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Verfahren zur Herstellung von a, ß-ungesättigten Steroidketonen Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von a,ß-ungesättigten Ketonen der
Steroidreihe mit der nachstehenden Teilformel der Ringe B und C
Diese Verbindungen sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von im Ring
B unsubstituierten Steroiden mit einem sauerstoffhaltigen Substituenten in der ii-Stellung.
Zu dieser Stoffklasse gehören einige Hormone der Nebennierenrinde, wie das 44-Pregnen-3,
i1,2o-trion-i7a, 2i-diol (Cortison) und das 44-Pregnen-3, 2o-dion-iiß, 17a, 2i-triol
(Verbindung F von Kendall).
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Es sind zwar schon verschiedene Verfahren zur Herstellung von Steroiden
mit einem sauerstoffhaltigen Substituenten in der ii-Stellung, ausgehend von im
Ring C unsubstituierten Verbindungen über die 7 (8), 9 (ii)-Steroiddiene bekannt
geworden (vgl. z. B. die von Chamberlin bzw. Stork und Mitarbeitern in Journ. Amer.
Chem. Soc., Bd. 73, i951, S. 2396, 2397 bzw. 3546 erstmals mitgeteilten und später
ausführlich beschriebenen Verfahren). Die Herstellung dieser Diene aus natürlich
vorkommenden Steroiden und die Umwandlung in die entsprechenden ii-Keto- bzw. ii-Oxyverbindungen
ist jedoch schwierig; sie verläuft meist uneinheitlich und deshalb mit mäßigen Ausbeuten.
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Dj erassi und Mitarbeiter (Journ.Amer.Chem.Soc., Bd. 73,i951, S. 4496)
konnten aber zeigen, daß die
Umwandlung der bei dem vorstehend genannten
von Stork beschriebenen Verfahren als Nebenprodukte entstehenden in 8 (9)-Stellung
ungesättigten 7-Ketone in im Ring B ursubstituierte Steroide mit einem sauerstoffhaltigen
Substituenten in der ii-Stellung in wenigen Stufen mit ausgezeichneter Ausbeute
durchgeführt werden kann. Ein einfaches Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe
ist deshalb von großer Bedeutung.
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Diegenanntenin8(9)-Stellungungesättigten7-Ketone waren bisher sehr
schwer zugänglich. So erhielten Stavely und Bollenback das All('), 22(23)-Ergostadien-3ß-ol-7-on-acetat
in 4%iger Ausbeute durch Oxydation des d7 (8), 2z (23)-Ergostadien-3ß-ol-acetats.
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Es wurde nun gefunden, daß man in bedeutend besserer Ausbeute zu den
genannten a,ß-ungesättigten 7-Ketonen der Steroidreihe mit der nachstehenden Teilformel
der Ringe B und C
gelangen kann, wenn man 7-Keto-8, 9-oxydosteroide mit Zink und einer niedermolekularen
aliphatischen Carbonsäure, insbesondere mit Zink und Eisessig, behandelt. Man arbeitet
vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.
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Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten
7-Keto-8, 9-oxydosteroide gehören der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe an.
Besondere Bedeutung kommt den Abkömmlingen des Ergostans, Cholestans, Koprostans,
Sitostans, Stigmastans, Cholans, Allocholans, Spirostans, Pregnans, Androstans und
Ätiocholans zu. Im übrigen können die Ausgangsstoffe weiter substituiert sein, z.
B. in 3, 5, 6,17,20- und bzw. oder 2i-Stellung durch freie oder funktionell abgewandelte
Oxy- oder Oxogruppen, wie Acyloxy-, z. B. Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy- oder
Tosyloxygruppen, durch Alkoxy-, z. B. Methoxy- oder Äthoxygruppen, durch acetalisierte
Oxogruppen, durch freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Nitril- oder
veresterte Carboxylgruppen, durch eine substituierte oder ursubstituierte Acyl-,
z.B. Acetyl- oder Oxyacetylgruppe, oder durch eine Lacton-, z.B. eine Butenolidgruppe.
Die Ausgangsstoffe weisen beliebige Konfigurationen auf und können auch Doppelbindungen,
z. B. in 5 (6)-oder 22 (23)-Stellung, enthalten. .
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Die Ausgangsstoffe der vorliegenden Anmeldung sind durch Behandlung
von in 7 (8) -Stellung ungesättigten Steroiden mit oxydierenden Mitteln, insbesondere
mit tertiärem Butylchromat in essigsaurer Lösung, leicht zugänglich.
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Die Verfahrensprodukte sollen therapeutische Verwendung finden oder
als Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch verwendbarer Verbindungen dienen.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Zwischen
Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und
Kubikzentimeter. Für die Herstellung des Ausgangsstoffes wird im Rahmen vorliegender
Erfindung Schutz nicht begehrt.
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Beispiel x Eine Lösung aus i Gewichtsteil d 22 (23)-8, 9-Oxydoergosten-3ß-ol-7-on-acetat
vom F. = 229 bis 23o° in 150 Volumteilen Eisessig wird mit i Gewichtsteil Zinkstaub
versetzt und die Lösung innerhalb von 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Anschließend
werden in die kochende Lösung innerhalb von 30 Minuten weitere 2 Gewichtsteile
Zinkstaub in 5 Anteilen eingetragen. Vom Zinkstaub wird abfiltriert, das Filtrat
mit Wasser versetzt, die Lösung mit Äther ausgezogen und die ätherische Schicht
mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand (o,95 Gewichtsteile) stellt praktisch reines d$ (9), 22 (23)-Ergostadien-3ß-ol-7-on-acetat
dar. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanolwasser schmilzt die Verbindung
bei 2o4 bis 2o6°; [a], =-56'. Im Ultraviolett-Absorptionsspektrum tritt ein charakteristisches
Maximum bei 253 m,u, log a = 4,05, auf. Im Infrarot-Absorptionsspektrum
ist das charakteristische Dublett bei 1667 und 16oo cm-' der a, ß-ungesättigten
Ketogruppierung zu beobachten.
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Das als Ausgangsstoff verwendeted 211(23)-8, 9-Oxydoergosten-3ß-ol-7-on-acetat
läßt sich vorteilhaft wie folgt herstellen: 3 Gewichtsteiled7 (8), 22 (23)-Ergostadien-3ß-ol-acetat
werden in einem Gemisch aus 30 VolumteiIen Eisessig und 6o Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff
gelöst und unter gutem Rühren bei o° mit einer über Natriumsulfat getrockneten Lösung
von 5 Gewichtsteilen Chromtrioxyd in 42 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff und 13
Volumteilen tertiärem Butanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei
o° und anschließend 3 Tage bei 2o° aufbewahrt. Dann wird das überschüssige Oxydationsmittel
bei o° durch anteilweises Zusetzen von 7,5 Gewichtsteilen pulverisierter Oxalsäure
oder io Volumteilen Methanol zerstört. Die Lösung wird mit Tetrachlorkohlenstoff
verdünnt und nacheinander dreimal mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt liefert beim Umkristallisieren
aus Äthermethanol etwa i,2 Gewichtsteile d 22 (23)-8, 9-Oxydoergosten-3ß-ol-7-on-acetat
vom F. = 229 bis 23o°; [a], = -47°. Die Verbindung zeigt im Ultraviolett-Absorptionsspektrum
lediglich eine Endabsorption bei 22o mA. Im Infrarot-Absorptionsspektrum ist in
der i7oo cm--Region neben der Acetatbande bei 1730 cm-' die ausgeprägte Absorption
des in 7-Stellung vorhandenen urkonjugierten 6-Ring-Ketons bei 1715 cm-' zu beobachten.
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Die Mutterlaugen aus der Kristallisation des d 22 (2s)-8, 9-Oxydoergosten-3ß-ol-7-on-acetats
werden an 6o Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographisch getrennt. Die Petroläther-Benzol-(i:
i)-Eluate (insgesamt o,6 bis o,8 Gewichtsteile) kristallisieren aus Acetonwasser
in Nadeln vom F. = 152 bis 153°; [a], = -98°. Im Ultraviolett Absorptionsspektrum
zeigt dasd 22 (23)-8, i4-Oxydoergosten-3ß-ol-7-on-acetat
lediglich
eine Endabsorption bei 22o mcc. Im Infrarot-Absorptionsspektrum ist neben der Acetatbande
bei 1730 cm-' die Absorption des in 7-Stellung vorhandenen unkonjugierten 6-Ring-Ketons
bei 1715 cm-' zu beobachten.
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Beispiel 2 Eine Lösung aus 1,5 Gewichtsteilen 8, 9-Oxydocholestan-3ß-ol-7-on-acetat
in Zoo Volumteilen Eisessig wird mit 1,5 Gewichtsteilen Zinkstaub versetzt und
30 Minuten zum Sieden erhitzt. In die kochende Lösung werden nach
30 Minuten weitere 3 Gewichtsteile Zinkstaub in 5 Anteilen in Abständen von
je 5 Minuten eingetragen. Dann wird vom Zinkstaub abfiltriert, das Filtrat mit Wasser
versetzt und mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen der Extrakte mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung
und Wasser werden die vereinigten Ätherlösungen getrocknet und eingedampft. Der
feste, farblose Rückstand (1,43 Gewichtsteile) wird aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält zuerst 1,22 Gewichtsteile reines d8 (e)-Cholesten-3ß-ol-7-on-acetat vom
F. = 155 bis 156°; [a]p = -34°. Im Ultraviolettspektrum beobachtet man ein Maximum
bei 253 mu, log s = 4,12. Das Infrarotspektrum weist Banden bei 167o cm-' und 1605
cm-' auf.
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Das als Ausgangsstoff verwendete 8, 9-Oxydocholestan-3ß-ol-7-on-acetat
läßt sich vorteilhaft wie folgt herstellen: 4 Gewichtsteile d' (8)-Cholesten-3ß-ol-acetat
werden in Zoo Volumteilen Eisessig gelöst und unter gutem Rühren bei etwa 2o° mit
einer Lösung aus 6,5 Gewichtsteilen Chromtrioxyd in 5 Volumteilen Wasser und io
Volumteilen Eisessig versetzt. Die Reaktionstemperatur wird durch Kühlen mit Eis
während 3 Stunden zwischen 15 und 25° gehalten; dann läßt man über Nacht bei Raumtemperatur
stehen. Anschließend gibt man Wasser zu und extrahiert mit Äther. Die Ätherextrakte
werden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Aus dem Rückstand gewinnt man durch direkte Kristallisation aus Methanol
o,7 Gewichtsteile 8,9-Oxydocholestan-3ß-ol-7-on-acetat vom F. = 176 bis 177°; [a],
= - 30°.
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Die Mutterlaugen liefern nach der Chromatographie an Aluminiumoxyd
neben einer kleinen Menge des vorstehend genannten 8, 9-Epoxydes das isomere 8,14-Oxydocholestan-3ß-ol-7-on-acetat
vom F. = 142 bis 143°, welches aus Hexan umkristallisiert werden kann.