CH299367A - Verfahren zur Herstellung von 3B,11a,21-Trioxy-pregnan-on-(20)-dibenzoat-(3,11)-acetat-(21). - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3B,11a,21-Trioxy-pregnan-on-(20)-dibenzoat-(3,11)-acetat-(21).

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CH299367A
CH299367A CH299367DA CH299367A CH 299367 A CH299367 A CH 299367A CH 299367D A CH299367D A CH 299367DA CH 299367 A CH299367 A CH 299367A
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Description


  Verfahren zur Herstellung von     3ss,11a,21-Trioxy-pregnan-on-(20)-dibenzoat-(3,11)-acetat-(21):       Gegenstand der vorliegenden     Erfindung    ist  ein Verfahren zur Herstellung von     3ss,11a,21-          Trioxy-pregnan-on    - (20) -     dibenzoat    - (3,11)     -ace-          tat-(21),    einem wertvollen     Zwischenprodukt     zur Synthese von Hormonen der Nebennieren-    runde, ausgehend von     Sarmentogenin.    Das er  findungsgemässe Verfahren ist nachstehend  durch die Formeln I bis     VI    schematisch dar  gestellt.

    
EMI0001.0011     
         3ss,1:1        a,21.-Trioxy-pregnan-on-    (20)     -dibenzoat    - (3,11)     -acetat-    (21)           Sarmentogenin    (Formel I) wird zunächst,       beispielsweise        durch        Behandlung        mit        Benzoyl-          chlorid,    in das     3,11-Dibenzoat    (Formel     II)          übergeführt,    dann     wird    die     C,

  C-Doppelbin-          dung    im Ring E durch Einwirken eines Oxy  dationsmittels gesprengt. Dies erfolgt vor  zugsweise dadurch, dass genanntes     Dibenzoat     in     einem        Lösungsmittel    bei einer Temperatur  zwischen etwa - 20     lind    - 80  C mit wenig  stens einem     Mol    Ozon behandelt wird.

   Das  Oxydationsprodukt liefert durch reduktive  Zersetzung, beispielsweise durch Behandlung  mit Eisessig und Zinkstaub, ein     Gly        oxylsäure-          Derivat,        welches    durch     Verseifung    in das freie       Ketol    der Formel     III    umgewandelt wird.

   Das  erhaltene     3ss,11a,14,21-Tetroxy-14-iso-pregnan-          on-(20)-dibenzoät-(3,11)        wird.    in das     21-          Acetat    der Formel IV übergeführt und die       Hydroxylgruppe    am     Kohlenstoffatom    14 un  ter Bildung einer     C,C-Doppelbindung    besei  tigt, zweckmässig durch Einwirkung von       POC13    in einer     Pyridinlösung    als wasserab  spaltendes Mittel.

       DieAcetylierung    der     Hydro-          xygruppe    am     Kohlenstoffatom    21     und    die  Abspaltung der     Hydroxylgruppe    am Kohlen  stoffatom 14 kann auch in umgekehrter Rei  henfolge stattfinden. Die erhaltene     Pregnen-          verbindimg    der Formel V wird einer Hydrie  rung unter     Sättigung    der     C,C-Doppelbindung     unterworfen, z.

   B. durch Behandlung mit  Wasserstoff in einer     Eisessiglösung    in Gegen  wart     eines    Platinkatalysators, und das Reak  tionsprodukt anschliessend oxydiert, beispiels  weise durch     Behandlung        mit        einer    essigsauren  Lösung von     Chromsäure,    wodurch das     ge-          wünschte    Produkt der Formel     VI    erhalten  wird.  



  Gegenstand des Patentes     ist    ein     Verfahren     zur Herstellung von 3ss-11 a,     21-Tr        ioxy-pregnan-          on-(20)-dibenzoat-(3,11)-acetat-(21),    welches  dadurch gekennzeichnet ist, dass     Sarmento-          genin        zunächst    in das     3,11-Dibenzoat    überge  führt wird, sodann die     C,

  C-Doppelbindung    im  Ring E durch oxydierende Mittel gesprengt       und    die     Ketolgruppe    am     Kohlenstoffatom    17  des Reaktionsproduktes durch     Verseifung    frei  gelegt, darauf im erhaltenen     3ss,lla,14,21-          Tetroxy-14-iso    -     pregnan    - an - (20) -     dibenzoat    -    (3,11)

   in beliebiger Reihenfolge die     Hydroxyl-          gruppe    am     Kohlenstoffatom    21     acety        liert        und     die     Hydroxylgruppe    am     Kohlenstoffatom        1-1          unter    Bildung einer     C,C-Doppelbindung    durch       Einwirkung    eines wasserabspaltenden Mittels  beseitigt wird, und schliesslich das Reaktions  produkt durch     katalytisehe        Hydrierung    um  gewandelt wird in das gewünschte     3ss,11a,

  21-          Trioxy-pregnan-on    - (20) -     dibenzoat    - (3,11)     -aee-          tat-(21)    vom     Schmelzpunkt    l97-200  C, eine  bisher in der Literatur nicht beschriebene Ver  bindung, welche zur     Synthese    von Hormonen  der     Nebennierenrinde    dienen soll.

      <I>Beispiel:</I>         Sarme-ntogenin-dibenzoat-(3,11)    (Formel     II)     1,04 g     Sarmentogenin    wurden in 12     cm3          Pyridin    aufgelöst und die Lösung nach Ab  kühlung auf 0  C mit 2     cm3        Benzoylchlorid     versetzt. Das Reaktionsgemisch blieb bei ge  nannter Temperatur 5 Stunden stehen, dann  wurde Methanol zugegeben, die Mischung  30 Minuten stehengelassen und im Vakuum  eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloro  form aufgelöst, die Lösung neutral gewaschen,  getrocknet und eingedampft.

   Durch     Umkri-          stallisieren    des Rohproduktes     aus    Chloroform  Äther wurden 1,42g     Dibenzoat    vom Schmelz  punkt 280-285  C erhalten.  



       3ss,11a,14,?1-Tetroxy-14-iso-precgnan-on-(20)-          dib        enzoat-(3,11)    (Formel<B>111)</B>  1,42 g des erhaltenen     Dibenzoats    vom       Schmelzpunkt    280-285  C wurden in 100     cm3     Essigester aufgelöst     und    die     Lösung    bei -80  C  zweimal während 20 Minuten ozonisiert. Das  Gemisch wurde     im    Vakuum eingedampft, der  Rückstand in Eisessig aufgelöst     und    mit Zink  staub behandelt.

   Es     -wurden    1,54 g rohes       Glyoxylsäure    - Derivat erhalten, welches in  150     cm3    Methanol aufgelöst und mit einer  Lösung von 1,2g     Kaliumbikarbonat    in 50     cm3     Wasser bei Zimmertemperatur verseift wurde.  Die Lösung blieb 48 Stunden stehen, worauf  das Methanol im Vakuum abgedampft wurde.  Die ausgeschiedenen Kristalle wurden     abfil-          triert    und mit Wasser gewaschen. Ausbeute      an Produkt gemäss Formel 1111,34 g; Schmelz  punkt 190-198  C. Das Filtrat wurde mit  Chloroform ausgeschüttelt und lieferte     zusätz-          liehe    40 mg Rohprodukt.

   Nach     Umkristallisie-          r    en     aus        Aceton-Äther    zeigte das     Produkt    den  Schmelzpunkt     200-203     C. Die spezifische       Drehung    betrug:       [all'    = +3,5        211    (c =1,109 in Chloroform)  11,130 mg Substanz zu 1,0029     cms,    1 = 1 dm       aD    = + 0,04    0,02 .

           3fl,11        a,14,21-T        etrox-y-14   <I>-</I>     iso   <I>-</I>     pregnan-on        -(20)-          dibenzoat-(3,11)-acetat-(21)    (Formel     IV)     1,38 g des erhaltenen     Produktes    wurden     in     5 cm?,     Pyridin    und 4     em3        Acetanhydrid    auf  gelöst und die Mischung über Nacht stehen  gelassen. Die übliche Aufarbeitung lieferte  1,510 g Rohprodukt.

   Nach mehrmaligem       Umkristallisieren    aus Methanol und dann  aus     Äther/Methanol    wurden Kristalle vom  Schmelzpunkt     142-150 C    (dicke Plättchen)  erhalten. Die spezifische Drehung betrug:  [all", = + 12,4 .  1,5   (c = 1,612 in Chloroform)    16,175 mg Substanz zu 1,0029     cm3,    1= 1 dm       aD    = + 0,20    0,02 .  



       3F,11        a,21-Trioxy   <I>-</I>     pregnan-        on,   <I>-(20)-</I>     dib        enzoat-          (3,11)-acetat-(21)    (Formel     VI)     430 mg des wie eben angegebenen erhalte  nen     Rohproduktes    vom     Schmelzpunkt    130     bis          1-10     C wurden in 5     cms        Pyridin    aufgelöst     und     die Lösung mit 1,2     ems    P0C13 und     einer    Spur  Wasser versetzt.

   Die     Mischung        blieb    3 Tage  bei 60  C stehen,     wurde    dann mit Eis versetzt  und mit Äther ausgeschüttelt. Die übliche       Aufarbeitung    des Ätherextraktes lieferte  355 mg der     Pregnenverbindung        gemäss    For  mel V. Sie wurden     in    10     ems    Essigester     und     0,2     cm3    Eisessig aufgelöst und mit 40 mg       Pt02.    H20 hydriert. Nach     13/,4        Stunden    waren  22,4     cm3    Wasserstoff aufgenommen .

   (berech  net - 21,4     cm3).    Die Aufarbeitung lieferte  330 mg Rohprodukt. Aus     Äther-Petroläther     wurden 85 mg Kristalle erhalten. Die Mutter  lauge und 35 mg einer zweiten Mutterlauge    wurden nochmals in 15     cm3    Essigester und  0,5     ems        Eisessig    mit 40 mg des     Platinkatalysa-          tors    5 Stunden hydriert, wobei 54     em3    Was  serstoff aufgenommen wurden. Die Aufarbei  tung     lieferte    280 mg Rohprodukt.  



  365 mg der     Kristalle    und Mutterlauge wur  den     in    3     ems        Eisessig    aufgelöst, die     Lösung     mit 3     cm3    einer     2 /o-Eisessig-Chromtrioxyd-          lösung    versetzt und die Mischung über Nacht  bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die  Aufarbeitung gab 330 mg     Rohprodukt,    die an  10 g     Aluminiumoxyd        chromatographiert    wur  den.  



  Die mit Benzol -     Petroläther    -     Mischungen          eluierten    Fraktionen lieferten etwa 150 mg       Rohprodukt,    welches nur Kristalle mit un  scharfem Schmelzpunkt gab.

   Die weiteren mit       Benzol-Petroläther    und mit Benzol     eluierten     Fraktionen lieferten aus     Aceton-Petroläther     70 mg Kristalle vom     Schmelzpunkt    197 bis  200  des     Endproduktes    gemäss     Formel        VI.       Die     spezifische    Drehung betrug:   [a]" = + 34,6           2   (c = 1,068 in Chloroform)  10,720 mg Substanz zu 1,0029     cms,    1 = 1 dm       aiD    = + 0,37    0,02 .

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 3ss,11a,21- Trioxy-pregnan-on- (20) - dibenzoat - (3,11) - ace- tat-(21), dadurch gekennzeichnet, dass Sar- mentogenin zunächst in das 3,11-Dibenzoat übergeführt wird, sodann. die C,
    C-Doppelbin- dung im Ring E durch oxydierende Mittel ge sprengt und die Ketolgruppe am Kohlenstoff atom 17 des Reaktionsproduktes durch Ver- seifung freigelegt wird, darauf im erhaltenen 3ss,11a,14,21-Tetroxy-14-iso - pregnan- on- (20) - dibenzoat-(3,11)
    in beliebiger Reihenfolge die Hydroxylgrüppe am Kohlenstoffatom 21 ace- tyliert und die Hydroxylgruppe am Kohlen- stoffatom 14 unter Bildung einer C,C-Doppel bindung durch Einwirkung eines wasserab spaltenden Mittels beseitigt wird, und schliess lich das Reaktionsprodukt durch katalytische Hydrierung umgewandelt wird in das ge- wünschte 3l,11a,21-Trioxy-pregnan-on-(20)
    - dibenzoat-(3,11)-acetat-(21) vom Schmelz punkt 197-200 C, eine bisher in der Lite ratur nicht beschriebene Verbindung, welche zur Synthese von Hormonen der Nebennieren rinde dienen soll. UNTERANSPRÜCHE: 1.
    Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als oxydierendes Mittel zur SprengZng der C,C-Doppelbindung im Ring E Ozon verwendet wird, 2. Verfahreh nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das durch Sprengung des Ringes E erhal tene Reaktionsprodukt mit einer wässerigen methanolischen Lösung von Alkalibikarbonat verseift wird.
CH299367D 1947-09-13 1948-09-06 Verfahren zur Herstellung von 3B,11a,21-Trioxy-pregnan-on-(20)-dibenzoat-(3,11)-acetat-(21). CH299367A (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2745784A (en) * 1954-12-20 1956-05-15 Pfizer & Co C 11beta, 14alpha, 17alpha, 21-tetrahydroxyprogesterone and esters thereof

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US2745784A (en) * 1954-12-20 1956-05-15 Pfizer & Co C 11beta, 14alpha, 17alpha, 21-tetrahydroxyprogesterone and esters thereof

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