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A und B des Steroidnucleus die Struktur :
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(nachstehend kurz mit "Struktur der allgemeinen Formel I" bezeichnet) haben, worin R'Alkyl, Hy- droxyalkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl, R" eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R'' eine bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe oder Aryl, oder R"und R"'zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Pyrrolidin-oder Morpholinring symbolisieren und X ein Elektronenpaar, ein an einem Boran anteiliges Elektronenpaar, ein an Wasserstoff anteiliges Elektronenpaar, ein
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stan-, 19-Norandrostan-, Pregnan-und 19-Norpregnanreihe, welche in den Ringen A und B des Steroidnucleus die Struktur :
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(nachstehend kurz mit "Struktur der allgemeinen Formel II"bezeichnet) haben, worin R'die oben angegebene Bedeutung hat, umgewandelt werden können. Diese, dem Verfahren gemäss der Erfindung zugrundeliegende Feststellung ist für die Steroidtechnologie von ausserordentlicher Bedeutung. So zeigen zahlreiche, gemäss der Erfindung hergestellte Produkte biologische Aktivität, wodurch diese Produkte, z. B. für die Veterinärmedizin, wertvoll sind. Beispielsweise besitzen die 3-Enoläther des 6, 17o : -Di-
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methyltestosterons bei oraler Verabreichung eine anabol/androgene Aktivität. Die 3-Enoläther des 17 < x-Acetoxy-6-methyl-und 17ct-Acetoxy-6-methyl-16-methylenprogesterons sind starke, oral wirksame gestagene Mittel.
Die : l-Enoläther des 6-Methylcortisons zeigen bei oraler Verabreichung entzündungshemmende Eigenschaften. Ferner besitzen gewisse dieser Äther, z. B. der 3-n-Propyläther des 6-Methylcortisonacetats. bei parenteraler Verabreichung entzündungshemmende Wirksamkeit.
Ausserdem sind die gemäss dem Verfahren der Erfindung erhältlichen Verbindungen als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer biologisch wirksamer Steroide von grossem Wert. So können sie beispielsweise durch Hydrolyse in die entsprechenden 6 < x-Methyl-3-oxo-A-steroide gemäss dem nachstehenden Formelschema umgewandelt werden.
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Eine solche Hydrolyse kann bequem bewirkt werden, indem beispielsweise der Enoläther in äthanolischer Lösung mit einer katalytischen Menge Salzsäure behandelt wird. Die entstehenden Sea-Methyl- -3-oxo-A4-steroide werden, wie an sich bekannt, medizinisch verwendet.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Produkte sind ferner Zwischenprodukte für die Herstellung von û-Methyl-3-oxo-4, 6-dien-steroiden, die bekanntermassen wertvoll sind ; in letztere können die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Produkte (in welchen R Methyl bedeutet) z. B. durch Anlagerung von Halogen und anschliessende Enthalogenierung, wie durch das nachfolgende Formelschema veranschaulicht wird, umgewandelt werden :
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Anderseits können die gemäss der Erfindung erhaltenen 6-Methyl-3-enoläther in die entsprechenden 6-Methyl-3-oxo-4, 6-dien-steroide durch Einwirkung von Chloranil und andern ähnlich chinonartigen Oxydationsmitteln umgewandelt werden.
Eine weitere Verwendungsmöglichkeit für die Erzeugnisse nach dem Verfahren gemäss der Erfindung liegt in der Anwendung als Zwischenprodukte für Synthesen von andern Typen von Steroidmaterialien, wobei bei einigen davon erwartet werden kann, dass sie wertvolle biologische Eigenschaften aufweisen.
So können sie beispielsweise einer Umwandlung in Enolacylate, Oxydation mit Persäuren und Ätheraustauschreaktionen unterworfen werden.
Aus den erfindungsgemäss erhältlichen, biologisch wirksamen Produkten können pharmazeutisch verwendbare Präparate hergestellt werden.
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Ringen A und B des Steroidnucleus eine Struktur der allgemeinen Formel II enthalten, worin R'die oben angegebene Bedeutung hat, besteht in seinem Wesen darin, dass man einen entsprechenden 3-Enoläther eines 6-Aminomethyl-3-oxo-, , 4 -steroids der Androstan-, 19-Norandrostan-, Pregnan- oder 19-Norpregnanreihe, der in den Ringen A und B des Steroidnucleus die Struktur der allgemeinen Formel I enthält, worin R', R", R'"und X die oben angegebene Bedeutung haben, einem Hydrogenolyseverfahren unterwirft.
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Das Verfahren kann eine der katalytischen Hydrogenolysen sein, wenn das 3-enolische 6-Amino- methyl-Ausgangsmaterial mit Raneynickel oder mit Raneynickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren und Wasserstoff oder einer Wasserstoffquelle zur Reaktion gebracht wird, um eine Hydrogenolyse der ( ;-N-Bindung zu bewirken.
Palladiumkohle in Gegenwart von Cyclohexen oder einer andern Wasserstoffquelle einschliesslich Benzylalkohol sind insbesondere zweckmässig und geeignet, um eine Hydrogenolyse der C-N-Bindung zu bewirken.
Das Ausgangsmaterial kann ein 6-Aminomethyl-3-enoläther, ein Borankomplex desselben, ein Säuresalz desselben, ein N-Oxyd desselben oder ein quaternäres Salz desselben sein. In besonderen Fällen kann es angezeigt sein, andere Additionsverbindungen der 6-Aminomethyl-3-enoläther, wie z. B. die Bortrifluoridadditionskomplexe, zu verwenden.
Quaternäre Salze werden vorteilhaft dann als Ausgangsmaterialien verwendet, wenn Raneynickel als Reduktionsmittel dient.
Die freien Amine, deren Salze und Borankomplexe, werden vorzugsweise bei Anwendung des Reduktionssystems Palladium-Aktivkohle/Cyclohexen verwendet.
Die Herstellung der 6-Aminomethyl-3-enoläther (die eine Struktur der allgemeinen Formel I enthalten, in welcher X ein Elektronenpaar bedeutet) ist in der brit. Patentschrift Nr. 941, 121 beschrieben ; dieses Verfahren kann auf verschiedene Weise den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Die Herstellung der Borankomplexe der 6-Aminomethyl-3-enoläther (welche eine Struktur der allgemeinen Formel I enthalten, in welcher X ein an einem Boran anteiliges Elektronenpaar bedeutet) und der Salze der 6-Aminomethyl-3-enoläther (welche eine Struktur der allgemeinen Formel I enthalten, in welcher X ein mit Wasserstoff in Beziehung stehendes Elektronenpaar bedeutet) sind in der brit. Patentschrift Nr. 941, 121 ebenfalls beschrieben.
Die Herstellung dieser Stoffe wird beispielsweise durch Behandlung der 3-Enoläther eines 3-Oxo- - A -steroids mit Phosgen und Dimethylformamid (dem Vilsmeierreagens) in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei 00 C und Reduktion des als Zwischenprodukt auftretenden"Iminium- salzes" mit einem Borhydrid in situ bewirkt.
Reduktionsbedingungen, bei welchen überschüssiges Boran
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gemeinen Formel I enthalten, in der X ein mit Alkyl oder Aralkyl verknüpftes Elektronenpaar bedeutet) kann durch an sich bekannte Standardmethoden bewirkt werden, beispielsweise durch Behandlung des vorstehend genannten 6-Aminomethyl-3-enoläthers (die eine Struktur der allgemeinen Formel I enthalten, worin X ein Elektronenpaar bedeutet) mit einem Quaternisierungsmittel, wie einem Alkyloder Aralkylhalogenid, Sulfat oder p-Toluolsulfonat, gewünschtenfalls in einem organischen Lösungsmittel.
Die Herstellung der N-Oxyde der 6-Aminomethyl-3-enoläther (die eine Struktur der allgemeinen Formel I enthalten, worin X ein mit Sauerstoff verknüpftes Elektronenpaar bedeutet) wird durch an sich bekannte Methoden, z. B. Umsetzung des entsprechenden tertiären Amins in Methanol mit Wasserstoffperoxyd bei Zimmertemperatur, bewirkt.
Die so erhaltenen quaternären Salze und insbesondere die Methochloride, Methobromide, Methoacetate, Methosulfate und andere lösliche Salze sind als solche pharmakologisch wirksame Mittel und sind aus diesem Grunde von besonderer Bedeutung. So können sie z. B. ganglienblockierende Wirksamkeit, hypotensive Wirkung, Zentralnervensystem-entspannende Wirkung und antibakterielle Aktivität aufweisen. Sie können auch oberflächenaktiv sein. Die Herstellung von Wasser/Alkohol-löslichen quaternären Salzen aus beispielsweise den wenig Wasser/Alkohol-löslichen Methojodiden kann durch an sich bekannte Methoden erreicht werden. So können z.
B. die feingepulverten Methojodide in Wasser/Alkohol suspendiert mit einem Überschuss an frisch gefälltem Silberchlorid bei Zimmertemperatur geschüttelt werden und, nachdem der Anionenaustausch erfolgt ist, können die gefällten Silberhalogenide durch Filtration abgetrennt werden, wobei die gewünschten Methochloride in Lösung verbleiben. Die quaternären p-Toluolsulfonate können beispielsweise in Methobromide umgewandelt werden, indem sie z. B. aus wässerig/alkoholischen Lösungen mit einem Überschuss an Kaliumbromid ausgesalzen werden.
Die Leichtigkeit der Hydrogenolyse der C-N-Bindung kann, wie an sich bekannt, dadurch erhöht werden, dass von Derivaten mit tertiärem Stickstoff zu Derivaten mit quaternärem Stickstoff übergegangen wird (s. Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", 4. Aufl. [1958], Bd. XI/2, S. 640). Daraus folgt, dass quaternäre Stickstoffderivate, wie die Salze, Boranadditionskomplexe,
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(welche eine StrukturStruktur der allgemeinen Formel II) darstellen. Insbesondere werden quaternäre Derivate, die eine Struktur der allgemeinen Formel
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t ! Wasserstoff, BH3zielung der gewünschten Ergebnisse erforderlich sind. So kann es z.
B. wünschenswert sein, die (i-Me- thylgruppe gleichzeitig mit der reduktiven Entfernung von Brom in Stellung C 16 oder einer reduktiven Umwandlung des l6-Methylens in 16-Methyl herzustellen.
Die Reduktion der freien Amine oder deren Boranadditionskomplexe kann, wie oben angegeben, bewirkt werden, obzwar die Hydrogenolyse der C-N-Bindung etwas langsamer erfolgt als im Falle der quaternären Salze.
Die Reduktion der Salze der tertiären Basen macht im allgemeinen den Zusatz eines Puffers, wie Natriumacetat, notwendig, um die Säurekomponente vor der Hydrogenolyse zu neutralisieren.
Ein besonders wertvolles Verfahren zur Erreichung der Hydrogenolyse der C-N-Bindung umfasst die Behandlung des 6-Aminomethylderivats und insbesondere dessen Salz mit einer schwachen Säure, seines Boranadditionskomplexes oder seines quaternären Derivats mit Palladiumkohle in einem hydroxylgrup- penhaltigen Lösungsmittel, wie einem niederen aliphatischen Alkohol, in Gegenwart einer Wasserstoffquelle. z. B. Cyclohexen oder Benzylalkohol. Die Reduktion wird zweckmässigerweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels und im allgemeinen im Temperaturbereich von etwa 30 bis etwa 120 C durchgeführt.
Die Reduktion der freien Aminomethylderivate erfolgt unter diesen experimentellen Bedingungen langsam, kann jedoch durch Zugabe eines molaren Anteils einer Säure, wie Benzoesäure, die nicht stark genug ist, um die Hydrolyse des entstehenden 6-Methylenoläthers zu bewirken, beschleunigt werden.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines Überschusses von beispielsweise Essigsäure, durchgeführt werden, vorausgesetzt, dass genügend Puffermittel, wie z. B. Natriumacetat, zugesetzt ist, um die entstehende 6-Methylenolätherverbindung vor Hydrolyse zu schützen. Ein speziell für diesen Zweck geeignetes System ist Essigsäure/Natriumacetat im Verhältnis 1 : 3, wobei die Essigsäure im Überschuss iiber den molaren, dem Amin entsprechenden Anteil eingesetzt wird. Äthanol stellt ein geeignetes Lösungsmittel dar. Wenn ein Boranadditionskomplex oder ein quaternäres Salz nach diesem Verfahren reduziert wird, ist es im allgemeinen nicht notwendig, zur Mischung Säuren als Puffermittel zuzusetzen.
Die Reduktion von N-Oxyd-Zwischenprodukten wird zweckmässigerweise unter Anwendung von Palladiumkohle/Wasserstoff in einem hydroxylgruppenenthaltenden Lösungsmittel, wie in einem niederen aliphatischen Alkohol, durchgeführt.
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reihe, die eine Struktur der allgemeinen Formel I enthalten, anwendbar ; diese Verbindungen können zusätzlich substituiert sein durch : Hydroxyl- oder Acyloxygruppen, wie solche in den Stellungen 11,12, 16, 17, 18, 1U, 20 und 21 ;
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-Hydroxymethyl- und 16 -Acyloxymethylgruppen ;nenten ;
Carbonylgruppen in den Stellungen, wie 11,12, 16,17, 18,20 und 21 ;
Carbalkoxy-(Carboxy)-gruppen in den Stellungen Cl3, Cl6 und CI7 oder in der Seitenkette ;
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Entfernung unterliegen, ausser es werden bei der Hydrolysestufe geeignete milde Bedingungen angewendet ; ungesättigte Bindungen in Stellung C9 (U) ; acylierte Ketolgruppen ;
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folgenden Steroide und Acylderivate derselben angewendet werden :
Testosteron, 2-Methyltestosteron, 17α-Methyltestosteron und deren 9 (11)-Dehydro-, 11-Oxo-
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;Beispiel 1 : a) Herstellung von 17ss-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien.
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Eine Lösung von 700 mg 6-Dimethylaminomethylboran des 17ss-Acetoxy-3-äthoxyandrosta- - : 3, 5-diens (hergestellt gemäss brit. Patentschrift Nr. 941, 121) wird unter Rückflusskühlung in 120 ml Methanol mit 4,5 g Raneynickelschlamm 21/2 h erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird dann filtriert und das Raneynickel mit Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft ; der Rückstand kristallisiert nach Verreiben mit wenigen Tropfen Aceton.
Durch Umkristallisation aus feuchtem Aceton erhält man 17ss-Acetoxy-3-äthoxy-6-methyl- androsta-3, 5-dien, das nach erneuter Umkristallisation aus Äthanol einen F. von 137 bis 1380 C, [c < ] p =-176, 50, X = 247, 5 mj. i (e = 20230) zeigt und mit einer authentischen Probe identisch ist. max.
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:19 ml abgesetztem Raneynickelschlamm (der vorher dreimal mit 100 ml Methanol gewaschen worden war) in 50 ml Methanol versetzt. Die Mischung wird unter Rückflusskühlung 2 h erhitzt, abfiltriert, und das Nickel mit 100 ml heissem Methanol und 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingeengt, bis das Reaktionsprodukt kristallisiert, worauf es abfiltriert und aus wässerigem Äthanol gereinigt wird.
Man erhält 17α-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylpregna-3,5-dien- - 20-on in Form von Nadeln mit dem F. 167 -1690 C, [a]D25 = -1600 (c = 0,99, in Dioxan), X max.
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5 mg (cpregna-3, 5-dien-20-on mit dem F. 167 - 1690 C erhalten wird. c) 5 17α-Acetoxy-3-äthoxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-20-on werden in 50 ml Benzol auf 40 - 500 C erwärmt, mit 3 ml Methyljodid behandelt und sodann 5 h stehen gelassen. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Eine aus Aceton/Hexan umkristallisierte Probe liefert 17α-Acetoxy-3-äthoxy-6-trimethylammoniumäthylpregna-3,5-dien-20-onjodid in Form von Nadeln mit dem F. 170 - 1780 C (Zers.).
1 g der vorstehend genannten Verbindung wird zu 6 ml abgesetztem Raneynickelschlamm (der vorher dreimal mit 25 ml Methanol gewaschen worden ist) in 25 ml Methanol gegeben, das 0, 3 g Natriumacetat enthält. Die Mischung wird unter Rückflusskühlung 1/2 h erhitzt und das Reaktionsprodukt wird, wie oben beschrieben, isoliert, wobei man 17α-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylpregna-3,5-dien-20-on mit dem F. 167-1690 C erhält.
Beispiel 3 : Herstellung von 6-Methylcortisonacetat-3-enoläthyläther.
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6-Dimethylaminomethylcorthisonacetat-3-enoläthyläther wird nach der Verfahrensweise (c) des vorhergehenden Beispiels behandelt, wobei man das Aminjodmethylat aus Methanol (das 0,2% Pyridin enthält) in Form von Nadeln mit einem F. von 188 bis 196 C gewinnt.
3, 5 g des Aminjodmethylats werden zu 18 ml abgesetztem Raneynickelschlamm (der vorher 18 h mit 50 ml Methylacetat und 50 ml Methanol gewaschen worden war) und 1, 5 g Natriumacetat in 2u ml Methylacetat und 50 ml Methanol gegeben. Die Mischung wird 1/2 hunter Rückflusskühlung erhitzt und dann wird die Lösung durch ein Filter dekantiert. Das Nickel wird mit 50 ml siedendem Methanol 5 min behandelt und dann abfiltriert, worauf man die vereinigten Filtrate mit 30 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck einengt. Die abgeschiedenen Feststoffe werden aus wässerigem
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enthält, 1 h geriihrt und dann mit Wasser bis zur Trübung verdünnt. Man gibt in dem Masse, wie sich das Reaktionsprodukt kristallin abscheidet, tropfenweise weiteres Wasser zu.
Durch Umkristallisation
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stellt gemäss brit. Patentschrift Nr. 941, 121) wird durch Behandeln mit Methyljodid in trockenem Benzol in das Jodmethylat umgewandelt und das Gesamtprodukt (2 g) wird 1/2 h mit 10 ml (einer abgesetzten Suspension) Raneynickel in 50 ml Methanol unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise isoliert und aus wässerigem Methanol gefällt, wobei man 17α, 20,20, 21-bis-Methylendioxy-3-äthoxy-6-methylpregna-3,5-dien-11ss-ol als Gel mit dem F. 110-120 C erhält.
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sion) Raneynickel unter Rückflusskühlung erhitzt.
Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 angegeben, isoliert und aus Aceton/Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert, wobei man 17ss-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien als Nadeln mit dem F. 137 - 13SoC erhält, das mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
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6 :- boran (in Form eines rohen Gummis ; hergestellt wie in der brit. Patentschrift Nr. 941, 121 beschrieben) wird 1 h in 40 ml Methanol mit 7 ml (abgesetzter Suspension) Raneynickel unter Rückflusskühlung erhitzt.
Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, isoliert und über 50 g Aluminiumoxyd in einem Benzol/Äther-Gemisch (im Verhältnis 1:1) chromatographiert, 17α,20,20,21-bis-Methy- lendioxy-3-äthoxy-6-methylpregna-3,5-dien-11-on bildet Schuppen (aus Dichlormethan/Methanol,
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[aj- 20-on.
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3 g 17α-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl-3-methoxy-16-methylenpregna-3,5-dien-20-on-boran (in Form eines rohen Gummis hergestellt, wie in der brit. Patentschrift Nr. 941, 121 beschrieben) wird 3 h in 50 ml Äthanol mit 12 ml (einer abgesetzten) Raneynickelsuspension unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 angegeben, isoliert und aus Dichlormethan/Metha-
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Beispiel 8 : Herstellung von 17a-Acetoxy-3-methoxy-6, 16a-dimethylpregna-3, 5-dien-20-on.
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3 g 17α-Acetoxy-3-methoxy-16α-methyl-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-20-on-boran (beschrieben in der brit. Patentschrift Nr. 941, 121) werden in 200 ml Methanol gelöst und 3 h unter Rückflusskiihlung mit 10 g Raneynickel erhitzt. Das Nickel wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
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Acetoxy-3-methoxy-- 20-on.
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a) 15 ml Raneynickelschlamm werden dreimal mit 50 ml Methanol gewaschen ; dann wird eine Suspension von 2 g 6-dimethylaminomethyl-3-äthoxy-16α,17α-isopropylidendioxypregna-3,5-dien- - 20-on-boran (hergestellt gemäss brit. Patentschrift Nr. 941, 121) in 50 ml Methanol zugegeben.
Die Mischung wird 2 h unter Rühren und Rückflusskühlung erhitzt, noch heiss filtriert ; die Fällung wird mit heissem Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der
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1050 und 870 cm'\ b) 0, 5 g 6-dimethylaminomethyl-3-äthoxy-16α,17α-isopropylidendioxypregna-3,5-dien-20-on (hergestellt gemäss brit. Patentschrift Nr. 941, 121) in 20 ml Benzol werden mit 0, 5 g Methyljodid behandelt und die Mischung wird 4 h stehengelassen ; nach dieser Zeit hat sich ein Gel abgesetzt. Das Lösungsmittel wird so weit wie möglich unter vermindertem Druck entfernt ; das gummiartige Jodmethylat wird in 10 ml Methanol gelöst und zu 4 ml Raneynickelschlamm gegeben, der dreimal mit 10 ml Methanol gewaschen worden ist.
Die Mischung wird 2 h unter Rühren und Rückflusskühlung erhitzt, noch heiss filtriert, und das Fällungsprodukt zweimal mit kleinen Mengen Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen Gummi erhält. Durch Umkristallisation aus wässerigem Äthanol erhält man 3-Äthoxy-16α,17α-isopropylidendioxy-6-methylpregna-3,5-dien- - 20-on in Plättchen mit dem F. 189-196 C, das mit dem gemäss Verfahrensweise a) hergestellten Produkt identisch ist.
Durch den Verfahrensweisen a) und b) analoge Behandlung erhält man 3-Methoxy-, 3-n-Propoxy-, 3-n-Butexy-, 3-n-Heptyloxy- und 3-Cyclohexyloxy-6-dimethylaminomethyl-16α,17α-isopropyliden- dioxypregna-3, 5-dien-20-on, welche in die entsprechenden Verbindungen umgewandelt werden :
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und die entsprechenden 3-n-Butoxy-, 3-n-heptyloxy- und 3-Cyclohexyloxyderivate, die durch Infrarotabsorptionsbanden im Bereich von 1710, IG50, 1625 und 1205 cm' charakterisiert sind. Diese Verbindungen sind durch entzündungshemmende Wirkung und gestagene Aktivität charakterisiert.
Beispiel 10 : Herstellung von 6,17α-Dimethyl-17ss-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-dien,
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10 g 3-Äthoxy-6-dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien-17-on werden in 100ml Hexan mit4 ml Methyljodid 24 h bei Zimmertemperatur behandelt. Das gefällte Jodmethylat wird abgetrennt, getrocknet und mit 40 ml abgesetztem Raneynickelschlamm (der vorher mit Methanol gewaschen worden ist) in 200 ml unter Rückflusskühlung siedendem Methanol 40 min behandelt. Die heisse Mischung wird abfiltriert und das Raneynickel mit 100 ml Aceton und 50 ml Wasser gewaschen, worauf die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck bis zur Ausscheidung des Produktes eingeengt werden.
Durch Umkristallisation aus wässerigem Äthanol erhält man 3-Äthoxy-6-methylandrosta-3, 5-dien-17-on in Form
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= -1130(hergestellt durch Behandlung von 1 g des Jodmethylats mit Silberacetat in Methanol) in 25 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur unter Druck in Gegenwart von 0, 2 g 51obigem Palladium/Aktivkohle-Katalysator hydriert, bis 1 Äquivalent Wasserstoff absorbiert worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Reaktionsprodukt aus der Mutterlauge durch Verdünnen mit Wasser isoliert. Durch Umkristallisation aus wässerigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, erhält man 17ss-Acetoxy-3-äthoxy-6-methyl-
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Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel13 :Herstellungvon17ss-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien.
Eine Lösung von 17ss-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl-3-äthoxyandrosta-3,5-dien-methacetat (hergestellt aus 1 g des Jodmethylats und Silberacetat in Methanol) wird in 25 ml Methanol bei Zimmertemperatur unter Druck in Gegenwart von 0, 2 g 51oigem, auf Calciumcarbonat niedergeschlagenem Palladium hydriert, bis die Adsorption des Wasserstoffs aufhört. Das Reaktionsprodukt wird aus wässeri-
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bromid (hergestellt durch Behandlung von 1 g des Dimethylaminomethylanalogons mit Methylbromid in trockenem Benzol) und u, 5 g Natriumacetat in 25 ml Methanol, das 0, 2 g 5'1oigen, auf Kohle niedergeschlagenen Palladiumkatalysator enthält, wird mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur und unter Druck so lange geschüttelt, bis die Wasserstoffadsorption aufhört.
Der Katalysator wird abfiltriert, worauf man
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5-dien-20-on sche. fdetgemäss Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch.
Beispiel 15: Herstellung von 3-Äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien-17-on.
3-Äthoxy-6-dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien-17-on wird nach Beispiel 11 in sein Jodmethylat über geführt. 1U g des Jodmethylats, 4 g Silberacetat, 4 g Natriumacetat und 200 ml Methanol werden 2 h gerührt, dann wird abfiltriert und das das quaternäre Ammoniumacetat enthaltende Filtrat wird mit , 5 g eines 5'igen Palladium/Kohlekatalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Kristallisation eingeengt. Durch Umkristallisation aus wässerigem Äthanol erhält man 3-Äthoxy-6-methylandrosta-3,5-dien-17-on, F. 135-138oC, das mit einem nach der Verfahrensweise des Beispiels 11 hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 16 : Herstellung von 21-Acetoxy-17α-hydroxy-3-methoxy-6-methylpregna-3,5,9(11)- - trien-20-on.
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Die Verfahrensweise des Beispiels 3 wird auf 21-Acetoxy-17a-hydroxy-3-methoxy-6-dimethylaminomethylpregna-3, 5, 9 (11)-trien-20-on angewendet, wobei man 21-Acetoxy-17α-hydroxy-3-meth-
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Methylbromid enthält, gelöst. Nach 24 h wird das gefällte Brommethylat abgetrennt, mit Äther gewaschen, getrocknet und in 200 ml Methanol, das 2 g Natriumacetat enthält, über 3 g eines 5% eigen Palladium/Tierkohlekatalysators hydriert, bis ein lmolarer Anteil Wasserstoff adsorbiert worden ist. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel abtreibt.
Durch Umkristallisation aus wässerigem Methanol erhält man 6-Methylcortisonacetat-3-enolmethyläther in Flocken, F. 178-180 C,
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al 25 12, 50Beispiel 18 : Herstellung von 6-Methylhydrocortisonacetat-3-enolmethyläther.
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1 g 6-Dimethylaminomethylhydrocortison-21-acetat-3-enolmethyläther, 1 ml Essigsäure, 3 g Natriumacetat, 250 mg 5% iger Palladium/Tierkohlekatalysator, 2 ml Cyclohexen und 25 ml Äthanol werden unter Rühren und Rückflusskühlung 2 1/2 h erhitzt, worauf der Katalysator abfiltriert und mit heissem Methanol gewaschen wird. Die Filtrate werden in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus wässerigem Methanol, das 1% Pyridin enthält, umkristallisiert, wobei 6-Methylhydrocortisonacetat-3-enolmethyläther, #max = 247 m (# = 18 165) erhalten wird.
In gleicher Weise erhält man unter Anwendung von 6-Dimethylaminomethylhydrocortison-21-ace-
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2 g 3-Methoxy-6-dimethylaminomethylöstra-3,5-dien-17-on, 0,6 g Benzoesäure (0, 85 Mol), 0, 5 g 5%ige Palladiumtierkohle, 2 ml Cyclohexen und 30 ml Äthanol werden unter Rühren und Rückflusskühlung 2 h erhitzt, worauf der Katalysator abfiltriert wird und die Filtrate nach Verdünnen mit Wasser mit Äther extrahiert werden. Der Äther wird mit 5%iger Bernsteinsäurelösung mit Wasser, 5%iger Natriumcarbonatlösung sowie erneut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei man 3-Methoxy-6-me-
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5-dien-17-on- 550 (c = l, Oö. in Dioxan), Àmax = 246,5 mus = 18 170).
Beispiel21 :Herstellungvon6-Methylcorthisonacetat-3-enol-n-propyläther.
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25 g Cortisonacetat-3-enol-n-propyläther (Ercoli und Gardi, J. Amer. Chem. Soc. 82 [1960], S. 746) werden in 150 ml Methylenchlorid und l ml Pyridin zu dem Komplex gegeben, der bei 00C aus 10,8 g Phosgen in 150 ml Methylenchlorid und 25 ml Dimethylformamid in 100 ml Methylenchlorid hergestellt worden ist. Nach 1stündigem Rühren bei 00C wird die Lösung mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt, worauf man 20, 5 g I-Phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon- (5) zusetzt und dann die Mischung unter Rühren innerhalb von 15 min tropfenweise mit einer Lösung von 1, 32 g Lithiumborhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird dann in 1 l Wasser, das 15 g Natriumcarbonat enthält, gegossen und mit 750 ml Äther extrahiert.
Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen und dann wird das basische Reaktionsprodukt mit eiger wässeriger Bernsteinsäurelösung (4 Anteile zu je 10u ml) extrahiert. Die vereinigten Bernsteinsäurelösungen werden einmal mit 50 ml Äther gewaschen und dann in Wasser gegossen, das 30 g Natriumcarbonat enthält, worauf das Produkt in Äther extrahiert wird. Der Äther wird viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 21-Acetoxy-17α-hydroxy-6-dimethylaminomethyl-3-n-propyloxypregna-3,5-dien-11,20-dion, max = S mp, erhält.
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5Rückflusskühlung erhitzt. Dann wird der Katalysator abfiltriert und mit heissem Methanol gewaschen, worauf die vereinigten Filtrate in 11 Wasser, das 10 g Bernsteinsäure enthält, gegossen werden.
Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet ; schliesslich werden die Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird aus wässerigem Methanol, das 1% Pyridin enthält, umkristallisiert, wobei man 6-Methylcortisonacetat-3-enol-n-propyläther in Plättchen mit dem F. 172 bis
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EMI14.5
EMI14.6
acetat (hergestellt aus dem entsprechenden Amin durch Behandlung seines Jodmethylats mit Silberacetat in Methanol) und 1 g Natriumacetat in 50 ml Methanol wird über 0, 5 g 5% igem Palladiumkohleka-
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talysator bei Zimmertemperatur unter Druck so lange hydriert, bis 1 Äquivalent Wasserstoff adsorbiert worden ist.
Das Reaktionsprodukt wird in der in Beispiel 12 beschriebenen Weise isoliert und aus wässe-
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Die folgenden in der nachstehenden Tabellezusammengefassten 3-Enolätherder 6-Methyl-3-oxo- - #--steroide wurden nach dem Verfahren gemäss der Erfindung gleichfalls hergestellt :
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<tb>
<tb> Ausgangsmaterial <SEP> : <SEP> 6-Methylderivate <SEP> :
<SEP>
<tb> 17ss-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl- <SEP> 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-3-methoxy-
<tb> - <SEP> 17α-äthyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien <SEP> -6-methylandrosta-3,5-dien,
<tb> kmax <SEP> = <SEP> 248 <SEP> mg <SEP> (log <SEP> # <SEP> = <SEP> 4,26),
<tb> Nujol
<tb> γ= <SEP> 3400,1650, <SEP> 1620 <SEP> cm-1.
<tb> max
<tb> 6-Dimethylaminomethyl-3-äthoxypregna- <SEP> 6-Methyl-3-äthoxypregna-3,5,17 <SEP> (20)-
<tb> -3,5,17 <SEP> (20)-trien-21-carbonsäureäthyl- <SEP> -trien-21-carbonsäureäthylester,
<tb> ester-boran <SEP> F.118 <SEP> - <SEP> 121 C,
<tb> [α]D26=+188,5 (c=0,3034, <SEP> in <SEP> Dioxan <SEP> AR),
<tb> #max=230-233 <SEP> m <SEP> (#=22 <SEP> 660).
<tb>
6-Dimethylaminomethyl-3-äthoxy- <SEP> 6-Methyl-3-äthoxy-21-acetoxypregna-
<tb> -21-acetoxypregna-3,5,17 <SEP> (20)-trien-boran <SEP> -3,5,17(20)-trien,
<tb> #max <SEP> CCl4 <SEP> = <SEP> 1740, <SEP> 1680, <SEP> 1650, <SEP> 1622 <SEP> cm-1
<tb> (Infracordbestimmung)
<tb> 21-Acetoxy-17α-hydroxy-3-(ss-hydroxy- <SEP> 6-Methylcortisonacetat-3-enol-
<tb> äthoxy)-6-dimethylaminomethylpregna- <SEP> - <SEP> (ss-hydroxyäthyl)-äther,
<tb> -3,5-dien-11,20-dion <SEP> F. <SEP> 120 <SEP> - <SEP> 138oC, <SEP>
<tb> [α]D <SEP> 25=+3,5 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,60, <SEP> in <SEP> dioxan),
<tb> #max=246 <SEP> m <SEP> (# <SEP> = <SEP> 16260) <SEP> in <SEP> Äthanol.
<tb>
21-Acetoxy-3-cyclopentyloxy-17ss-hydroxy- <SEP> 6-Methylcortisonacetat-3-enolcyclo-
<tb> -6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien- <SEP> pentyläther,
<tb> -11,20-dion <SEP> F. <SEP> 175 <SEP> - <SEP> 179 C,
<tb> [α]D26=-24 <SEP> (c=1,02, <SEP> in <SEP> Dioxan),
<tb> #max=249,5 <SEP> m <SEP> (#=19970) <SEP> in <SEP> Äthanol,
<tb> γmax(in <SEP> CCl4) <SEP> = <SEP> 3610,3493, <SEP> 3082, <SEP> 1758,
<tb> 1736,1710, <SEP> 1648, <SEP> 1621 <SEP> cm
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
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<tb>
<tb> Ausgangsmaterial <SEP> :
<SEP> 6-Methylderivate:
<tb> 21-Acetoxy-3-cyclohexyloxy-17α-hydroxy- <SEP> 6-Methylcortisonacetat-3-enolcyclo-
<tb> - <SEP> 6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien- <SEP> hexyläther,
<tb> -11,20-dion <SEP> F. <SEP> 174 <SEP> - <SEP> 177 C,
<tb> [α]D26=-17 (c=0,89, <SEP> in <SEP> Dioxan),
<tb> #max=250,5 <SEP> m <SEP> (c=19450) <SEP> in <SEP> Äthanol,
<tb> γmax(in <SEP> CCl4) <SEP> = <SEP> 3605, <SEP> 3492,3076, <SEP> 1757,
<tb> 1734,1710,1648,1621 <SEP> cm-1.
<tb>
21-Acetoxy-3- <SEP> (3'-phenylpropyloxy)- <SEP> 6-Methylcortisonacetat-3-enol-
<tb> -17α-hydroxy-6-dimethylaminomethyl- <SEP> -(3'-phenylpropyl)-äther,
<tb> pregna-3,5-dien-11,20-dion <SEP> F. <SEP> 118 <SEP> - <SEP> 119 C,
<tb> #max <SEP> = <SEP> 250 <SEP> mg <SEP> (c <SEP> = <SEP> 19570) <SEP> in <SEP> Äthanol.
<tb>
21-Acetoxy-3-n-propyloxy-17α-hydroxy- <SEP> 6-Methylcorthisonacetat-3-enol-
<tb> -6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien- <SEP> -n-propyläther,
<tb> -11,20-dion <SEP> F. <SEP> 163 <SEP> - <SEP> 165 C,
<tb> [α]D26=-14 <SEP> (c=1,12, <SEP> in <SEP> Dioxan),
<tb> #max=247,5 <SEP> m <SEP> (c <SEP> = <SEP> 20180) <SEP> in <SEP> Äthanol,
<tb> γmax <SEP> (in <SEP> CCl4) <SEP> = <SEP> 3609, <SEP> 3499, <SEP> 3080, <SEP> 1756,
<tb> 1734, <SEP> 1708, <SEP> 1652 <SEP> und
<tb> 1622 <SEP> cm'\
<tb> 21-Acetoxy-3-isopropyloxy-17α-hydroxy- <SEP> 6-Methylcortisonacetat-3-enol-
<tb> - <SEP> 6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien- <SEP> -isopropyläther,
<tb> -11,20-dion <SEP> F. <SEP> 163 <SEP> - <SEP> 164 C,
<tb> [α]D26=-15 <SEP> (c=0,93, <SEP> in <SEP> Dioxan),
<tb> Àmax <SEP> = <SEP> 250 <SEP> mg <SEP> (e <SEP> = <SEP> 17855) <SEP> in <SEP> Äthanol,
<tb> γ
max(in <SEP> CCl4) <SEP> =3603, <SEP> 3486, <SEP> 3072, <SEP> 1756,
<tb> 1733, <SEP> 1708, <SEP> 1648, <SEP> 1619 <SEP> cm-1.
<tb>
21-Acetoxy-3-n-butyloxy-17α-hydroxy- <SEP> 6-Methylcortisonacetat-3-enol-
<tb> -6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien- <SEP> -n-butyläther,
<tb> -11,20-dion <SEP> F. <SEP> 161 <SEP> - <SEP> 163 C,
<tb> [a]D <SEP> = <SEP> -150 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 25, <SEP> in <SEP> Dioxan),
<tb> #max <SEP> C2H5OH <SEP> = <SEP> 247,5 <SEP> m <SEP> (#=19030).
<tb>
21-Acetoxy-3-sek.-butyloxy-17α-hydroxy- <SEP> 6-Methylcortisonacetat-3-enol-
<tb> -6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien- <SEP> -sek. <SEP> -butyläther,
<tb> - <SEP> 11, <SEP> 20-dion <SEP> CHOH <SEP>
<tb> \ <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> = <SEP> 248 <SEP> mu <SEP> (t <SEP> = <SEP> 19 <SEP> 080).
<tb> max
<tb>
<Desc/Clms Page number 17>
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<tb>
<tb> Ausgangsmaterial:
<SEP> 6-Methylderivate <SEP> :
<tb> 21-Acetoxy-3-n-amyloxy-17α-hydroxy- <SEP> 6-Methylcortisonacetat-3-enol-
<tb> - <SEP> 6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien- <SEP> -n-amyläther,
<tb> -11,20-dion <SEP> o
<tb> - <SEP> 145-148 C,
<tb> [α]D=-14 <SEP> (c=0,83, <SEP> in <SEP> Dioxan),
<tb> #C2H5OH <SEP> = <SEP> 248 <SEP> m <SEP> (c=19190).
<tb> max
<tb> 21-Acetoxy-3-n-hexyloxy-17α-hydroxy- <SEP> 6-Methylcortisonacetat-3-enol-
<tb> -6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien- <SEP> -n-hexyläther,
<tb> -11,20-dion <SEP> F. <SEP> 114 <SEP> - <SEP> 117 C.
<tb>
21-Acetoxy-3-n-heptyloxy-17α-hydroxy- <SEP> 6-Methylcortisonacetat-3-enol-
<tb> -6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien- <SEP> -n-heptyläther,
<tb> -11,20-dion <SEP> F. <SEP> 127 <SEP> - <SEP> 130 C,
<tb> [α]D=-11 <SEP> (c=0,99, <SEP> in <SEP> Dioxan),
<tb> \ <SEP> C2H5OH <SEP> = <SEP> 247,5 <SEP> m .
<tb> max
<tb> 17α-Hydroxy-3-methoxy-21-methyl- <SEP> 17α-Hydroxy-3-methoxy-6,21-dimthyl-
<tb> -6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien- <SEP> pregna-3,5-dien-11,20-dion,
<tb> -11,20-dion <SEP> #max=250 <SEP> m <SEP> (#=18860) <SEP> in <SEP> Äthanol.
<tb>
21-Acetoxy-17α-hydroxy-3-methoxy- <SEP> 21-Acetoxy-17α-hydroxy-3-methoxy-
<tb> -6-dimethylaminomethylpregna- <SEP> -6-methylpregna-3,5,9 <SEP> (11)-trien-20-on,
<tb> -3,5,9(11)-trien-20-on <SEP> #max=250 <SEP> m <SEP> (#=19790) <SEP> in <SEP> Äthanol.
<tb>
16α,17α-Epoxy-6-dimethylaminomethyl- <SEP> 16α,17α-Epoxy-3-methoxy-6-methyl-
<tb> - <SEP> 3-methoxypiegna-3, <SEP> 5-dien-20-on <SEP> pregna-3, <SEP> 5-dien-20-on, <SEP>
<tb> F. <SEP> 167-170oC,
<tb> [α]D25=-114 <SEP> (c=1,03, <SEP> in <SEP> Dioxan),
<tb> #max=247 <SEP> m <SEP> (#=19720),
<tb> Ymax <SEP> (in <SEP> U <SEP> = <SEP> 3078, <SEP> 1707,1651 <SEP> und
<tb> 1626 <SEP> cm.
<tb>
17ss-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl- <SEP> 17ss-Acetoxy-2α,6-dimethyl-3-äthoxy-
<tb> -3-äthoxy-2α-methylandrosta-3,5-dien <SEP> androsta-3, <SEP> 5-dien,
<tb> #maxC2H5OH <SEP> = <SEP> 248 <SEP> m <SEP> (#=19750),
<tb> γNujol <SEP> = <SEP> 1726.1655 <SEP> und <SEP> 1620 <SEP> cm-1
<tb> max
<tb>
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
<tb>
<tb> Ausgangsmaterial <SEP> : <SEP> 6-Methylderivate:
<tb> 6-Dimethylaminomethyl-3-methoxy- <SEP> 6-Methyl-3-methoxy-17ss-acetoxy-
<tb> -17ss-acetoxy-19-norandrost- <SEP> -19-norandrost-3,5-dien,
<tb> -3,5-dien-boran <SEP> F. <SEP> 104 <SEP> - <SEP> 107 C,
<tb> yNujOl <SEP> = <SEP> 1740, <SEP> 1650, <SEP> 1620, <SEP> 1238, <SEP> 1207,
<tb> max <SEP> 1170, <SEP> 1042, <SEP> 1022 <SEP> (Infracordbestimmung),
<tb> max <SEP> = <SEP> 246, <SEP> 5 <SEP> mp.
<tb>
6-Dimethylaminomethyl-3-methoxy- <SEP> 3-Methoxy-6-methylandrosta-3,5-dienandrosta-3, <SEP> 5-dien-17-on <SEP> -17-on,
<tb> F. <SEP> 152-154 C,
<tb> [α]D22=-114 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1,0, <SEP> in <SEP> Dioxan),
<tb> #maxC2H5OH <SEP> = <SEP> 246,5 <SEP> m <SEP> (c=19 <SEP> 650).
<tb>
21-Acetoxy-3-benzyloxy-17α-hydroxy- <SEP> 6-Methylcortisonacetat-3-enol-
<tb> -6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien- <SEP> benzyläther,
<tb> -11,20-dion <SEP> F. <SEP> 188 <SEP> - <SEP> 190 C,
<tb> [α]D25=-29 <SEP> (c=0,88, <SEP> in <SEP> Chloroform),
<tb> #C2H5OH <SEP> = <SEP> 247 <SEP> m <SEP> (#=21080),
<tb> max
<tb> 3-Äthoxy-6-dimethylaminomethyl- <SEP> 3-Äthoxy-6,16α-dimethylpregna-
<tb> -16α-methylpregna-3,5-dien-20-on <SEP> -3,5-dien-20-on,
<tb> F. <SEP> 107 <SEP> - <SEP> 110 C,
<tb> [aJD <SEP> = <SEP> -660 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 3, <SEP> in <SEP> Dioxan),
<tb> #C2H5OH <SEP> = <SEP> 247,5 <SEP> m <SEP> (# <SEP> = <SEP> 20090).
<tb> max
<tb> 6-Dimethylaminomethylcortisonacetat- <SEP> 6-Methylcortisonacetat-3-enol-
<tb> -3-enol-n-octyläther <SEP> -n-octyläther,
<tb> F. <SEP> 119-121 C,
<tb> [α
]D25,5 <SEP> = <SEP> -7 <SEP> (c=0,87, <SEP> in <SEP> Dioxan),
<tb> #max=246-248 <SEP> m <SEP> (#=18080).
<tb>
21-Acetoxy-3-methoxy-6-dimethyl- <SEP> 21-Acetoxy-3-methoxy-6-methylpregnaaminomethylpregna-3, <SEP> 5, <SEP> 17 <SEP> (20)-trien- <SEP> -3,5,17(20)-trien-11-on,
<tb> -11-on <SEP> #max <SEP> = <SEP> 247 <SEP> mu <SEP> (E <SEP> = <SEP> 18 <SEP> 840). <SEP>
<tb>
EMI18.2
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.