DE1142604B - Verfahren zur Herstellung von 18,20-Cyclosteroiden - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

C 20484IVb/12 ο

ANMELDETAG: 31. DEZEMBER 1959

BE KANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 24. J A N U A R 1963

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen le^O-Cyclosteroiden.

Es wurde gefunden, daß man in guter Ausbeute 18,20-Cyclo-20-oxoverbindungen der 21 -Nor-pregnanreihe erhalten kann, wenn man nach an sich bekannten Methoden 18,20-Cyclo-20-hydroxyverbindungen der Pregnanreihe dehydratisiert, in den gebildeten zt^Me^O-Cyclo-pregnenverbindungen die Doppelbindung in 2O(21)-Stellung oxydativ spaltet und gegebenenfalls auf beliebiger Stufe veresterte Hydroxygruppen hydrolysiert bzw. freie Hydroxygruppen verestert und/oder verätherte oder ketalisierte Oxogruppen hydrolysiert bzw. Oxogruppen veräthert oder ketalisiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist im folgenden Teilformelschema veranschaulicht:

Verfahren zur Herstellung
von 18,20-Cyclosteroiden

CH₃

CH₂

OH

—C

CH2OH —C-OH

Verfahrensgemäß spaltet man in erster Reaktion Wasser ab. Dazu verwendet man dehydratisierende Mittel, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Methansulfochlorid, in Gegenwart basischer Stoffe, z. B. Pyridin oder Collidin. Die Wasserabspaltung läßt sich auch durch Behandlung mit Bromacetamid- oder Bromsuccinimid-Pyridin und anschließende Schwefeldioxydbehandlung bzw. durch Überführung in 20-O-Acylderivate und durch Pyrolyse erreichen. 20-Sulfonsäureestergruppen, z. B. die Tosylat- oder Mesylatgruppe, können durch Umsetzung mit einer Lösung von Lithiumchlorid in Dimethylformamid abgespalten werden. Die Wasserabspaltung läßt sich auch mittels saurer Silikate, z. B. Fullererde, durchführen. Die Wasserabspaltungsprodukte sind ji8(20>_i8,20-Cyclo-pregnene und Δ ²⁰^-18,20-Cyclopregnene.

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 12. Januar und 30. September 1959
(Nr. 68 202 und Nr. 78 827)

Dr. Oskar Jeger, Zürich (Schweiz),
ist als Erfinder genannt worden

Die Aufspaltung der 20(2Inständigen Doppelbindung erfolgt in der für die oxydative Spaltung von Doppelbindungen allgemein bekannten Weise. Die durch Einwirkung von Ozon erhaltenen Ozonide werden reduktiv, ζ. B. mit Zink und Essigsäure, gespalten. Es ist aber auch möglich, die Doppelbindung zu hydroxylieren, z. B. durch Einwirkung von äquimolaren Mengen Osmiumtetroxyd, und die entstandenen Glykole mit Perjodsäure, Bleitetraacetat oder Natriumwismuthat zu spalten. Die Aufspaltung der Doppelbindung kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß man die Oxydation mit einem Alkalimetallperjodat, z. B. Natriumperjodat, in Gegenwart einer katalytischen Menge Osmiumtetroxyd unter Zusatz eines Alkalisalzes einer Carbonsäure, ζ. B. Kaliumacetat in einem wäßrigen Medium, durchführt.

Die als Ausgangsstoffe dienenden 18,20-Cyclo-20-hydroxyverbindungen der Pregnanreihe können gemäß dem Verfahren des Patents 1 125 919 hergestellt werden.

Die Verfahrensprodukte können außer den genannten weitere Substituenten aufweisen, wie freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- c ler Oxogruppen, Halogenatome, Alkyl-, wie Methylgruppen, z. B. in den Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17 und 19. Sie können im Ringsystem

209 759/227

gesättigt sein oder Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise in einer oder mehreren der Stellungen 4, 5, 9(11), 11, 14 und 16. Unter funktionell abgewandelten Hydroxy- bzw. Oxogruppen werden veresterte oder verätherte Hydroxygruppen bzw. ketalisierte oder enolisierte Oxogruppen oder Oxime, Hydrazine, Semicarbazone verstanden.

Die Verfahrensprodukte mit freien Hydroxy- und/oder Oxogruppen lassen sich in bekannter Weise in ihre funktioneilen Derivate, wie Ester, Äther, Enolester, Enoläther, Acetale oder Hydrazone, überführen. In den Estern und Enolestern sind die Säurereste diejenigen von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen.

stand an einer Säule aus neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität III) durch Chromatographie gereinigt. Die mit Äther und mit Äther-Methanol-(10:1)-Gemischen eluierten Fraktionen (339 mg) liefern nach viermaliger Umkristallisation aus Methylenchlorid— Hexan Kristalle vom F. 177 bis 178°, [a]_D = +4° (c = 0,57). IR-Absorptionsspektrum : Banden bei 3320, 3210, 1725 und 1238 cm¹ (Nujol). Es liegt das lS^O-Cyclo-Sß-acetoxy^O^l-dihydroxy-Sa-pregnan vor, das durch Hydrolyse, z. B. mittels Kaliumoder Natriumcarbonatlösung, zum 18,20-Cyclo-3/3,20,2 l-trihydroxy-5a-pregnan hydrolysiert werden kann.

28 mg lS^O-Cyclo-S/J-acetoxy^Oai-dihydroxy-

von aromatischen oder heterocyclischen Mono- oder ₁₅ 5a-pregnan werden über Nacht bei Raumtemperatur Dicarbonsäuren, von Sulfonsäuren, ferner von mit Pyridin—Acetanhydrid (1:1) acetyliert. Nach

Phosphor-, Schwefel- oder Halogenwasserstoffsäuren. In den Äthern, Enoläthern oder Acetalen können die Reste der aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Solche Reste sind beispielsweise Alkyl- oder Alkylen-, wie Benzyl-, Dioder Triphenylmethylgruppen, Tetrahydropyranyloxygruppen oder Zuckerreste, wie die der Glukose, Galaktose oder Maltose.

Die als Endstoffe erhaltenen 18,20-Cyclo-20-oxoverbindungen der 21-Nor-pregnanreihe können als Zwischenprodukte zur Herstellung von 18-hydroxylierten Steroiden Verwendung finden, die sich in Aldosteron oder aldosteronähnliche 18-oxigenierte Steroide nach an sich bekannten Methoden umwandeln lassen.

Zwischenprodukte des vorliegenden Verfahrens sind die ,420-18,20-CyCIo- und 18,20-Cyclo-20,21-dihydroxyverbindungen der Pregnanreihe.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

3UU mg iy gnan vom F. 139 bis 140°, [a]_D = +15° (c = 0,77), werden in 10 ml Pyridin gelöst, 4,5 g Phosphoroxychlorid zugegeben und das Gemisch während 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, in Äther aufgenommen und mit Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Einengen der Atherlösung resultieren 281 mg Öl. Durch Chromatographie an einer Säule neutralen Aluminiumoxyds (Aktivität II) werden mit Petroläther insgesamt 205 mg Kristalle eluiert, die eine positive Tetranitromethanprobe zeigen und nach viermaligem Umkristallisieren aus Äther—Methanol und SublimationimHochvakuumbei91 "schmelzen, [a]o = +40° (c = 0,79). IR-Absorptionsspektrum in Tetrachlorkohlenstoff: Banden bei 3065,1731,1670 und 878 cm ^J. Es liegt das zJ²°-18,20-Cyclo-3/9-acetoxy-5a-pregnen vor.

574 mg /jao-lS^O-Cyclo^/S-acetoxy-Sa-pregnen werden in 3 ml Pyridin gelöst und unter Kühlung mit 426 mg Osmiumtetroxyd versetzt. Nach 3tägigem Stehen im Dunkeln bei Raumtemperatur wird während 20 Minuten Schwefelwasserstoff eingeleitet, dann die Lösung vom ausgefallenen Osmiumsulfid abfiltriert und der Rückstand mit viel Pyridin nachgewaschen. Die dunkelbraune Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der RückAufarbeitung und Umkristallisation aus Methylenchlorid¹-Methanol und Methylenchlorid—Hexan erhält man das 18,20-Cyclo-3/?,21-diacetoxy-20-hy-

ao droxy-5a-pregnan, das bei 172 bis 173° schmilzt, [ü]d = +3° (c = 0,37). IR-Absorptionsspektrum:

Banden bei 3490, 1746, 1720 und 1255 cm¹ (Nujol).

160 mg 18,20-Cyclo-3/i-acetoxy-20,21-dihydroxy-

5a-pregnan werden in 24 ml Methanol und 6 ml

as Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 1 g Perjodsäure in 4 ml Wasser versetzt. Nach 40minütigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Äther aufgenommen, mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und eingedampft.

Der Rückstand (132 mg) schmilzt nach dreimaliger Umkristallisation aus Methylenchlorid—Hexan bei 150 bis 151 °, [a]_D = -8° (c = 0,75). IR-Absorptionsspektrum in Schwefelkohlenstoff: Banden bei 1778, 1735 und 1245 cm¹. Es liegt das 18,20-Cyclo-3/i-acetoxy-20-oxo-21-nor-5o-pregnan vor. Sein 2,4-Dinitrophenylhydrazon schmilzt nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Hexan bei 219 bis 220°.

Beim Umlösen des 18,20-Cyclo-3fi-acetoxy-20-oxo-21 -nor-5 a-pregnan aus Methylenchlorid—Methanol oder wäßrigem Methanol erhält man das 18,20-Cyclo-3/9-acetoxy-20,20-dimethoxy-21 -nor-5a-pregnan vom F. 138 bis 139°, [a]_D = +77° (c = 0,57). IR-Absorptionsspektrum in Schwefelkohlenstoff: Banden bei 1735 und 1245 cm¹.

Durch Umsetzung des 20,20-Dimethoxyderivates mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin erhält man das oben beschriebene 2,4-Dinitrophenylhydrazon vom F. 219 bis 220°.

Durch Spaltung von 55 mg des obigen 20,20-Di-Liethoxyderivates in 3 ml Eisessig, 2 ml Methanol und 1 ml Wasser bei 60° während 2 Stunden erhält man das 18,20-Cyclo-3/i-acetoxy-20-oxo-21-nor-5a-pregnan vom F. 150 bis 151 \

Hydrolyse des 18,20-Cyclo-3/i-acetoxy-20-oxo-21-nor-5a-pregnans mittels 5ⁿ/niger methanolischer Kalilauge bei Raumtemperatur liefert das 18,20-Cyclo-3/?-hydroxy-20-oxo-21-nor-5«-pregnan vom F. 113 bis 114° (aus Aceton —Hexan). IR-Absorptionsspektrum in Schwefelkohlenstoff: Banden bei 3500 und 1776 cm¹.

Beispiel 2

5,121 g l⁵-3/V-Acetoxy-20-keto-pregnen werden in 1 1 η Hexan gelöst und während 6 Stunden nach dem Verfahren des Patents 1125 919 belichtet. Das Lösungsmittel wird darauf eingedampft und das zurückbleibende Öl an 130 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert.

	5	ml	Eluat mg	6	Schmp.*) (T	Bemerkungen
Fraktion	Lösungsmittel	1000 600 800 600 200 200	3119 555 1286 218 21 101	142 bis 143	Öl -f Ausgangsmaterial Öl Kristalle Öl Öl Öl
1 bis 5 6 bis 8 9 bis 12 13 bis 15 16 17	Petroläther—Benzol (1 : 1) Benzol
Benzol—Äther (20 : 1) Benzol—Äther (1:1) Äther
Methanol

*) Nach einmaliger Umkristallisation aus Äther—Hexan.

Die Fraktionen 1 bis 5 bestehen zum größten Teil aus Ausgangsmaterial (3,12 g). Die mit Benzol-Äther-(20:l)-Gemisch eluierte Substanz (1,29 g) schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Äther—Hexan konstant bei 145 bis 146°, [a]_o = —65° (c = 0,78). IR-Absorptionsspektrum: Banden bei 3600, 1723 und 1256 cm"¹ (Chloroform). Es liegt das /I⁵-18,20-Cyclo-3/9-acetoxy-20|-hydroxy-pregnen vor.

Gemäß den Angaben im Beispiel 1 läßt sich das Δ⁵-18,20-Cyclo-3/S-acetoxy-20-hydroxy-pregnen durch Wasserabspaltung in das zl⁵²⁰-18,20-Cyclo-3/S-acetoxy-pregnadien überführen. Letztere Verbindung liefert bei der Hydroxylierung das zl⁵-18,20-Cyclo-3/}-acetoxy-20,21-dihydroxy-pregnen, das mittels Perjodsäure zum zl⁵-18,20-Cyclo-3^-acetoxy-20-oxo-21-nor-pregnen gespalten wird, IR-Banden bei 1735, 1245, 1780 und 1030 cm¹.
20

Beispiel 3

Analog den Angaben im Beispiel 1 lassen sich die folgenden Ausgangsstoffe in die entsprechenden Zwischen- und Endprodukte überführen:

Ausgangsstoffe

J⁵-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy-20-hydroxy-pregnen, F. 218 bis 219°, [a]_D = -27° (c = 0,95 in CHCl₃); IR-Bande bei 3420 cm ^J (CHCl₃)-

⁵ -18,20 - Cyclo - 3 - äthy lendioxy -11 α - acetoxy - 20 - hydroxy-pregnen, F. 162 bis 163°, [ü]d = —13° (c = 1,27 in CHCI3); IR-Banden bei 3620, 1725 und 1255 cm"¹ (CHCl₃).

Zwischen- und Endprodukte

J⁵²⁰-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy-pregnadien,
I⁵-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy-20,21-dihydroxy-pregnen, F. 232 bis 233°, [a]_D = -21° (c = 0,94 in CHCl₃); IR-Bande bei 3410 cm ^J (Nujol).

l⁵-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy-20-oxo-21-nor-pregnen, F. 163 bis 164°, [a]_D = +57° (c = 0,78 in CHCl₃); IR-Bande bei 1780 cm"¹ (CS₂).

I⁴-18,20-Cyclo-3,20-dioxo-21-nor-pregnen; IR-Banden bei 1782, 1684, 1635 und 880 cm'¹.

. l⁵·²⁰- lS^O-Cyclo-S-äthylendioxy-1 la-acetoxy-pregnadien,

. I⁵-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy-11 a-acetoxy-20,21 -dihydroxy-pregnen,

J⁵-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy-lla-acetoxy-20-oxo-21-nor-pregnen,

J⁴-18,20-Cyclo-3,20-dioxo-lla-acetoxy-21-nor-pregnen; IR-Banden bei 1780, 1738, 1685 und 1635 cm-¹.

Beispiel 4

300 mg lyßy
gnan werden nach den Angaben von Beispiel 1 dehydratisiert. Das erhaltene Rohprodukt, ein Gemisch aus .1²⁰-18,20-Cyclo-3/?-acetoxy-5a-pregnen und 1¹⁸-²⁰-18,20-Cyclo-3/3-acetoxy-5a-pregnen [F. 102 bis 103°,[a]_fl = -12° (c = 0,6 in CHCl₃), IR-Banden bei 1730, 1642 und 1250cm¹ (CCl₄)], wird nach den Angaben von Beispiel 1 mit Osmiumtetroxyd hydroxyliert und das erhaltene Hydroxylierungsprodukt mit Perjodsäure behandelt. Die chromatographische Auftrennung des Reaktionsgemisches liefert neben dem gewünschten lS^O-Cyclo^ß-acetoxy-20-oxo-21-nor-5a-pregnan das 3/3-Acetoxy-18,20-dioxo-5a-pregnan, das bei 116 bis 116,5° schmilzt, [_a]_D = +24° (c = 0,67).

Beispiel 5

Das/1⁴-1 e^O-Cyclo-S-oxo^O-hydroxy-pregnen [F. 191 bis 192°, [a]_D = +130° (c = 0,77); IR-Absorptions-Spektrum: Banden bei 3620, 1668, 1622 cm"¹ (Chloroform); UV-Absorptionsspektrum (in Feinsprit): /■max bei 243 ηΐμ (log ε = 4,16)] wird 'nach den Angaben im Beispiel 1 durch Wasserabspaltung mittels Phosphoroxychlorid-Pyridin und oxydativer Spaltung der 20,21 -Doppelbindung (Osmiumtetroxyd, Perjodsäure) in das 1⁴-18,20-Cyclo-3,20-dioxo-21-norpregnen übergeführt. IR-Banden bei 1782, 1684, 1635 und 880 cm¹.

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von 18,20-Cyclosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden 18,20-Cyclo-20-hydroxyverbindungen der Pregnanreihe dehydratisiert, in den gebildeten /l^-lS^O-Cyclo-pregnenverbindungen die Doppelbindung in 20(21 ^Stellung oxydativ spaltet und gegebenenfalls auf beliebiger Stufe veresterte Hydroxygruppen hy- ίο drolysiert bzw. freie Hydroxygruppen verestert und/oder verätherte oder ketalisierte Oxogruppen hydrolysiert bzw. Oxogruppen veräthert oder ketalisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen J²M 8,20-Cyclo-pregnenverbindungen mit hydroxylierenden Mitteln behandelt und die gebildeten 18,20-Cyclo-20,21-dihydroxyverbindungen zu den entsprechenden lS^O-Cyclo^O-oxo^l-nor-pregnanen oxydativ spaltet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 18,20-Cyclo-3ß-acetoxy-20-hydroxy-5a-pregnan, A^b-l8,20-Cyclo-3/9-acetoxy-20-hydroxy-pregnen, J⁵-18,20-Cyclo-S-äthylendioxy^O-hydroxy-pregnen oder A⁵-lS^O-Cyclo-S-äthylendioxy-lla-acetoxy^O-hydroxy-pregnen als Ausgangsstoffe verwendet.

© 209 759/227 1.