DE1568766A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe - Google Patents

Description

RAN 4104/29

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Steroiden der 17ß-Pregnanreihe.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren für die Herstellung eines carbocyclischen Steroids der 17ß-Pregnanreihe mit einer 20-Saüerstoff-Punkt!on und cis-Konfiguration zwischen der CLg-Methylgruppe und der (^„-Seitenkette. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein carbocyclisches 17-Oxo-steroid der Androstanreihe,in dem allfällige weitere Oxogruppen in geschützter Form vorliegen, mit Aethylldentriphenylphosphoran umsetzt und das erhaltene

17(20)
Λ '-Pregnen mit einem Borwasserstoff und darauf mit Hydro-

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peroxyd behandelt und gewünschtenfalls ein erhaltenes 20-Hydroxy-19-nor-pregna-l_r3,5-trien einer Birch-Reduktion und nachfolgender Hydrolyse und Oxydation des Reduktionsproduktea unterwirft. Bin erhaltenes 20-Hydroxysteroid der 17β-Pregnanreihe kann auch gewünschtenfalls mit Oxydationsmitteln, z.B. durch Behandlung mit Chromtrioxyd,behandelt werden, wobei das entsprechende 20-Oxo-sieroid der 17ß-Pregnanreihe erhalten wird.

Das erfindungsgemässe Verfahren gibt hohe Ausbeuten und ist leicht durchführbar. In einem Verfahren des beschriebenen Typs ist das Erhalten der richtigen Stereolconfiguration im gewünschten Endprodukt natürlich von Wichtigkeit. Es ist bekannt, dass bei Steroiden der Pregnanreihe in der Mehrzahl solche Verbindungen erwünscht sind, die eine cis-Konfiguration zwischen der C,g-Methylgruppe und der C „-Seitenkette aufweisen, d.h. in denen sowohl die C,n-Methylgruppe wie auch die C₁₇-Seitenkette in ß-Stellung bezogen auf die Ebene des Steroidmoleküls angeordnet sind. Das erfindungsgemässe Verfahren ist insbesondere dadurch vorteilhaft, dass es auf einfache Weise in ausgezeichneter Ausbeute 20-Hydroxy-steroide der Pregnanreihe mit cis-Konfiguration zwischen der C,n-Methylgruppe und der C,.,-Seitenkette liefert. Üeberraschenderweise ist das auch der Fall bei Steroiden mit der unnatürlichen 9ß,10a-Konfiguration, d.h. bei Steroiden mit einer B/C ois-Ringverknüpfung. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform

betrifft dementsprechend die Umwandlung von

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BAD OWOlNAL.

9ß,10a-l7-Oxo-steroiden der Androstanreihe in 9ß,10a-20-Hydroxy-steroide der 17ß-Pregnanreihe mit einer cis-Konfigura tion zwischen der C.n-Methylgruppe und der Seitenkette am C.-. Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das nachstehende Formelschema erläutert werden.

CH₃ ^HsC CHOH

\A

III

In dem obigen Formelschema sind nur die C-Atome in den Stellungen 13, 17, 18, 20 und 21 angeführt; der Rest des carbocyclischen Steroldmoleküls ist nicht gezeichnet.

Die Umwandlung von I in II wird durch Behandlung von I mit AethyIidentriphenylphosphoran bewerkstelligt, die Umwandlung von II in III durch Behandlung von II mit einem Borwasserstoff und darauf mit Hydroperoxyd. Der hier verwendete Ausdruck Borwasserstoff bezieht sich auf eine Verbindung mit einem aus einem dreiwertigen Boratoia und einem WaaserBtoffatom bestehenden Rest mit zwei freien Valenzen, der wie folgt dargestellt werden kann:

B — H

Dieser Rest ist beispielsweise vorhanden im Boran (worunter

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die Verbindung BH, in allen ihren Formen, z.B. Boran per se, Diboran oder ein Komplex davon verstanden werden soll, ferner in einem nieder-Alkylboran oder einem di-nieder-Alkylboran.

In dem als Ausgangsmaterial für die Umwandlung dienenden 17-Oxo-steroid der Androstanreihe sollen andere als in der 17-Stellung befindliche Oxogruppen vor der Behandlung mit dem Aethylidentriphenylphosphoran geschützt werden.

In dem als Ausgangsmaterial dienenden 17-Oxo-steroid anwesende Doppelbindungen, beispielsweise zwischen C„ und C^ oder 06 und Gj werden durch die Borwasserstoffhydroperoxid-Behandlung unter Hydratation angegriffen, allerdings ohne dass dabei die gewünschte Einführung der HydroxyäthyI-Seitenkette beeinflusst wird. Die hierbei erhaltenen Endprodukte enthalten einen Hydroxy-Substituenten am Ring. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird als Ausgangsmaterial ein nicht olefinisches, carbocyclisches 17-Oxo-steroid der Androstanreihe verwendet.

Der Ausdruck "olefinisch"bezeichnet hier eine nicht aromatische Ungesättigtheit zwischen zwei C-Atomen; der Ausdruck nicht olefinisch" beinhaltet sowohl völlig gesättigte Steroide wie auch aromatisch ungesättigte Steroide, z.B. solche mit

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einem aromatischen A-Ring.

Da Substituenten mit einer Carbonylgruppe (z.B. Carboxylgruppen, Ester, Amide, Alkanoylgruppen) und Nitrile durch die erfindungsgemässe Boranbehandlung angegriffen würden, verwendet man als Ausgangsmaterialien vorzugsweise solche 17-0xo-steroide der Androstanreihe, die keinen solchen Substituenten enthalten. Im Falle der Anwesenheit anderer in pharmako^Logisch aktiven Steroiden vorkommenden Substituenten wie nieder-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Aethergruppen wie nieder-Alkoxy und Tetrahydropyranyloxy, die unverändert "bleiben, ist das erfindungsgemässe Verfahren natürlich ohne weiteres brauchbar. Das als Ausgangsmaterial dienende carbocyclische 17-Oxo-steroid der Androstanreihe kann mithin eine Anzahl von Substituenten im Molekül enthalten, ohne dass die Substituenten oder das erfindungsgemässe Verfahren dadurch beeinflusst werden. Beispielsweise kann das Molekül niedere Alkylgruppen, Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen, Tetrahydropyranyloxygruppen oder Halogenatome in den Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, l6, 18 und/oder 19 aufweisen.

Wie bereits erwähnt sollen andere als in 17-Steilung befindliche Oxogruppen des 17-Oxo-steroids vor der Behandlung mit Aethylidentriphenylphosphoran geschützt werden.

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Zweckmässigerweise wird ein solcher Oxo-Substituent von Anfang an geschützt und in geschützter Form durch die gesamte Reaktionsfolge mitgeführt, und erst nach dem Erhalt des gewünschten 20-Hydroxy-steroids der 17ß-Pregnanreihe regeneriert. Andererseits kann die Schutzgruppe gewünschtenfalls nach der Behandlung mit dem Aethylidentriphenylphosphoran, d.h. nach dem Erhalt des durch die obige Teilformel II dargestellten A '*²⁰'-Steroids abgespalten werden. Die Schutzgruppe kann in an sich bekannter Weise eingeführt und abgespalten werden. So können in anderer als 17-Stellung befindliche Oxogruppen selektiv zu Hydroxygruppen reduziert werden. Die Oxogruppen können dann gewünschtenfalls durch gebräuchlÜB Oxydationsmittel, beispielsweise durch Oxydation mit Chromtrioxyd in saurer Lösung»z.B. in Eisessig, regeneriert werden. Gewünschtenfalls kann das mit der gleichzeitigen Oxydation des durch das erfindungsgemässe Verfahren erhaltenen 20-Hydroxy-Substituenten zu einem 20-Oxorest verbunden werden. Oxogruppen in anderer als 17-Stellung können auch durch Ketallsierung geschützt werden, d.h. durch Umsetzung mit einem nieder-Alkandlol zu einer nieder-Alkylendioxygruppe, die anschliessend gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise ent- .·■ fernt werden kann, beispielsweise durch milde Säurehydrolyse, wobei dann der gewünschte Oxosubstltuent zurück erhalten wird.

Die erste Stufe des erflndungsgemässen Verfahrens besteht in der Umsetzung eines carbocyclischen 17-Oxo-steroids

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der Androstanreihe, in dem andere als in 17-Steilung befindliche Oxogruppen geschützt sind, mit Aethylidentriphenylphosphoran zu einem durch die obige Teilformel II dargestellten Δ ' - iregnen. Die Reaktion wird zweckmUssigerweise in einem neutralen,nicht ketonischen,organischen Lösungsmittel durchgeführt. Solche Lösungsmittel sind z.B.: Aether, z.B. nieder-Alkylüther(wie Diäthylather), Dioxan oder Tetrahydrofuran; oder aromatische Kohlenwasserstoffe,wie Benzol, Xylol oder Cumol; D₁IaIlCylalkanoylaraide_f wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder Dirnethylsulfoxyd. Es ist insbesondere vorzuziehen, die Umsetzung mit dem Aethylidentriphenylphosphoran im gleichen Lösungsmittel vorzunehmen, in dem das Aethylidentriphenylphosphoran gebildet wurde. Da das letztere gebräuchHdierweise in Dirnetnylsulfoxyd bereitet wird, stellt dieses ein bevorzugtes Lösungsmittel Tür die Reaktion des 17-Oxo-sterolds mit dem Aethylldentriphenylphos-

phoran dar.

Die Umsetzung des Aethylidentriphenylphosphorans mit dem 17-Oxo-steroid der Androstanreihe wird zweckmässigerweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 12Ü° oder dem Siedepunkt des Reaktions^ernisches, sofern dieser niedriger ist, durchgeführt. Es wurde gefunden, dass der bevorzugte Temperaturbereich für diese Reaktion zwischen etwa 40 und etwa 80 liegt. Besonders gute Resultate werden bei der Durchführung der Reaktion zwischen etwa 40 und etwa 60°

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erhalten. Die Menge der verwendeten Reaktionsteilnehmer ist nicht entscheidend und es kann ein Ueberschuss eines jeden angewandt werden. Es hat sich jedoch als vorteilhaft herausgestellt, einen molaren Ueberschuss des Aethylidentriphenylphosphorans zu verwenden. Besonders bevorzugt werden mindestens etwa 4 Mole Aethylidentriphenylphosphoran auf 1 Mol 17-0xosteroid eingesetzt.

Die zweite Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Behandlung des in der ersten Stufe erhaltenen Δ -Pregnens mit einem Borwasserstoff und sodann mit Hydroperoxyd und liefert das gewünschte 20-Hydroxy-steroid der 17ß-Pregnanreihe mit cis-Konfiguration zwischen der C-n-Methylgruppe und der C „-Seitenkette. Der Borwasserstoff kann beispielsweise Boran, ein Alkyl- oder Dialkylboran sein. Der Ausdruck Alkylboran umfasst Verbindungen der Formel

RBH₂ IV

in der R einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, wie nieder-Alkyl, beispielsweise t-Hexyl (in welchem Falle die Verbindung der Formel IV 2,3-Dimethyl-2-butylboran ist) darstellt.

Der Ausdruck Dialkylboran bezieht sich auf Verbindungen der Formel

R₂BH V

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in der die beiden Reste R gleich oder verschieden sein können und einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest,wie nieder-Alkyl, beispielsweise Isoamyl [wenn beide Reste R Isoamyl sind, ist die Verbindung V bis-(3-Methyl-l-butyl)boran], darstellen.

Die Behandlung mit dem Borwasserstoff wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Aether, wie einem nieder-Alkyläther, z.B. Diäthyläther oder in Dioxan oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Bei der Verwendung von Boran kann dieses entweder dem Reaktionsgemisch zugesetzt oder in situ erzeugt werden. Die Reaktion mit Boran wird zweckmässigerweise bei etwa -20 bis etwa 40 , vorzugsweise zwischen 0 und Zimmertemperatur durchgeführt. Der Einfachheit halber ist Zimmertemperatur bevorzugt.

Das Boran kann in Form eines Borankomplexes(z.B. miteinem Aether)zugesetzt werden. Eine Boran: Tetrahydrofurankombination hat sich als besonders zweckmässig erwiesen; sie kann in Tetrahydrofuranlösung zugesetzt werden. Andererseits kann das Boran in situ aus einem Hydrid und einer Säure, von denen eines oder beide das Element Bor enthalten, erzeugt werden. So können ein Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumborhydrid) und eine Lewissäure (wie Bor trifluorid. Schwefelsäure oder dergl.) dem Reaktionsgemisch

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zugesetzt werden, wobei das Boran in situ gebildet wird. Weiterhin kann dem Reaktionsgemisch ein nicht-borhaltiges Hydrid, z.B. ein Alkalimetallhydrid,wie Natriumhydrid,oder ein Alkalimetall-Aluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhyrid, und eine borhaltige Säure, beispielsweise ein Bortrihalogenid,wie Bortrifluorid oder Bortrichlorid, zugesetzt werden, wobei das Boran in situ erzeugt wird.

Falls ein nicht-ölefinisches Ausgangsmaterial in der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet wurde, ist mindestens ein Mol Borwasserstoff (berechnet als BII) auf

IT (20)
ein Mol Δ -Pregnen einzusetzen. Wenn das als Ausgangsmaterial dienende 17-Oxo-steroid eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, ist in Berücksichtigung der Hydroborierung dieser Doppelbindungen eine proportional grössere Menge Borwasserstoff einzusetzen. Bei nicht-olefinischen 17-Oxo-sterolden werden zweckmässigerweise ein bis etwa zwei Mol Borwasserstoff

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auf ein Mol A ' -Pregnen verwendet. Die Verwendung von

ein bis 1 1/2 Mol Boran auf ein Mol Δ¹⁷*²⁰'-Pregnen hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen.

Im Anschluss an die Behandlung mit Borwasserstoff wird das Reaktionsgemisch auf ein pH grosser als 7 eingestellt, d.h. alkalislert, was durch Zusatz von Alkalihydroxyden, wie NatriuenydroxydjOder eines Salzes einer starken Base mit einer schwachen Säure oder einer geeigneten Pufferlösung oder mittels

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irgend eines anderen gebräuchlichen Mittels erfolgen kann. Darauf wird dem Reaktionsgemisch Hydroperoxyd zugesetzt. Der Zusatz soll in mindest äquimolarer Menge erfolgen (mit Bezug auf ein nicht-ölefinisches 17-Oxo-steroid als Ausgangsmateriai; bei Vorliegen einer oder mehrerer Doppelbindungen in letzterem ist gemlias den obigen Ausführungen über die Menge des zu verwendenden Borwasserstoffes zu verfahren). Das Hydroperoxyd kann jedoch gewünechtenfalle Im Ueberschuss verwendet werden.Bs wird zweckmässig als wässerig©Lösung zugesetzt. Der Zusatz kann oci Raumtemperatur erfolgen, zweckmUssigerweise jedoch bei niedrigeren Temperaturen, beispielsweise bei etwa 0°C.

Mittels des erfindungsgemässen Verfahrens kann beispielsv.vlse 3ß-Hydroxy-<5^a-^aiKi^rostan-17-on (Isoandrosteron) in 5g- i.^;r3gnän-3P, 20-diol, 3^a-Hydroxy-5p, 93,10a-androstan-17-on in 5p, 9-, ItVt- Fregnan-3a,20-diol und Oestron in 3-Hydroxy-19-nor-prc7.na-l,3,5(10)-trien-20-ol übergeführt werden. Aehnlich können Oestron-Derivate mit verätherter 3-Hydroxygruppe, beispieltii.vise 3-nieder-Alkylather des Oestrone in 3-nieder-Alkoxy-19-nor-presna-l,3»5(10)-trien-20-ole übergeführt werden. Das erfintiu:i:Ti>ce«iiisse Verfahren kann zur Herstellung zahlreicher anderer ',.ertvoller 20-Hydroxy-steroide der 17ß-Pregnanreihe aus entsprechenden carbocyclischen 17-Oxo-steroiden der Andresur.nreIhe Anwendung finden. Neben der Oxydation können die en": naungscemiLss erhältlichen 20-Hydroxy-steroide der BAD ORIGINAL 0 0 9 819/1812

Pregnanreihe auch verestert werden, z.B. mit den üblichen Mitteln, wie durch Behandlung mit einem nieder-Alkanoylanhydrid oder nieder-Alkanoyl-halogenid (vorzugsweise einem Bromid oder Chlorid) in Gegenwart von Pyridin. Eine solche Behandlung Tührtauchzur Veresterung anderer etwa anwesender Hydroxygruppen im Steroidgerüst; beispielsweise liefert die Behandlung einer 3,20-Dihydroxyverbindung mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid in Pyridin die entsprechende 3*20-Diacetoxyverbindung.

Das orfindungsgeraäss erhältliche 19-Nor-pregna-l,3,5(10)-trien-3>20-diol, die entsprechenden 3*20-di-nieder-Alkanoyloxy- und 3-nio(it:r-Alkoxyverbindungen und die 20-nieder-Alkanoyloxyverbinuun_t;en der 3-nieder-Alkoxyverbindungen sind neue Verbindungen, cie viertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von 19-1 lor progesteron darstellen. Die Verbindungen mit einer 3-nieder-Alkanoyloxygruppe können zu den entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen hydrolysiert werden. Die 19-Nor-pregnal»3»5(10)-trien-3,20-diole können in an sich bekannter V/eise zu 3-^nieci^er-Alkoxyverbindungen veräthert werden. Diese 3-nieder-Alkoxyverbindungen können dann in 19-Norprogesteron übergeführt werden. Diese Umwandlung kann dadurch bewerkstelligt werden, dass zunächst das 3-nieder-Alkoxy-19-nor-pregna-l,3,5(10)· trien-3»20-diol einer Birch-Reduktion,zweckmässigerweise mittels Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak,gefolgt von Aethanolbehandlung und Abdampfen des Ammoniaks unterworfen wird.

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Nach Zusatz von Wasser wird das als Zwischenprodukt gebildete 3-nieder-Alkoxy-19-nor-pregna-2,5(10)-dien-20-ol mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Zur Gewinnung von 19-Norprogesteron wird dieser Enöläther mit oder ohne Isolierung in beliebiger Reihenfolge hydrolysiert und oxidiert, wobei es jedoch zweckmässig ist, zunächst zu hydrolysieren. Die Hydrolyse kann durch Zusatz einer Mineralsäure, deren pH nicht grosser als 1 ist (wie Chlorwasserstoff),bewerkstellig^ werden. Die Oxydation der 20-Hydroxygruppe zu einer 20-Oxogruppe kann mittels eines üblichen Oxydationsmittels, wie Chromtrioxyd in Aceton, Essigsäure, Dimethylformamid oder Pyridin,durchgeführt werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt.

Die 3-nieder-Alkoxy-19-nor-pregna-2,5(10)-dien-20-ole sind auchinsofern wertvolle Zwischenprodukte, als sie in 3-Oxo-pregn-» 5(10)-ene durch Hydrolyse unter milderen Bedingungen als den

vorstehend beschriebenen und Oxydation übergeführt werden können. Diese Hydrolyse kann beispielsweise durch Behandlung mit einer schwachen Säure, z.B. einer organischen Säure, wie einer niederen Alkancarbonsäure, z.B. Essigsäure ,oder einer niederen Alkandlcarbonsäure, beispielsweise Oxalsäure oder Adipinsäure, oder mittels verdünnter Mineralsäure (z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff) oder SuIfonsäure (z.B. Methansulf onsäure oder Toluolsulfonsäure) mit einem pH von mindestens etwa 2 und nicht grosser als etwa 6 und vorzugsweise bei etwa

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Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Oxydation einer so erhaltenen 20-ol-Verbindung zu einer 20-oxo-Verbindung kann unter den oben beschriebenen Bedingungen ausgeführt werden.

Die so erhältlichen 19-Nor-pregn-5(10)-en -3,20-dione und 19-Nor-pregn-5(10)-en-3-on-20-ole sind wertvolle Zwischenprodukte und auch selbst gestagen wirksam. Sie können innerlich, z.B. oral in Form üblicher pharmazeutischer Zubereitungen, z.B. als Tabletten oder Kapseln mit den üblichen pharmazeutischen Excipientien verabreicht und in der gleichen Weise wie bekannte oral gestagen wirksame Steroide verwendet werden.

Die 3-Hydroxy-19-nor-pregna-l,3,5{10)17(20)-tetraene, ihre 3-nIeder-Alkylather und 3-nieder-Alkanoylester sind neue Verbindungen und stellen Zwischenprodukte, wie oben beschrieben, dar und sind oestrogen wirksam. Sie können innerlich, beispielsweise oral, in Form der üblichen pharmazeutischen Zubereitungen, z.B. als Tabletten und Kapseln, mit den üblichen pharmazeutischen Excipientien verabreicht und in der gleichen Heise wie bekannte oral oestrogen wirksame Steroide verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Das Symbol THP bedeutet. Tetrahydropyranyl.

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Beispiel 1

3 g einer 53,4#igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wird dreimal mit Hexan gewaschen und unter Stickstoff trocken geblasen. Nach Zusatz von 50 ">1 Dimethylsulfoxyd wird die Mischung unter Stickstoff und Rühren auf 70-75° bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung erwärmt. Nach etwa 30 Minuten erhält man eine hellgrüne Lösung, die auf Raumtemperatur gekühlt und rasch mit einer Lösung von 27,9 ß Aethyltriphenylphosphoniumjodid in 100 ml Dimethylsulfoxid versetzt wird, wobei man eine tiefrote Lösung von Aethylidentriphenylphosphoran erhillt.

Die so erhaltene Aethylidentriphenylphosphoranlösung wird rasch mit einer Lösung von 5 g Isoandrosteron-THP-äther in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht unter Rühren im Stickstoffstrom auf 50-55° erwärmt, darauf gekühlt und in Wasser gegossen. Das Reak ti Gasgemisch wird dann dreimal mit Hexan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die konzentrierte Lösung, die etwas ausgefälltes Trlphenylphosphinoxyd enthält, wird dann durch eine kurze Aluminiuraoxydsäule (Aktivität I) mit Hexan filtriert und liefert als Eluat rohen 5a-Pregn-17(20)en—3ß-THB-äther, SchmelzDunkt 67-73 * eier ein Gemisch der eis- und trans-Formen

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BAD öNÄl

darstellt, wobei die cis-Porm überwiegt.

Zur Vermeidung von Diastereomerieerscheinungen wird dieses Material wie folgt zum freien 3ß-Alkohol hydrolysiert«

500 mg roher. 5a-Pregn-17(20)en —3ß-THP-äther werden in 15 ml 0,2-n äthanolischer Salzsäure gelöst und 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur belassen. Die Lösung wird dann mit Aether verdünnt, zweimal mit 5#igei* NaHCOs-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand gibt, aus Methanol kristallisiert, cis-5a-Pregn-17(20)en-3ß-ol als feine Nadeln vom Schmelzpunkt 153-15¹* ·

Eine Lösung von 500 mg cis-5a-Pregn-17(20)en-3(i-ol in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff und Rühren mit 3 ml einer etwa 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden 12 ml lO^ige Natriumhydroxydlösung vorsichtig tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird dann auf 0° gekühlt und im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren mit 8 ml 30{6igem Hydroperoayd versetzt. Man lässt 1 Stunde bei 0° stehen, versetzt mit V/asser und Ae thy lace tat und trennt die organische Schicht ab, die nach Aufarbeiten 5a-Pregnan-3(i,20a-diol liefert, das nach Dünnschichtchromatographie nur Spuren von Verunreinigungen enthält.

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Beispiel 2

Eine gemä'ss Beispiel 1 hergestellte Lösung von 67 mMol von Aethylidentriphenylphosphoran in Dirnethylsulfoxyd wird mit einer Lösung von 3>88 g Isoandrosteron in 100 ml Dime thylsulfoxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann Stunden lang unter Rühren und Stickstoff auf 55-60 erwärmt (zu dieser.Zeit zeigt die Dünnschichtchromatographie nur Spuren des Ausgangsmaterials), gekühlt und in V/asser gegossen. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit Aether.extrahiert. Der nach Aufarbeiten der ätherischen Lösung erhaltene Rückstand wird in einer möglichst kleinen Menge von heissem Hexan-Benzol (3:1) gelöst und durch 120 g Aluminiumoxyd (Aktivität III) mit 3 Litern des vorstehend genannten Lösungsmittels filtriert. Der nach Konzentrieren des Eluats erhaltene Rückstand wird mit 200 ml Aether aufgeschlämmt und filtriert. Eindampfen des Filtrats liefert einen Rückstand der, aus Methanol kristallisiert, eis-5a-Pregn-17(20)en-3ß-ol, Schmelzpunkt 153-154° liefert. ·

Man stellt ein Gemisch von 100 mg cis-5a-Pregn-17(20)-en-3ß-ol und 62 mg Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran her, und versetzt es mit 0,26 ml Bortrifluoridätherat.· Aufarbeiten des Gemisches gemäss Beispiel 1 liefert 5a-Pregnan-3fi,20a-diol.

BAD

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Beispiel 3

Eine Lösung von 231 mMol Aethyliden-triphenylphosphoran in 600 ml Dimethylsulfoxyd wird mit einer Lösung von 15,5 g Oestronmethyläther in 400 ml Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Stickstoff über Nacht auf

ο
45 erwärmt. Nach Abschrecken mit Eiswasser wird das 3-Methoxycis-19~nor-!.pregna-l,3,5{10),17(20)-tetraen durch Extraktion mit Petroläther, Chromatographie an Aluminiumoxyd und Kristallisation aus Aether-Methanol isoliert. Schmelzpunkt 78-79°·

Eine Lösung von 5 g 3-Methoxy-cis-19-norpregna-l,3,5(10), 17(20)-tetraen in I50 ml Tetrahydrofuran wird 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 10 ml einer 1-molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran behandelt. Nach 1-stündiger Oxydation mit 25 ml lO^iger Natriumhydroxydlösung und 20 ml 30#igen Hydroperoxyd bei 0 wird das 3-Methoxy-19-norpregnal,3,5(10)-trien-20a-ol durch Extraktion mit Aether isoliert, an Aluminiumoxyd gereinigt und aus Aether-Petroläther kristallisiert. Schmelzpunkt 104-105°.

Beispiel 4

Eine Lösung von 210 mMol Aethyliden-triphenylphos- phoran in 3OO ml Dimethylsulfoxyd wird mit einer Lösung von 14 g Oestron in 300 el Dirnethylsulfoxyd versetzt. Man erwärmt unter

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Stickstoff über Nacht auf 65°, schreckt-mit Eiswasser ab und isoliert das cis-19-Norpregna-l,3»5(10),17(20)-tetraen-3-ol durch Extraktion mit Aether» reinigt an einer Silicagelsauie und kristallisiert aus Aethanol-Wasser. Schmelzpunkt 138-139°. '

7 g cis-19-Norpregna-l_J3,5(10),17(20)-tetraen-3-ol in 200 ml Tetrahydrofuran «erden in der üblichen Weise mit 15 ml X- molarer Boranlösung hydroboriert und anschliessend mit 40 ml 1Obiger Natriumhydroxydlösung und 30 ml Hydroperoxyd behandelt. Extraktion mit Aether, Reinigung an Aluminiumoxyd und Kristallisation aus Aether-Petroläther liefert 19-Norpregnan-l,3,5(10)-trien-3,20a-diol, Schmelzpunkt l83-l84°.

Beispiel 5

Sine Lösung von 65 rnMol Aethyliden-trlphenylphosphoran in 100 ml Dimethylforaamid wird mit einer Lösung von 5 S 3,3-Aethylendioxy-5ß,9e,10a-androstan-17-on in 100 ml Di me thy I-8ulfoxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird K Stunden unter Stickstoff auf 65 erwärmt und darauf mit Eiswasser abgeschreckt. Extraktion «it Petroläther und Reinigung an Alumini oxyd liefert 3,3-Aethylendioxy-cis-5ß,9ß,10a-pregn-17(20)rren.

3 g 3i3-Aethylendioxy-cis-5ß,9p-10a-pregn-17(2p)-en werden in 100 ml Tetrahydrofuran mit 12 mil- molarer Boran-

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lösung hydroboriert und anschliessend mit 25 ml lOjGiger Natriumhydroxydlösung und 15 ml 30#igem Hydroperoxyd behandelt. Extraktion mit Aether liefert 3,3-Aethylendioxy-5ß,9ß,10a-,pregnan-20a-ol.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

10 g-5ß,9ß,10a-Androstan-3-on-17ß-ol werden mit 400 ml Benzol, 50 ml Aethylenglylcol und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure unter Verwendung eines Dean-Stark-Aufsatzes über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Aufarbeiten des Reaktionsgemisches liefert 3,3-Aethylendioxy-5ß,90,lOa-androstan-17ß-ol.

8 g dieser Verbindung werden in 350 ml mit 8 g Chromtrioxid und 3 ^ml Schwefelsäure oxydiert* 3,3-Aethylendioxy-5ß,9ß,loa-androstan-17-on wird durch A#therextraktion Isoliert.

Beispiel 6

202 mg 5a-Pregnan-3ß,20a-diol {erhalten geraass feispifl 2) werden in 20 ml 95%iger Essigsäure gelöst und mit einer Lösung von I50 mg Chromtrioxyd in 20 ml 95/6iger Essigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 15⁰ gehalten, mit einigen Tropfen Methanol versetzt und im Vakuum konzentriert.

Nach Zusatz von Aether und Wasser wird die Aetherschicht ab-

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getrennt und aufgearbeitet. Der Rückstand liefert, aus Aethanol kristallisiert, 5a-Pregnan-3,20-dion vom Schmelzpunkt 195-197°.

Beispiel 7

2 g 3-Methoxy-l9-rtorpregna-l,3,5(10)-trien-2CXx-ol (erhalten gemäss Beispiel 3) werden mit 2 g Chromtrioxyd und 0,5 ml Schwefelsäure in 100 ml Dimethylformamid oxydiert. Extraktion mit Aether liefert das 3-Methoxy-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20-on, Schmelzpunkt

Beispiel 8

In eine Lösung von 1 g 3-Methoxy-19-norpregna-l,3,5(10)-trien-20a-ol (erhalten gemäss Beispiel 3) in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 100 m\ Ammoniak eindestilliert. Man versetzt dann mit 1 g Lithium und, nach 30 Minuten, mit 15 ml Aethanol. Nach Verschwinden der Blaufärbung werden50 ml Wasser zugesetzt, das Ammoniak wird verdampft und der Rückstand mit Aethylacetat extrahiert. Aufarbeiten des Extraktes liefert rohes 3-Methoxy-19-nor-pregna-2,5(10)-dien-20a-ol, das mit 20 ml Methanol und I5 ml 4-n Salzsäure zum Rückfluss erhitzt wird. Die Reaktionslösung wird in gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mit Aethylacetat extrahiert. Aufarbeiten des Extraktes und Reinigung an Aluminiumoxyd liefert 19-Nor-pregn-4-en-3-on-20a- <*· 0 0 9819/1812

Beispiel 9

Das gemäss Beispiel 8 erhaltene rohe 3-Methoxy-19-norpregna-2,5(10)-dien-20a-ol wird in 50 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 1,5 g Oxalsäuredihydrat in IO ml Wasser versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, versetzt mit Aether und gesättigter Kochsalzlösung und arbeitet die ätherische Schicht auf, wobei 19-Nor-pregn-5(10)-en-3-on-20a-ol erhalten wird.

Beispiel 10

500 mg l9-Nor-pregn-5(10)-en-3-on-20a-ol werden in 10 ml Eisessig,gelöst und mit einer Lösung von 200 mg Chromtrloxyd in 1,5 ml Wasser versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen und versetzt mit einigen Tropfen Methanol. Extraktion des Reaktionsgemisches mit Aether und Aufarbeiten des Extraktes liefert 19-Nor-pregn-5(10)-en-3,20-dion.

Beispiel 11

0*5 8 19-Nor-pregn-4-en-3-on-20a-ol (erhalten gemäss Beispiel 8) werden mit 0,5 g Chromtrioxyd und 1 ml Schwefelsäure in 30 ml Dimethylformamid oxydiert. Extraktion mit Aether

liefert 19-Norprogesteron, Schmelzpunkt 143-145° (aus Methanol).

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ORIGINAL

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Beispiel 12 ·

5 g 19-Norpregnan-l,3,5(10)-trien-3,20a-diol (erhalten gemäss Beispiel k) werden mit 5 g Chromtrioxyd und 1 ml Schwefelsäure in 200 ml Dimethylformamid oxydiert. Aetherextraktion liefert 19-Norpregnan-l,3»5(10)-trien-3-ol-20-on, Schmelzpunkt 2^3-245°.

Beispiel 13

2 g 3,3-Aethylendioxy-5p,9ß,10a-pregnan-20-ol, (erhalten gemäss Beispiel 5) werden mit 2 g Chromtrioxyd und 0,5 ml Schwefelsäure in 100 ml Dimethylformamid oxydiert. Aetherextraktion liefert 3,3-Aethylendioxy-5ß,9ß,iOa-pregnan-20-on.

1,5 K dieser Verbindung werden mit 30 ml 70S&iger wässeriger Essigsäure 1 Stunde bei 60° behandelt. Extraktion mit Methylenchlorid liefert 5tä,9ö, 10a-Pregnan-3,20-dion, Schmelzpunkt 112-114°.

Beispiel Ik

5a-Pregnan-3ß,20a-diol (erhalten gemäss Beispiel 1 oder 2) wird mit Acetanhydrid in Pyridin acetyliert- Man erhält

5a-Pregnan-3ß,20a-diol-diacetat (Schmelzpunkt 163-I65⁰) aus Methanol. 0 09819/1812

ORIGINAL IMSPECTEO

Claims (10)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung carbocyclischer Steroide der Pregnanreihe mit einer 20-Sauerstoffunktion und eis-Konfiguration zwischen der C₁Q-Methy!gruppe und der C₁₇-Seitenkette, dadurch gekennzeichnet, dass man ein carbocyclisches 17-Oxo-steroid der Androstanreihe, in dem allfällige weitere Oxpgruppen in geschlitzter Form vorliegen, mit AethyIidentriphenylphosphoran umsetzt und das erhaltene A Pregnen mit einem Borwasserstoff und darauf mit Hydroperoxid behandelt und gewünschtenfalls ein erhaltenes 20-Hydroxy-19-norpregna-l,3,5-fc^r-i^en einer Birch-Reduktion und nachfolgender Hydrolyse und Oxydation des Reduktionsproduktes unterwirft.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Aethylidentriphenylphosphoran in Dimethylsulfoxid durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung mit dem Borwasserstoff mittels Boran in Tetrahydrofuran durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsmedium nach der Borwasserstoffbehandlung und vor der Behandlung mit Hydroperoxid auf ein pH grosser als 7 eingestellt wird.

Γ. 0 9 8 1 9 / 1 8 1 2 OMGlNAL INSPECTED

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein carbocyclisches 9ß_>10a-17-0xo-androstan, in dem allfällige weitere Oxogruppen in geschützter Form vorliegen, als Ausgangsmaterial verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als 17-0xo-sterold der Androstanreihe ein 9ß,10a-17-Oxo-androstan verwendet.

7· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als 17-Oxo-steroid der Androstanreihe ein 19-Nor-17-oxo-androstan verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als 17-Oxo-steroid der Androstanreihe ein 19-Nor-17-oxo-androsta-l,3,5-trien verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes 3-nieder-Alkoxy-20-hydroxy-19-norpregna-l,3,i?(10)-trien einer Birch-Reduktion und anschliessender Hydrolyse und Oxydation unterwirft, um 19-Norprogesteron zu erhalten.

10. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mittels einer niederen Alkancarbonsäure,

einer niederen Alkandicarbonsäure oder einer Mineralsäure mit einem pH zwischen etw,^ 2 αλά& 9tw» &*durchgeführt wird.

ORIGINAL INSPECTED

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