidlactone stehen im worin R Sauerstoff oder (H,/)-OH) bedeutet, sind nicht nur zum Herstellen der Lactone brauchbar, sondern selbst als hormonale Mittel wirksam. Es wurde festgestellt, daß diese Verbindungen antiandrogen wirksam, als endokrine Mittel brauchbar und insbesondere östrogen wirksam sind.

Die Herstellung der neuen erfindungsgemäß erhaltenen Lactone wird durch die Beispiele erläutert.

In diesen Beispielen betragen die Reaktionstemperaturen etwa 25 "C, falls nichts anderes erwähnt ist. Alle Schmelzpunkte bis zu 30O⁰C sind nicht korrigiert und wurden in einem Fisher-Johns-Schmelzpunktapparat bestimmt. Die Schmelzpunkte von Verbindungen, die über 300¹C schmelzen, wurden in einer Kapillare bestimmt. Die optischen Drehungen wurden in einem 10-cm-Robr in Chloroformoder Dioxanlösungen gemessen. Die Infrarotspektren werden in einem Perkin-Elmer-Infrarotspektroptiotometer, Modell 21, gemessen.

Beispiel 1

Eine Lösung von 21,62 g östron und 13,55 g Natriumhydroxydkügelchen in 220 ml Wasser und 200 ml Methanol wird zu einer gekühlten Lösung von Glyoxylsäure gegeben, die aus 21,56 g Metbyl-2,2-dimethoxyacetat in 40 ml Wasser hergestellt worden ist. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden gerührt und dann zu einem mäßigen Rückfluß für 12 Stunden erwärmt. Die gekühlte Suspension wird mit 600 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit 300 ml Wasser verdünnt. Der Brei wird mit drei 300-ml-Portionen von Methylenchlorid extrahiert, aus dem 0,525 g des Ausgangsproduktes isoliert wird. Die in der wäßrigen Suspension verbleibende 3-Hydroxy-17-oxo-l,3,5(10)-östratnen-16-ybdcnessigsäure wird auf einem Filter gesammelt, mehrmals mit kleinen Wassermengen gewaschen und aus

Methanol—Wasser umkristallisiert. Es werden 18,65 g (72°/o) des reinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 302 bis 304⁰C (Zersetzung) isoliert. Dazu kommen 2,886 g mit einem Schmelzpunkt von 292 bis 294° C.

Weiteres Umkristallisieren der ersten Charge aus Methanol—Wasser liefert ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 307 bis 3O8°C (Zersetzung), [a] S* =■■ 80° (Dioxan), und einem Analysenwert von 73,64% C und 6,91 % H, was den berechneten Werten für C20H22O4 entspricht.

Herstellung von 3,17/?-Dihydroxy-1 ₍3,5(! O)-östratrien-l 6-ylidenessigsäure

Eine Lösung von 7,2 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser wird aus einem Tropftrichter zu einer eisgekühlten Lösung von 15,60 g 3-Hydroxy-17-oxol,3,5(10)-östratrien-l6-ylidenessigsäurc in 1400 ml Methanol zugegeben und der Tropftrichter einmal mit 10 ml Wasser gespült. Die Mischung wird zuerst 30 Minuten auf einem Kühlbad gehalten, dann auf Raumtemperatur unter gelegentlichem Schütteln des Gefäßes erwärmen gelassen und schließlich 30 Minuten am Rückfluß gehalten. Nach dem Kuhlen werden 240 ml einer 25⁰/oigen Natriumhydroxydlösung zugegeben und das meiste Methanol unter vermindertem Druck verdampft. Der erhaltene Brei wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der Rückstand filtriert und mit Wasser gewaschen. Das getrocknete Rohprodukt wird aus Aceton umkristallisiert und eine erste Charge von 6,146g 3,17/*-Dihydroxy-l,3,5(10)-östratrien-16-ylidcnessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 320 bis 321^: C (Zersetzung) erhalten. Die Mutterlauge liefert beim Konzentrieren zusätzlich 8,IO3g der Verbindung, was eine Gcsamtausbeule von 91⁰Ai ergibt. Weitere Reinigung durch Umkristallisieren liefert Kristalle mit einem Zersetzungspunkt von 321 bis 323C. [a]%> = -1^: (Dioxan). und 72,88% C und 7,35⁰Ai H, was den berechneten Werten von C20H24O.1 entspricht.

Herstellung von 3,17/i-Diaceloxyl,3,5(10)-östratrien-l6-ylidenessigsäure

Eine Lösung von 5,60 g 3,17/y-Dihydroxy-l,3,5(10)-östratrien-16-ylidenessigsäure in 40 ml Pyriclin und 20 ml Essigsäureanhydrid wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wird in einem Eisbad gekühlt, vorsichtig mit 20 ml Wasser verdünnt und 10 Minuten stehengelassen. Die Lösung wird dann mit 250 ml eiskalter 2 n-Chlorwasserstoffsäure verdünnt. Der Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt und mit mehreren kleinen Wassermengen gewaschen. Das Produkt wird aus Methanol—Wasser umkristallisiert, zu 4,864 g 3,17p; - Diacetoxy - 1,3,5(10) - östratrien-16-ylidenessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 20ΓC.

Danach wird ein zweiter Anteil von 1,380 g mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 196C erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 88%. Nach Umkristallisieren mit Aceton—Petroläther enthält eine Probe 70,05% C und 6,95%. H, was den berechneten Werten für C-MH'gOe entspricht.

Zur Herstellung von 3,17/?-Diacetoxy-l,3,5(lO)-östratrien-16/i-ylessigsäure wird eine Lösung von 2,062 g der oben erhaltenen Verbindung in 100 ml Methanol und 5 ml Wasser in Gegenwart von 0,04 g Platinoxyd hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt. Die erhaltene klare Lösung wird konzentriert und ergibt nach dem Abkühlen 1,885 g (91% der Theorie) 3,17/3-Diacetoxy-l,3,5(lO)-östratrien-16/?-ylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von von 217 bis 219⁰C. Eine analytische Probe schmilzt bei 218 bis 219⁰C, besitzt ein [a]S* von +40^c' (Chloroform) und 69,57% C und 7,09% H, was den berechneten Werten für C24H30O6 entspricht.

Daraus erhält man das 3,17^-Dihydroxy-1.3,5(10)-östratrien-16/tf-ylessigsäurelacton, indem man eine Lösung von 1,63 g der vorstehend erhaltenen Verbindung in 75 ml Methanol und 7.5 ml Wasser mit 2,0 g Kaliumhydroxydkügeln behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt, zwecks Entfernung von Methanol unter vermindertem Druck verdampft und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert.

Der Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,046 g (85%) 3,17/*-Dihydroxy-l,3,5( 10)-ösiratrien - 16/J-ylessigsäurelacton mit einem Schmelzpunkt von 306 bis 308 C (Zersetzung). Eine umkristallisicrte Probe schmilzt bei 310 bis 311 C unter Zersetzung, besitzt ein [a]j? von +97^: (Dioxan) und 76,96% C und 7,79% H, was den berechneten Werten für C20H2-1O3 entspricht.

Beispiel 2

Zur Herstellung von 3-[3,17/*-Dihydroxy-l,3,5(10)-östratrien-16/>'-yl]-propionsäurelacton und 4-[3,17/J-Dihydroxy -1,3,5(10) - Östratrien - 16/J - yl] - buttersäurelacton wird

a) das Reaktionsprodukt der Hydrierung nach der Arndt-Eistert-Methode (Fieser und Fieser, »Organic Chemistry«, 1956, S. 184) in 3-[3,17p'-Diacetoxy-l,3,5(10)-östratrien-J 6/3-yl]-propionsäure übergeführt. Die neue Diacetoxysäure wird hydrolysiert und zu dem entsprechenden y-Lacton lactonisiert.

b) In der gleichen Weise wird die 3-[3,17p'-Diacetoxy-l,3,5(10)-östratrien-16/?-yl]-propionsäure in die entsprechende 4-[3,17p'-Diacetoxy-l,3,5(10)-östratricn-16/J-yl]-buttersäure, wie in dem obigen Absatz beschrieben, übergeführt. Die Diacetoxysäure wird wiederum hydrolysiert und zu dem i-Lacton-4-[3,17/?-Dihydroxy-l,3,5(10)-östratricn-16/J-yl]-buttersäure lactonisiert.

Da die erfindungsgemäß erhaltenen Lactone im Gleichgewicht mit den durch Formel 2 dargestellten Hydroxysäuren stehen, ist es für den Fachmann klar, daß die entsprechenden Alkalisalzc dieser Säuren leicht erhalten werden können, üblicherweise können die Lactone in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze verwendet werden, z. B. Natrium-3,17/}-dihydroxy -1,3,5(10) - östratrien -16/5' - ylacetat, Kalium-3-[17/)'-hydroxy-3-oxo-l,3,5(10)-östratrien-16/)'-yl}-propionat oder Calcium-3.17/i-dihydroxy-l,3,5(10)-östratrien-16/i-ylacetat. Diese Salze können durch Umsetzen der Lactone mit stöchiometrischen Mengen

der gewünschten Base erhalten werden.

In allen Beispielen wurde festgestellt, daß die zugeschriebenen Strukturen mit den Ultraviolett- und Infrarotspektren übereinstimmen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Steroidlactone sind brauchbar wegen ihrer hormonalen Wirkung in warmblütigen Tieren. Unter diesen hormonalen Aktivitäten sind antiandrogene, östrogene und anbolische Aktivitäten.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Steroidlactonen der allgemeinen Formel

   O—CO

   IO

   HO

   in der η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, nach dem Verfahren des Hauptpatents 1 183 076, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3-Hydroxy-17-oxol,3,5(10)-östratrien in alkalischem Medium mit Glyoxylsäure umsetzt, die erhaltene 3-Hydroxy-17-oxo-1,3,5(10)-östratrien-16-ylidenessigsäure mit Natrium borhydrid reduziert, die erhaltene 3,17 - Dihydroxy -1,3,5(10) - östratrien -16 - ylidenessigsäure mit Essigsäure in Gegenwart von Pyridin acetyliert, das erhaltene 3,17/3-Diacetat in Gegenwart von Platinoxyd hydriert, die erhaltene 3,17ji?-Diacetoxy- l,3,5(lO)-östratrien- 16/S-ylessigsäure mit Natriumhydroxyd und mit Chlorwasserstoffsäure behandelt oder die erhaltene 3,17/J-Diacetoxy-1,3,5(10)-östratrien-16/?-ylessigsäure gegebenenfalls zur Herstellung der entsprechenden u- oder t-Lactone nach Arndt — Eistert in der Kette verlängert.