DE1117574B - Verfahren zur Herstellung 18-oxigenierter Steroide - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES ^m\ PATENTAMT

kl. 12 ο 25/05

INTERNAT.KL. C 07c

AUSLEGESCHRIFT 1117 574

C19172IVb/12o

ANMELDETAG: 10. JUNI 1959

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 23. NOVEMBER 1961

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 18-oxigenierten Steroiden.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden 18,20-Cyclo-20-hydroxypregnanverbindungen dehydratisiert und, gegebenenfalls nach der Reduktion einer Oxogruppe in 11-Stellung, in den erhaltenen ^¹⁸<²⁰>-Pregnenverbindungen die 18(20)-ständige Doppelbindung oxydativ aufspaltet.

Das Verfahren ist im folgenden Teilformelschema wiedergegeben:

CH₂-C-OH

Verfahren zur Herstellung 18-oxigenierter Steroide

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz) Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,

Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 18. Juni 1958 (Nr. 60 714)

und 12. Januar 1959 (Nr. 68 202)

Dr. Oskar Jeger, Zürich (Schweiz), ist als Erfinder genannt worden

-H₂O

-H₉O

R'

CH₂-C

CH =

Oxydation

II R
COOH CO

III

	I	Oxydation Y	R I
	r Oxydation	O π	I CO
OH	[ R	Il CH
CH	— C —OH

V VI

R=- CH₃ oder — CH₂ — O Acyl ο-R

/ \l

CO C-OH

IV

VII
R' = = CH₂ oder = CH — O Acyl

Je nach den angewendeten Oxydationsmitteln stellen 50 pregnanverbindungen oder 20-Oxo-pregnan-18-säuren die Verfahrensprodukte entweder 18,20-Dihydroxy- dar. Sie weisen somit in den Ringen C und D die 18,20-cyclopregnanverbindungen oder 18,20-Dioxo- folgenden Konstitutionen auf:

109 740/568

OH R
CH-C- OH

R
COOH C = O

0 CO CO

und stellen wichtige Ausgangsstoffe zur Synthese von physiologisch wirksamen 18-oxigenierten Pregnanverbindungen dar, wie z. B. des Aldosterons. Von besonderer Wichtigkeit für die Aldosteron-Synthese sind die beiden folgenden Verbindungen

O=I

Die Verfahrensprodukte können jedoch auch selber physiologisch wirksam sein; so ist z. B. die der letzten Formel entsprechende Verbindung anabol wirksam.

Die als Ausgangsstoffe dienenden 18,20-Cyclo-20-hydroxy-pregnanverbindungen der 5a- und 5ß-Reihe können durch Bestrahlung in einem Lösungsmittel aus den entsprechenden 20-Oxo-steroiden hergestellt werden.

Die Verfahrensprodukte können außer den genannten Substituenten weitere Substituenten aufweisen, wie freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppen, Halogenatome, Alkyl-, wie Methylgruppen, z. B. in den Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17 und 19. Sie können im Ringsystem gesättigt sein oder Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise in einer oder mehreren der Stellungen 4, 5,9 (11), 11, 14 und 16. Unter funktionell abgewandelten Hydroxy- bzw. Oxogruppen werden veresterte oder verätherte Hydroxygruppen bzw. ketalisierte oder enolisierte Oxogruppen oder Oxime, Hydrazone, Semicarbazone verstanden.

ao Die Verfahrensprodukte mit freien Hydroxy- und/ oder Oxogruppen lassen sich in bekannter Weise in ihre funktionellen Derivate überführen.

Für die Überführung der 18(20)-Cyclo-20-hydroxysteroide in 18-oxigenierte Steroide spaltet man in erster

as Reaktion nach an sich bekannten Methoden Wasser ab. Dazu verwendet man dehydratisierende Mittel, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Methansulfochlorid, in Gegenwart basischer Stoffe, z. B. Pyridin oder Colh'din. Die Wasserabspaltung läßt sich auch durch Behandlung mit Bromacetamid- oder Bromsuccinimid-Pyridin und anschließende Schwefeldioxydbehandlung bzw. durch Überführung in 20-O-Acylderivate und durch Pyrolyse erreichen. 20-Sulfonsäureestergruppen, z. B. die Tosylat- oder Mesylatgruppe, können durch Umsetzung mit einer Lösung von Lithiumchlorid in Dimethylformamid abgespalten werden. Die Wasserabspaltung läßt sich auch mittels saurer Silikate, z. B. Fullererde, durchführen. Die Wasserabspaltungsprodukte sind Zl¹⁸<²⁰>-18,20-Cyclopregnene und^d²°(²¹>-18,20-Cyclo-pregnene.

Die Aufspaltung der 18,20-ständigen Doppelbindung erfolgt in der für die oxydative Spaltung von Doppelbindungen allgemein bekannten Weise. Die durch Einwirkung von Ozon erhaltenen Ozonide werden reduktiv, z. B. mit Zink und Essigsäure, gespalten. Es ist aber auch möglich, die Doppelbindung zu hydroxylieren, z. B. durch Einwirkung von molaren Mengen Osmiumtetroxyd, und die entstandenen Glykole mit Perjodsäure, Bleitetraacetat oder Natriumwismuthat zu spalten. Die Aufspaltung der Doppelbindung kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß man die Oxydation mit einem Alkalimetallperjodat, z. B. Natriumperjodat, in Gegenwart einer katalytischen Menge Osmiumtetroxyd unter Zusatz eines Alkalisalzes einer Carbonsäure, z. B. Kaliumacetat in einem wäßrigen Medium, durchführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

500 mg Sjö-Acetoxy^O-hydroxy-lS^O-cyclo-allopregnan werden in einem Gemisch von 10 cm³ Acetanhydrid und 10 cm³ Eisessig 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und das nunmehr gegen Tetranitromethan ungesättigte Wasserabspaltungsprodukt — bestehend aus einem Gemisch von /I¹⁸(^ao>- und ,d²⁰(^sl>-18,20-Cyclo-3/?-acetoxy-allopregnen — in 50 cm³ Methylenchlorid

gelöst und die Lösung bei —40° mit einem 1 %igen Ozonstrom so lange behandelt, bis eine herausgenommene Probe keine Farbreaktion mit Tetranitromethan mehr aufweist. Man dampft nun das Lösungsmittel im Vakuum bei Zimmertemperatur vorsichtig ein, löst das Ozonid in 50 cm³ Feinsprit und spaltet es nach Zugabe von 100 mg 10%igem Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator reduktiv auf. Das erhaltene 3/3-Acetoxy-18,20-dioxo-allopregnan liefert bei vorsichtiger Oxydation mit Kaliumpermanganat, Chromsäure oder mit Silberoxyd die S/S-Acetoxy^O-oxo-allopregnan-18-säure, die auch durch direkte oxydative Spaltung des Ozonids mit Chromsäure in Eisessiglösung oder mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig erhalten wird (Beispiel Ib₁).

Beispiel 2a

600 mg lS^j
pregnan werden in 3 cm³ Pyridin gelöst und mit 1,355 g frisch destilliertem Thionylchlorid in 4 cm³ Pyridin bei —40° versetzt und 5 Stunden bei 0° stehengelassen. Die gelbbraune Reaktionslösung wird auf Eis gegossen und mit Äther—Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden dreimal mit 2 η-Salzsäure, dreimal mit eiskalter 2 n-Pottaschelösung und viermal mit Wasser gewaschen. Es resultieren 585 mg leicht braunes öl. Tetranitromethan:

positiv; IR (CCl₄): 1730 cm.-¹ und 1245 cm"¹ (Acetat); keine Hydroxylbanden, keine typischen Doppelbindungsbanden. Die Chromatographie dieses Öls an 19 g Aluminiumoxyd ergibt mit Petroläther—Benzol (2:1) in den Fraktionen 1 bis 4 159 mg farbloses Öl, welche sich alle mit Tetranitromethan gelb färben. Die Fraktionen 2 und 3 (151 mg) kristallisieren nach kurzer Zeit und ergeben nach, zweimaliger Umkristallisation aus Hexan—Methanol Nadeln vom F. 90 bis 92°. Beilsteinprqbe: negativ; UV: leer. Nach Kristallisation aus Äthanol schmilzt das zl¹⁸(²⁰>-18,20-Cyclo-3|3-acetoxy-aiiopregnen t>_ei 95°; [«]!? =+34 ±3° (c = 0,874).

Mit Benzol werden 261 mg (Fraktionen 7 bis 10) einer spontan kristallisierenden Verbindung eluiert. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid—Methanol werden Kristalle vom F. 176 bis 178° erhalten. Tetranitromethan: negativ; IR (CCl₄): 1730 und 1245Cm^-1 (Acetat); keine Hydroxylbande mehr. Zur Analyse wird viermal aus Methylenchlorid—Äthanol umkristallisiert und das bei 186° schmelzende Produkt 10 Stunden bei 80° am Hochvakuum getrocknet.

C₄J Ü70 O₇ ο:

Gefunden ... C 72,15, H 9,10%; berechnet ... C72,02, H9,20%. [«]§> = +5° (0,631). Es Hegt der Ester

O —S —O

AcO

Das vorstehend erhaltene J¹⁸(²°)-3/3-Acetoxy-18, 20-cyclo-allopregnen kann auch aus dem 3/?-Acetoxy-20|-hydroxy-18,20-cyelo-allopregnan (300 mg) durch 2stündige Behandlung mit 4,5 g Phosphoroxychlorid in Anwesenheit von 5 g Pyridin auf dem Wasserbade bereitet werden. Nach der Aufarbeitung erhält man 281 mg Rohprodukt, welches an einer Säule aus 9 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert wird. Mit Petroläther werden aus der Säule 205 mg Substanz vom Schmp. 88 bis 90°, [oc]_D = +43° (in Chloroform), erhalten.

Beispiel 2b₂

100 mg des

pregnens werden in 10 cm³ Essigester bei —70° ozonisiert. Nach Zugabe von 20 cm³ Wasser und 4 cm³ 30 %ig^em- Wasserstoffsuperoxyd wird 2^x/₂ Stunden am Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther wird gut mit Wasser und leicht angesäuerter Ferrosulfatlösung gewaschen. Die erhaltenen 112 mg farbloses öl werden in 8 cm³ 5 %ig^er Methanol-Kalilauge gelöst und während einer Stunde auf 45 bis 50° erwärmt (leichte Gelbfärbung). Nach dem Erkalten wird verdünnte Kalilauge zugegeben und mit Äther extrahiert. Die Aufarbeitung ergibt 25 mg Neutralteil (ein farbloses öl) und 68 mg saure Anteile (gelbes öl), das an Kieselsäuregel chromatographiert OAc

wird. Mit Benzol—Äther (20:1) werden 27 mg der 3^-Hydroxy-20-oxo-allopregnan- 18-säure eluiert. IR (CCl₄): 3440 cm-¹; Hydroxylbande (schwach), 1775 cm-¹ Pseudosäure (sehr stark), 1710 cm-¹ schwache Bande (C-20-Keton); pK: 8,80.

Beispiel 2b₂

Das chromatographisch gereinigte und zweimal umkristallisierte Δ ¹⁸<²⁰>-18,20-Cyclo-3|3-acetoxy-allopregnen (265 mg), F. 91 bis 91,5°, [«IS¹ = +34°

(c = 0,740), wird in 18 cm³ abs. Äther gelöst und mit 220 mg Osmiumtetroxyd in 5 cm³ Äther versetzt. Es tritt sofort ein brauner Niederschlag (Osmiumester) auf. Nach Zugabe von 0,1 cm³ Pyridin wird das Reaktionsgemisch 2 Tage im Dunkeln stehengelassen.

Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, Benzol zugegeben und erneut abgedampft. Dies wird wiederholt, bis der Pyridingeruch verschwunden ist. Der Rückstand wird in 30 cm³ abs. Benzol gelöst und zu 600 mg Litbium-Aluminiumhydrid in 20 cm³ abs.

Äther getropft. Nach beendeter Zugabe wird weitere 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lithium-Aluminiumhydrid wird mit Essigester zerstört. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird mit 2 n-Schwefelsäure angesäuert und von der ausgefallenen Osmiumsäure abdekantiert. Das Hydroxylierungsprodukt wird in Äther aufgenommen und mit 2 η-Schwefelsäure und 2 n-Pottaschelösung gewaschen. Das resultierende leicht gelbe Öl (255 mg), IR (hochgereinigtes Paraffin-

öl, bekannt unter der Handelsbezeichnung Nujol) : intensive Hydroxylbande bei 3350 cm"¹, wird durch die 20fache Menge Aluminiumoxyd filtriert. Die erste Fraktion (225 mg) wird aus Methylenchlorid— Aceton—Hexan umkristallisiert. Dabei werden 112mg schlecht ausgebildete Kristalle vom F. 200 bis 202° erhalten (Produkt A), die das 18,20-Cyclo-3/?,18, 20£-trihydroxy-allopregnan darstellen. Die Mutterlauge wird im Vakuum leicht eingeengt und über Nacht bei 5° stehengelassen. Es resultieren 60 mg feine Nadeln vom F. 181° (Produkt B), die nach Kristallisation aus Methylenchlorid—Aceton—Hexan bei 183° schmelzen. IR (»Nujol«): intensive Hydroxylbande bei 3320 cm-¹ (analoges Spektrum wie dasjenige des Rohproduktes); [k]%° = +13° (c = 0,776). Produkt B stellt ein isomeres 18,20-CyCIo-S^ 8,20|-trihydroxyallopregnan dar. Die Mutterlauge wird im Vakuum zur Trockne eingedampft (Produkt C).

Beispiel 2c _ao

109 mg des 18,2
pregnane (Produkt A) werden in 25 cm³ Eisessig gelöst und mit 162 mg Blei(IV)-acetat (1,1 Mol) in 6 cm³ Eisessig versetzt. Nach Zugabe von 1 cm³ Chloroform wird bis auf 40° erwärmt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wird darauf während 6 Stunden auf 40 bis 50° erwärmt und dann auf Eiswasser gegossen, welches mit Äther extrahiert wird. Die Ätherschichten werden 12mal mit Wasser gewaschen. Die sauren Anteile werden mit 3 η-Kalilauge ausgezogen. Nach der Auftrennung werden 86 mg Neutralteil und 18 mg saurer Anteil erhalten. Neutralteil:IR (CHCl₃):3600 und 3450 cm-¹ (Hydroxylbande), 1765 und 1723 cm-¹.

60 mg des durch Blei(IV)-acetatoxydation von Produkte (Beispiel2b2) erhaltenen Neutralteils werden an 1,2 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit 50 cm³ Petroläther—Benzol (1:1) werden 28 mg farbloses Öl eluiert, das sich nicht mit Kaliumpermanganat oxydieren läßt. Mit Äther—Methanol werden daraus 8 mg 18,20 - Cyclo - 3/5,18,2Of - trihydroxy - allopregnan eluiert, identisch mit Produkt B (Schmp. 192°).

Saurer Anteil: Die sauren Anteile aus der Blei(IV)-acetatspaltung der Produkte A und C (Beispiel 2ba) werden vereinigt (31 mg) und an Kieselsäuregel chromatographiert. Mit Benzol—Methylenchlorid (1:1) werden 25 mg Sß-Hydroxy^O-oxo-allopregnan-18-säure erhalten; pK 8,70; IR: 1710 und 1735 cm-¹ (in »Nujol«).

Beispiel 3

Zwecks Wasserabspaltung wird 1 g 18(20)-Cyclo- -d⁵-3-Äthylendioxy-20f-hydroxy-11-oxo-pregnen in 200 cm³ abs. Xylol gelöst und die siedende Lösung mit 2,5 g Fullererde versetzt, welche durch 5stündiges Erhitzen im Wasserstrahlvakuum auf 330° aktiviert wurde. Man erhitzt das Gemisch 3 Stunden am Rückfluß, gibt dann noch weitere 2,5 g Fullererde zu und kocht weitere 3 Stunden am Rückfluß. Anschließend wird von der Fullererde abfiltriert, das Filtrat im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in bekannter Weise mit Äthylenglykol und p-Toluolsulfosäure behandelt, falls im UV-Absorptionsspektrum eine Bande bei 240 ΐημ, log ε > 3,0, auftritt. Das Wasserabspaltungsprodukt läßt sich bequem reinigen, wenn man es in Benzol löst und die Lösung durch eine Säule aus 30 g Aluminiumoxyd filtriert. Man erhält so 590 mg des kristallinen 18,20 - Cyclo - A-⁵·¹**²⁰) - 3 - äthylendioxy-11-oxo-pregnadiens, welches zwecks Reduktion des Carbonyls in 11-Stellung ohne weitere Reinigung in 25 cm³ abs. Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung mit 295 mg Lithium-Aluminiumhydrid versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 3 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Anschließend wird das überschüssige Reduktionsmittel durch Zugabe von 1 cm³ Äthylacetat zerstört, das Gemisch mit 0,8 cm³ wäßriger Kalilauge versetzt, vom ausgeschiedenen Aluminiumhydroxyd abfiltriert und dieses mit Tetrahydrofuran gut nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Wasserstrahlvakuum bei 30° weitgehend eingeengt, mit Wasser versetzt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Das neutrale Reduktionsprodukt wird nun zwecks Reinigung in 200 cm³ Benzol gelöst und die Lösung durch eine Säule aus 18 g Aluminiumoxyd filtriert. Mit Benzol lassen sich insgesamt 478 mg kristallines 18,20 - Cyclo - Λ-⁶·¹⁸<²⁰> - 3 - äthylendioxylljö-hydroxypregnadien isolieren, welches im IR eine kräftige Absorptionsbande des freien Hydroxyls bei 3600 cm"¹, dagegen keine Carbonylbande mehr aufweist.

Zwecks Überführung in 21-Desoxy-aldosteron wird 1 g dieses Zwischenproduktes in 75 cm³ Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,5 cm³ Pyridin bei —65 bis —75° mit Ozon behandelt, bis 1,2 Mol Ozon aufgenommen sind. Die obige Lösung wird nun langsam bis auf 0° erwärmt, das Lösungsmittel im Hochvakuum abgedampft, der Rückstand in 20 cm³ Eisessig gelöst, die Lösung mit 1 g frisch aktiviertem Zinkgries versetzt und anschließend 1 Stunde auf 90° erwärmt. Zwecks Spaltung der Äthylendioxygruppierung wird nun das Reaktionsgemisch mit 20 cm³ Wasser versetzt und eine weitere Stunde auf 60° erwärmt. Nach Aufarbeitung erhält man 810 mg neutrale Ozonisationsprodukte, welche nun in 45 cm³ Benzol gelöst und an einer Säule aus 42 g Aluminiumoxyd chromatographiert werden. Mit Benzol-Äther- (7:1- und 5:1-) Gemischen werden aus der Säule insgesamt 385 mg Kristalle eluiert, welche im UV-Absorptionsspektrum die für a,jS-ungesättigte Ketone typische Bande bei 240 ταμ, log ε = 4,21 (in Feinsprit), aufweisen. Im IR-Spektrum treten folgende Banden auf: 3520 cmr¹ Hydroxyl der Halbacetalgruppierung, 1720 cm.-¹ Carbonyl-C20, 1683 und 1635 cm-¹ «,/^-ungesättigte Carbonylgruppierung des Ringes A.

Das erhaltene Präparat reduziert Silberdiamin und Fehlingsche Lösung. Es stellt das 21-Desoxy-aldosteron der Formel

OH CH₃

CH CO

Beispiel 4

Durch Behandlung des J^B-3-Äthylendioxy-20|-hydroxy-18,20-cyclo-pregnens (500 mg) mit 2 g Thionylchlorid und 6 cm³ abs. Pyridin bei —45° und chromate-

graphische Trennung des Reaktionsgemisches an Alu- C₂₃H₃₂O₂

miniumöxyd der Akt. II erhält man Berechnet

1. 112mg J^B.w(ao).3.Äthylendioxy-18,20-cj;clopre- gefunden

gnadien vom Schmp. 170 bis 171° (aus Äther— - sowie

.. C 81,13, H 9,47%, .. C 81,09, H 9,58%

Methanol), [φ = +35°,

2. 305 mg des Esters

o —s—o—

vom Schmp. 191 bis 191,5° (aus Methylenchlorid— Hexan); IR-Spektrum: keine Hydroxyl- und Carbonylbande;

Berechnet
gefunden

Das erhaltene
pregnadien kann, wie im Beispiel 3 beschrieben, in das zI⁴-3,18,20-Trioxo-pregnen übergeführt werden.

²⁵

C 72,42, H 8,72, S 4,20%; C 72,47, H 8,71, S 4,33 %.

Beispiel 5

Zwecks Wasserabspaltung wird 1 g <d⁵-3-Äthylendioxy^OI-hydroxy^l-acetoxy-lS^O-cyclo-pregnen in 50 cm³ abs. Äther gelöst, die Lösung bei —15° vorsichtig mit 2 cm³ Phosphoroxychlorid und 4 cm³ Pyridin versetzt und 5 Stunden bei 0° belassen. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 950 mg eines amorphen, halogenfreien Rohproduktes, welches an einer Säule aus 45 g Aluminiumoxyd der Aktivität II chromatographiert wird. Mit Petroläther-Benzol-(1:1- bis 1:5-) Gemischen lassen sich aus der Säule insgesamt 520 mg des kristallinen <d⁵>¹⁸(²⁰>-3-Äthylendioxy-21 -acetoxy- 18,20-cyclo-pregnadiens eluieren, welches zwecks Ozonisation ohne weitere Reinigung in 50 cm³ abs. Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung nach Zugabe von 1 cm³ Pyridin bei —70° mit Ozon behandelt wird, bis ungefähr 1,1 Mol Ozon aufgenommen sind. Die ölige Lösung wird nun langsam bis auf +5° erwärmt, das Lösungsmittel im Vakuum vorsichtig abgedampft, der Rückstand in 15 cm³ Eisessig gelöst, die Lösung mit 500 mg frisch aktiviertem Zinkgries versetzt und anschließend 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Zwecks Spaltung der Äthylendioxygruppierung wird nun das Reaktionsgemisch mit 8 cm³ Wasser versetzt und eine weitere Stunde bei 60° belassen.

Nach der Aufarbeitung erhält man 318 mg neutrale Ozonisationsprodukte, welche durch Chromatographie an einer aus 30 g Kieselsäuregel bereiteten Säule gereinigt werden. Das auf diese Weise erhaltene zl⁴-3,18,20-Trioxo-21-acetoxy-pregnen weist im UV-Absorptionsspektrum die typische Bande der (x,ß-ungesättigten Ketongruppierung des Ringes A (242 ηιμ, log ε = 4,17 in Feinsprit) auf. Im IR-Spektrum (Chloroform) treten folgende Banden auf: 2720 cm""¹ (Aldehyd C 18), 1745 bis 1710 cm"¹ (Acetatrest C 21 sowie Carbonylgruppen C18 und C 20) und ein Dublett 1683/1620 cm"¹ (zH-3-Keton).

Beispiel 6

Zwecks Wasserabspaltung wird 1 g z!⁵-3-Äthylendioxy-20|-hydroxy-21 -acetoxy-11 -keto- 18,20-cyclopregnen in 50 cm³ abs. Äther gelöst, die Lösung bei

30—I8⁰ mit 3 cm³ Phosphoroxychlorid und 4,5 cm³ Pyridin versetzt und das Gemisch 6 Stunden bei 0° belassen. Nach der Aufarbeitung gewinnt man 955 mg Rohprodukt, welches in 100 cm³ Petroläther—Benzol (1:1) gelöst und durch eine Säule aus 30 g Aluminiumoxyd filtriert wird. Mit diesem Lösungsmittelgemisch lassen sich aus der Säule insgesamt 810 mg Kristalle (zI⁵'¹⁸(²⁰)-3-Äthylendioxy-21-acetoxy-ll-keto-pregnadien) eluieren, welche ohne weitere Reinigung in 25 cm³ abs. Methanol gelöst und bei Siedehitze mit 200 mg Natriumborhydrid reduziert werden. Nach der Aufarbeitung und chromatographischen Reinigung an einer Säule aus 50 g Kieselsäuregel gewinnt man das kristalline Λ⁵>¹⁸(²⁰> -3 - Äthylendioxy - 11,3-hydroxy 21-acetoxy-pregnadien (625 mg).

Die Überführung dieses Zwischenproduktes in Aldosteron-21-acetat gelingt auf folgende Weise: 1 g Substanz, gelöst in 100 cm³ abs. Tetrachlorkohlenstoff und 1 cm³ abs. Pyridin, wird bei —75° bis zur Aufnahme von 1,2 Mol Ozon ozonisiert, anschließend das Lösungsmittel bei 0° vorsichtig im Vakuum verdampft, das amorphe Ozonid in 20 cm³ Essigester gelöst und nach Zugabe von 1 g eines 5 %igen Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators reduktiv gespalten. Man erhält so das ^-S-Äthylendioxy-lliS-hydroxy^l-acetoxy-18,20-dioxo-pregnen, das sich durch kurzes Erwärmen

55 mit 90%ig^er Essigsäure auf
21-acetat spalten läßt.

80° zum Aldosteron-

6o

Beispiel 7

Zwecks Wasserabspaltung wird das /I^B-3-Äthylendioxy-20|-hydroxy-l 1^-acetoxy- 18,20-cyclo-pregnen mit Phosphoroxychlorid—Pyridin bei tiefer Temperatur behandelt und das resultierende Zl⁶>¹⁸(²⁰>-3-Äthylendioxy-11/3-acetoxy-l 8,20-cyclo-pregnadien mit Lithiumaluminiumhydrid in abs. Tetrahydrofuran reduziert. Nach diesen Operationen wird das im Beispiel 3 beschriebene J^B.¹⁸<²°)-3-Äthylendioxy-ll^-hydroxy-18,

109 740/568

Claims (1)

11 12

20-cyclo-pregnadien erhalten, das auf die dort an- an sich bekannten Methoden 1

gegebene Weise weiterverarbeitet wird. droxypregnanverbindungen dehydratisiert und, gegebenenfalls nach der Reduktion einer Oxogruppe

PATENTANSPRUCH: J_n U-Stellung, in den erhaltenen Zl¹⁸(^a°)-Pregnen-

Verfahren zur Herstellung 18-oxigenierter 5 verbindungen die 18(20)-ständige Doppelbindung

Steroide, dadurch gekennzeichnet, daß man nach oxydativ aufspaltet.

ι 109 740/568 11.61