DE1493093C3 - - Google Patents
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Description
HO
(III)
Die Erfindung betrifft bestimmte Steroidverbindungen, welche progestationale oder andere Steroidhormon-Aktivität
haben und zur Herstellung weiterer Steroide dienen können. Die Erfindung betrifft ferner
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die neuen Steroidverbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel I
CH3
25
30
in welcher X die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 besitzt und Y eine geschützte
Oxo-Gruppe ist, welche zusammen mit der in den Ringen A und B in irgendeiner der
Stellungen durch punktierte Linien angegebenen Ungesättigtheit durch Säure hydrolysierbar
ist, zu einem 4(5)- oder 5(10)-äthylenischen-3-Keton hydrolysiert und gegebenenfalls ein
5(10) - äthylenisches - 3 - Keton zu einem 4(5)-äthylenischen-3-Keton isomerisiert, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
CH1
worin X eine Hydroxymethylen-, Carbonyl- oder ketalisierte Carbonylgruppe ist.
Die Verbindungen, in welchen X eine Hydroxymethylen- oder ketalisierte Carbonylgruppe ist, können
zu Verbindungen oxydiert bzw. hydrolysiert werden, in welchen X eine Carbonylgruppe ist, welche
progestationale oder andere Steroidhormon-Eigenschaften haben. So hat n/S-Acetyl-D/S-äthylgon-4-en-3-on
die zehnfache progestationale Wirksamkeit von Progesteron.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Steroidverbindungen der obigen allgemeinen
Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Steroidverbindung der allgemeinen Formel II
CH3
40
45
55 (Π)
worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y eine geschützte Oxo-Gruppe darstellt,
welche zusammen mit der in den Ringen A und B durch punktierte Linien angegebenen Ungesättigtheit
in irgendeiner Stellung durch Säure zu dem 4,5- oder 5(10)-äthylenischen-3-Keton hydrolysierbar
ist, hydrolysiert und gegebenenfalls ein 5(10)-äthylenisches-3-Keton zum 4(5)-äthylenischen-3-Keton
isomerisiert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
CH3
in welcher die gepunkteten Linien eine in der 5-Stellung endigende Doppelbindung bezeichnen,
oxydiert und, falls gewünscht, eine Hydroxymethylengruppe X zu einer Carbonylgruppe
oxydiert oder eine ketalisierte Carbonylgruppe X mit Säure zu einer Carbonylgruppe
X hydrolysiert.
HO
(III)
in welcher die gepunkteten Linien eine in 5-Stellung
endende Doppelbindung bedeuten, oxydiert
i 493 093
und, falls gewünscht, eine Hydroxylmethylengruppe X zu einer Carbonylgruppe oxydiert
oder eine ketalisierte Carbonylgruppe X mit Säure zu einer Carbonylgruppe X hydrolysiert.
Y kann eine einzige substituierte oder nichtsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder
Acylgruppe sein, die mit dem Ring A durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel verbunden ist, zusammen
mit zwei äthylenischen Bindungen, wobei eine derselben in der 3-Stellung und die andere in der 5-Stellung
endet. Sie kann ebenso zwei substituierte oder nichtsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen
(welche zusammen verbunden sein können) sein, die mit dem Ring A durch Sauerstoff oder Schwefel
verbunden sind, zusammen mit einer einzelnen äthylenischen Bindung, die in der 5-Stellung endet.
Vorzugsweise ist der organische Rest von Y ein ausschließlicher Kohlenwasserstoffrest. Y ist vorzugsweise
eine Alkoxygruppe (beispielsweise eine Methoxy- oder Äthoxygruppe) oder kann eine substituierte
Alkoxygruppe (beispielsweise eine Methoxymethoxy- oder Dihydroxypropyloxygruppe) sein. Y
kann ferner eine Alkylthiogruppe (beispielsweise Äthylthio-
oder Benzylthio-), eine Acyloxygruppe (beispielsweise Acetoxy-) oder eine disubstituierte Aminogruppe
(beispielsweise N-Pyrrolidyl) sein. Y kann ebenso eine Alkylendioxygruppe (beispielsweise eine
Äthylendioxygruppe) oder eine Alkylendithio- oder Alkylenthiooxygruppe sein.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind beispielsweise 3-Enoläther, 3-Enolacylate, 3-Enolthioäther
und 3-Enamine der 3-Ketone der allgemeinen Formel I oder die Ketale, Thioketale oder
Hemithioketale von 4,5- oder 5(10)-äthylenischen-3-Ketonen der allgemeinen Formel I. Die Ungesättigtheit
im Ring A ist eine solche, daß die Säurehydrolyse den organischen Teil der Y-Gruppe entfernt
und diese und die bei der 3-Stellung endende äthylenische Bindung zu einer Oxo-Gruppe umwandelt.
Unter ausreichend sauren Bedingungen oder unter basischen Bedingungen wird die andere äthylenische
Bindung, wenn nicht bereits in der 4,5-Stellung, zu dieser Stellung umgelagert.
Die Ausgangsverbindungen können aus 3-Alkoxy-13/3-äthylgona-l,3,5(10)-trien-17-onen
(vgl. britische Patentschrift 1 010 053) durch Standardverfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann dies durch 17-Äthinylierung
(vgl. britische Patentschrift 1 010 051) mit nachfolgender Umwandlung des sich ergebenden
17a-Äthinyl-17/S-ols durch Acylierung, Behandeln
mit N-Bromacetamid zur Bildung einer 17a-Dibromacetylgruppe und Debromierung mit Zink und Essigsäure
zur Bildung einer 17a-Acetyl-17/?-acetoxy-Verbindung
erfolgen, wie beispielsweise im Beispiel 1 aufgezeigt. Solch eine na-Acetyl-17/i-acetoxy-Verbindung
kann der Birch-Reduktion, wie beispielsweise im Beispiel 1 aufgezeigt, zur Bildung eines
17/3 - (a - Hydroxyäthyl) - 3 - alkyloxy -13/3 - äthylgona-2,5(10)-diens
unterworfen werden, wenn gleichzeitig die Deacetoxylierung und Reduktion bei C20 (Pregnan-Numerierung)
erfolgt. Wahlweise kann die Deacetoxylierung des na-Acetyl-nß-acetoxy-Zwischenproduktes
:vor der Birch-Reduktion durch Behandeln mit Calcium in flüssigem Ammoniak unter Bildung
eines 17/S-Acetyl-13^-äthyl-3-acyloxygona-l,3,5(10)-trien-Zwischenproduktes
bewirkt werden, welches- als solches der Birch-Reduktion zur Bildung eines
17/3 - (α - Hydroxyäthyl) - 3 - alkoxy - 13/3 - äthylgona-2,5(10)-diens
unterworfen oder ketalisiert werden und dann der Birch-Reduktion unterworfen werden kann,
zur Bildung eines 17-(ketalisierten Acetyl)-3-alkoxy-13/3-äthylgona-2,5(10)-diens.
Wahlweise wiederum kann das 17a - Äthinyl -17/3 - öl - Zwischenprodukt
mit Quecksilbersulfat zur Bildung eines 17-Acetyl-16,17
- äthylenischen Zwischenproduktes hydratisiert werden, welches seinerseits zu. einem 17/3-Acetyl-O/S-äthyl-S-acyloxygona-1,3,5(10)-trien
hydriert wird. Die letztere Verbindung kann der Birch-Reduktion, wie oben erwähnt, unterworfen werden.
In einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien wird ein 17-Keton zur Bildung
eines 17o-Äthyl-17/3-ols äthyliert, welches zu einem 17-Äthyliden-Zwischenprodukt dehydratisiert wird,
und dieses wird seinerseits hydratisiert (beispielsweise durch Hydroborierung) zur Bildung eines 17/3-(a-Hydroxyäthyl)
- Zwischenproduktes, wie vorausgehend erwähnt. Solch ein Zwischenprodukt kann der Birch-Reduktion
unmittelbar unterworfen oder es kann zu einer 17/3-Acetyl-Verbindung oxydiert werden, und
diese kann zum Schutz der Carbonylgruppe ketalisiert und dann der Birch-Reduktion unterworfen und die
Ketalgruppe während der nachfolgenden Hydrolyse mit Säure entfernt werden.
Es muß hervorgehoben- werden, daß die milde
Hydrolyse eines 2,5(10) - diäthylenischen - 3 - Äthers, beispielsweise mit wäßriger alkoholischer Oxalsäure
bei 30° C, ein 5(19)-äthylenisches-3-Keton ergeben wird, welches durch stärkere Säurebehandlung oder
durch Behandeln mit einer Base leicht zu einem 4,5-äthylenischen-3-Keton isomerisiert wird. Solch
. ein Verfahren ist ein allgemein bekanntes chemisches Äquivalent zu der unmittelbaren Hydrolyse unter
schärferen Säurebedingungen, wie mit 6 n-wäßriger Salzsäure bei 80° C.
Es ist weiter hervorzuheben, daß die 4,5-äthylenische
Bindung in einem 13/S-Äthylgon-4,5-en-3-on reduziert, beispielsweise durch katalytische Hydrierung
und die 3-Oxo-Gruppe geschützt werden kann durch Umwandlung zu einer Ketal-, Thioketal- oder Hemithioketalgruppe
oder durch Reduktion zu einer 3-Hydroxygruppe, welche zu einer 3-Acyloxygruppe umgewandelt
werden kann, wobei eine 17-Oxo-Gruppe, sofern nicht vorhanden, dann eingeführt wird und die
17-Nebenkette —X — CH3 dann, wie oben beschrieben,
aufgebaut werden kann. Zuletzt kann die schützende Gruppe weghydrolysiert und/oder zu einer
3-Oxo-Gruppe oxydiert und die 4,5-äthylenische Bindung durch bekannte Verfahren, beispielsweise durch
Bromierung und Dehydrobromierung eingeführt werden. Alle diese Verfahren sind bekannterweise zueinander
chemisch äquivalent.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine Totalsynthese erhalten wurden, die keine geeignete
Stufe zur Auftrennung einschließt, werden die. Produkte in Racematform erhalten werden. Derartige
Racemate können als dl-13/8-Formen (in Uberein-Stimmung
mit der Horeau-Reichstein-Konvention, verbessert durch Fieser und Fieser, Steroids,
R e i η h ο 1 d, 1959, S. 336) oder als rac-13/3-Formen
(gemäß einer, durch die International Union of Pure and Applied Chemistry in »Steroids«, 1969, 13,
S. 277 bis 310, bekanntgemachten Regel) bezeichnet werden.
In den hier angegebenen Beispielen sind die hergestellten Verbindungen Racemate und werden als
13/S-Formen bezeichnet, wobei der Kürze wegen das
Präfix »dl« oder »rac« weggelassen wurde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Zubereitungen, flüssig oder
fest, z. B. als Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Pulver, dispergierbare Granulate, Cachets und ähnlichem,
durch Kombinieren derselben mit herkömmlichen Trägerstoffen, dargeboten werden. Solche herkömmliche
Trägerstoffe umfassen Magnesiumcarbonat oder -stearat, Talk, Zucker, Milchzucker, Pektin, Dextrin,
Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxylmethylcellulose, niederschmelzendes Wachs
und Kakaobutter. Es können Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, löslichmachende Mittel, Gleitmittel,
Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Tabletten aufschließende Mittel verwendet werden. Pulver und
Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis 99% Wirkstoff. Das wirksame Steroid kann mit einem
umkapselnden Material mit oder ohne andere Trägerstoffe dargeboten werden.
Flüssige Zubereitungen wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen können ebenso verwendet werden.
Solche Zubereitungen umfassen Dispersionen in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie Arachisöl
oder sterilem Wasser, vorzugsweise mit einem Gehalt eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels, wie
Fettsäureestern von Polyhydroxyverbindungen, ζ. Β. Sorbitan (beispielsweise Polyäthylenoxidfettsäureester)
(Handelsmarke Tween 80), wäßrige Stärke in Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung,
wäßriges Propylenglykol oder Polyäthylenglykol. Solch eine Wasser-Propylenglykol-Lösung
kann zur parenteralen Injektion verwendet werden, und die wäßrige, für orale Anwendung geeignete Suspension kann unter Verwendung
von natürlichen oder synthetischen Kautschuken, Harzen, Methylcellulose oder anderen bekannten
Suspendierungsmitteln hergestellt werden.
Die Verbindung kann in Einheitsdosisform dargeboten werden, in welcher die Dosiseinheit, beispielsweise
von 0,1 bis 20 mg beträgt, je nach dem gewünschten therapeutischen Zweck. Die Einheitsdosisform
kann eine verpackte Zubereitung, z. B. verpackte Pulver, Fläschchen oder Ampullen sein
oder beispielsweise die Form von Kapseln oder Tabletten oder irgendeiner Anzahl dieser Formen
in verpackter Form haben. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ebenso im wesentlichen allein
aus dem wirksamen Steroid bestehen, wenn dieses in der Einheitsdosisform vorliegt.
Herstellung der Ausgangsverbindungen für
Beispiel 1
Beispiel 1
17/3-Acetoxy-17a-äthinyl-13 jff-äthyl-3-methoxygonal,3,5(10)-trien
13 β - Äthyl -1 Ta - äthinyl -Π β - hydroxy - 3 - methoxygona-l,3,5(10)-trien
(1,1 g) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (0,3 g) und Essigsäureanhydrid (10 ml) geschüttelt,
bis die Lösung homogen war, und dann bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde durch Rühren mit Wasser, welches ein wenig Pyridin enthielt, zum
Zerfall gebracht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser, 2n-wäßrigem Natriumhydroxid,
Wasser, verdünnter Salzsäure, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das
Lösungsmittel wurde verdampft und der kristalline Rückstand in Benzol gelöst und durch eine kurze
Aluminiumoxidsäule filtriert. Das Produkt wurde aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert und ergab die
Titel verbindung. 0,98 g, Schmelzpunkt 178 bis 182° C. Infrarotabsorptionsdaten: 3,02, 5,75 μ.
' 17/i?-Acetoxy-17a-dibromacetyl-13/S-äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10)-trien
Π β -Acetoxy - 17α - äthinyl -13/3 - äthyl - 3 - methoxygona-l,3,5(10)-trien
(0,6 g) wurde in tert.-Butanol (25 ml) und Wasser (0,4 ml) gelöst und N-Bromacetamid
(0,55 g) zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch 15 Stunden stehen, dann wurde Wasser
(10 ml) zugegeben, das Gemisch auf 00C gekühlt
und 3 Stunden lang stehengelassen.
Das ausgefällte Produkt wurde filtriert, mit wäßrigem Methanol gewaschen und ergab nach dem
Trocknen die angegebene Verbindung; 0,72 g, Schmelzpunkt 85 bis 92° C.
17/?-Acetoxy-17a-acetyl-1 S/S-äthyl-S-methoxygonal,3,5(10)-trien
17/5-Acetoxy-17a-dibromacetyl-13/?-äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10)-trien
(0,7 g) wurde in Essigsäure (27 ml), Wasser (2,7 ml), Natriumacetat (0,7 g) mit Zinkstaub (0,99 g) bei 100° C 15 Minuten lang unter
Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und
das Produkt aus dem Filtrat durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Das Gemisch wurde filtriert, der
Rückstand getrocknet und aus Äthylacetat-Methanol umkristallisiert; man erhielt die angegebene Verbindung;
0,25 g, Schmelzpunkt 144 bis 1480C. Infrarotabsorption : 5,8, 5,9 μ.
13/3-Äthyl-17|S-(U-hydroxyäthyl)-3-methoxygona-2,5(l0)-dien
1Tβ - Acetoxy -17a - acetyl -13β - äthyl - 3 - methoxygona-l,3,5(10)-trien
(0,24 g) in Dioxan (5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Lithium (0,15 g) in
flüssigem Ammoniak (100 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wurde Methanol (8 ml) zugesetzt, wonach Lithium
(0,5 g) in kleinen Stücken folgte. Die Zugabe von Wasser und Extraktion mit Äther ergab 13/?-Äthyl-
\Tß - (1 ξ - hydroxyäthyl) - 3 - methoxygona - 2,5(10) - dien als Harz (0,218 g).
B e i spi el 1
17,5-Acetyl-13/?-äthylgon-4-en-3-on-( 18-homo-19-norprogesteron)
13/?-Äthyl-17/S-(U-hydroxyäthyl)-3-methoxygona-2,5(10)-dien
wurde 15 Minuteri lang mit 4n-Salzsäure (5 ml) in Methanol (8 ml) am Rückfluß erhitzt. Die
Zugabe von Wasser und die Extraktion mit Äther lieferten ein Harz (0,182 g), welches in Aceton (30 ml)
mit einem Gehalt von wasserfreiem Magnesiumsulfat (0,5 g) gelöst wurde. 8 n-Chromsäure wurde tropfenweise
unter gutem Rühren zugegeben, bis die gelblichorange Farbtönung erhalten blieb, überschüssiges
Isopropanol wurde zugegeben und die Lösung bis nahezu zur Trockne verdampft. Die Zugabe von
Wasser und die Extraktion mit Äther lieferten ein Harz, welches nur schwierig kristallisierte. Filtrieren
durch Aluminiumoxid mit Benzol-Äther und Umkristallisation des Produktes aus Äthylacetat-Äther
ergab 17£-Acetyl-13/S-äthylgon-4-en-3-on; 0,072 g, Schmelzpunkt 138 bis 142° C. Infrarotabsorptionsdaten:
5,9, 6 μ.
Herstellung der Ausgangsverbindungen für
Beispiel 2
Beispiel 2
13^-Äthyl-1 7-äthyliden-3-methoxygona-1,3,5(10)-trien
B e i s ρ i e 1 2 13/5-Äthyl-17/MU-hydroxyäthyl)-gon-4-en-3-on
Eine Lösung von D/
oxygona - 1,3,5(10) - trien - Πβ - öl (10 g) in Pyridin (50 ml) und Phosphoroxychlorid (20 ml) wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und anschließend das gekühlte Reaktionsgemisch vorsichtig auf Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, mit 10%iger Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Die ätherische Lösung wurde verdampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert; man erhielt die Titelverbindung (6,5 g) Schmelzpunkt 107 bis 1080C.
oxygona - 1,3,5(10) - trien - Πβ - öl (10 g) in Pyridin (50 ml) und Phosphoroxychlorid (20 ml) wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und anschließend das gekühlte Reaktionsgemisch vorsichtig auf Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, mit 10%iger Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Die ätherische Lösung wurde verdampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert; man erhielt die Titelverbindung (6,5 g) Schmelzpunkt 107 bis 1080C.
Analyse für C22H30O:
Berechnet ... C 85,11, H 9,74%;
gefunden .... C 85,41, H 9,47%.
gefunden .... C 85,41, H 9,47%.
13j8-Äthyl-17/?-(l Miydroxyäthyl)-3-methoxygonal,3,5(10)-trien
Gasförmiges Diboran (hergestellt durch allmähliche Zugabe von Natriumborhydrid [14 g] in Diäthylenglykol-Dimethyläther
[400 ml] zu Bortrifluorid-Ätherat. [105 ml] in Diäthylenglykol - Dimethyläther
[350 ml]) wurde durch eine Lösung von 13/3-Äthyl-17-äthyliden-3-methoxygona-l,3,5(10)-trien
(6,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (300 ml) 90 Minuten geleitet. Man ließ das Gemisch 16 Stunden lang
stehen und zersetzte es vorsichtig durch Zugabe von Wasser. Natriumhydroxid (15 g) in Wasser (120 ml)
und 30%iges Wasserstoffperoxid (120 ml) wurden zugegeben und das Gemisch unter Rühren 1 Stunde
lang am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit
Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert.
Man erhielt die Titel verbindung (2,55 g), Schmelzpunkt 117 bis 1200C. Weitere Reinigung ergab eine
Probe mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 127° C.
Analyse für C22H32O2:
Berechnet ... C 80,44, H 9,83%;
gefunden .... C 80,42, H 9,66%.
gefunden .... C 80,42, H 9,66%.
13/S-Äthyl-17/S-(1 |-hydroxyäthyl)-3-methoxygona-2,5(10)-dien
Eine Lösung von 13/5-Äthyl-Πβ-(ίξ-hydroxyäthyl)
- 3 - methoxygona - 1,3,5(10) - trien (3,0 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde zu destilliertem flüssigem
Ammoniak (500 ml) zugesetzt und Lithium (3,0 g) in kleinen Stücken zugegeben. Das Gemisch
wurde 1 Stunde lang gerührt und dann Äthanol (110 ml) im Verlaufe von 15 Minuten zugegeben.
Nach Verschwinden der blauen Farbe wurde die Hauptmenge des Ammoniaks verdampft, Wasser
zugegeben und mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert. Das Gemisch wurde mit Äther
extrahiert und die ätherische Lösung mit wäßrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet.
Die ätherische Lösung wurde verdampft, der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, und man
erhielt die Titelverbindung (1,84 g); Schmelzpunkt 153 bis 159° C; Infrarotabsorptionspeaks bei 2,85,
5,9, 6,0 μ.
Ein Gemisch von 13/3-Äthyl-17/?-(U-hydroxyäthyl)-3-methoxygona-2,5(10)-dien
(1,8 g), 1On-SaIzsäure (3 ml), Wasser (2 ml) und Methanol (45 ml) wurde 1 Stunde lang bei 25° C gerührt. Der Niederschlag
wurde abfiltriert, getrocknet und ergab die ι ο Titelverbindung (0,75 g); Schmelzpunkt 170 bis 175° C;
Ultraviolettabsorptionspeak bei 242 πΐμ {ε 14 400),
Infrarotabsorptionspeaks bei 2,95, 6,0, 6,2 μ. Aus der Mutterlauge wurde noch weiteres Material erhalten
(0,22 g); Schmelzpunkt 168 bis 173° C.
lS/S-Äthyl-H/S-acetylgon^-en-S-on '
Zu einer Lösung von 13;S-Äthyl-17/9-(l£-hydroxy-
' äthyl)-gon-4-en-3-on (0,72 g) in Aceton (40 ml) wurde 8n-Chromsäure (2,3 ml) während 5 Minuten bei 0°C
zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0° C 5 Minuten lang gerührt, dann im Überschuß Isopropanol und
Magnesiumsulfat zugegeben und das Gemisch filtriert. Im Filtrat wurde Benzol zugegeben, welches mit
wäßrigem Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft wurde. Der Rückstand
' wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert, getrocknet und ergab die Titelverbindung (0,5 g); Schmelzpunkt
141 bis 1440C, Infrarotabsorptionspeaks bei 5,9, 6,0,6,2 μ; Ultravioletfabsorptionsmaximum bei 241 πΐμ
(ε 16 500).
Herstellung der Ausgangsverbindungen für Beispiel 3
13/S-Äthyl-17/3-acetyl-3-methoxygona-l,3,5(10)-trien
13/S-Äthyl-17i9-(lf-hydroxyäthyl)-3-methoxygonal,3,5(10)-trien
(1,0 g) in Aceton (50 ml) wurden mit 8n-Chromsäure (1,5 ml) behandelt und das Gemisch
bei 25° C 30 Minuten lang stehengelassen. Das überschüssige Reagens wurde durch Zugabe von 2-Propanol
zum Zerfall gebracht und das Gemisch durch »Celite« filtriert. Das Filtrat wurde verdampft, und
das erhaltene Harz ergab aus 95%igem Äthanol umkristallisiert die Titelverbindung (0,6 g); Schmelzpunkt
118 bis 1200C. Eine weitere Reinigung ergab
eine Probe mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 121°C, Infrarotabsorptionspeak bei 5,89 μ.
Analyse für C22H30O2:
Berechnet ... C 80,93, H 9,26%; gefunden .... C 80,99, H 8,96%.
Diese Verbindung kann durch Birch-Reduktion in das 13/3-Äthyl-17(S-(U-hydroxyäthyl)-3-methoxygona-2,5(10)-dien
übergeführt werden.
B e i s ρ i e 1 3
13/?-Äthyl-17/9-acetylgon-4-en-3-on
13/3-Äthyl-17/S-(If-hydroxyäthyl)-3-methoxygona-2,5(10)-dien
wird der Hydrolyse mit methanolischer Salzsäure und der Oxydation mit Chromsäure und
Aceton, wie im Beispiel 2, unterworfen, und man erhält das gleiche Produkt, nämlich 13/?-Äthyl-17/?-acetylgon-4-en-3-on.
409 617/209
Herstellung der Ausgangsverbindungen für
Beispiel 4
Beispiel 4
17/i-Acetyl-1 3/?-äthyl-3-methoxygonal,3,5(10)-trien,
Äthylenketal
Π β -Acetyl -13/5 - äthyl - 3 - methoxygona - 1,3,5(1O)-trien
(0,7 g) in Toluol (25 ml) und Äthylenglykol (7 ml) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (0,05 g) 18 Stunden
lang bei kontinuierlicher Entfernung des Wassers am Rückfluß erhitzt. Zu der gekühlten Lösung wurde
Äther zugegeben, mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde entfernt, und man erhielt die Titelverbindung (ein Gemisch von 17/f- und
Πα-Isomeren) als Harz, ohne Carbonylabsorption im Infrarot. Diese Verbindung wird der Birch-Reduktion
unterworfen, und man erhält 17-Acetyl-13/?-äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien,
Äthylenketal.
B e i s ρ i e 1 4
17-Acetyl-13jtf-äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien,
Äthylenketal, wird einer Säurehydrolyse unterworfen, und man erhält 13/3-Äthyl-17-acetyl-gon-4-en-3-on (als
Gemisch von 17a- und 17/5-Isomeren).
Herstellung der Ausgangsverbindungen für
(eingegangen am 31. 1. 1973)
17/?-(l £-Hydroxyäthyl)-13/9-äth'ylgon-5(10)-en-3-on
17/?-(l £-Hydroxyäthyl)-13/9-äth'ylgon-5(10)-en-3-on
17/Hlf-Hydroxyäthyl)-3-methoxy-13/J-äthylgona-2,5(10)-dien
(vgl. Beispiel 2) (0,5 g) wurde in Methanol (40 ml), das Wasser (9 ml) und Oxalsäure, Dihydrat
(0,66 g) enthielt, gerührt, bis der Feststoff aufgelöst war und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde
stehengelassen. Das Produkt wurde durch Extraktion mit Äther isoliert und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhielt die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 15.0 bis 159° C (0,2 g). Infrarotabsorptionsdaten: 5,85 μ.
17/i-Acetyl-13^-äthylgon-5(10)-en-3-on
17/Hlf-Hydroxyäthyl)-13/3-äthylgon-5(10)-en-3-on
(0,5 g), trockenes, redestilliertes Dimethylsulfoxid (5 ml) und Essigsäureanhydrid (2,5 ml) wurden bei 20° C
24 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde dann in Kaliumcarbonatlösung gegossen, mit Äther extrahiert
und aus Methanol, das eine Spur Pyridin enthielt, umkristallisiert,
Titelverbindung erhielt.
5,85 μ.
Titelverbindung erhielt.
5,85 μ.
wodurch man die rohe Infrarotabsorptionsdaten:
B e i s ρ i e 1 5
' , · (eingegangen am 31. 1. 1973) 17/f-Acetyl-13/3-äthylgon-4-en-3-on
17β - (Acetyl) -13ß - äthylgon - 5( 10) - en - 3 - on (0,1 g)
wurde bei 20°C 1 Stunde lang mit lOn-Chlorwasserstoffsäure
(1 ml) in Methanol (20 ml) und Wasser (1 ml) gerührt. Zugabe von Wasser, Ätherextraktion
und Umkristallisation aus Äthylacetät-Äther lieferte
die Titelverbindung (0,06 g), Schmelzpunkt 137 bis 141°C. Infrarotabsorptionsdaten: 5,9, 6 μ.
Herstellung der Äusgangsverbindung für Beispiel 6 (eingegangen am 31. 1. 1973)
17/S-(If -Hydroxyäthyl)-13,8-äthylgon-4-en-3-on
(1,0 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit Lithiumtritert. - butoxyaluminiumhydrid (4,0 g) behandelt
und die Mischung 16 Stunden lang gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben und die Mischung weitere
4 Stunden lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter "vermindertem Druck
eingeengt, wodurch man einen Rückstand von 17/J-(If- Hydroxyäthyl) - äthylgon - 4 - en - 3 - öl (0,98 g)
erhielt.
(eingegangen am 31. 1. 1973) 17/i-Acetyl-13/?-äthy lgon-4-en-3-on
17/?-(lf-Hydroxyäthyl)-äthylgon-4-en-3-ol (0,98 g)
wurde in Benzol (6 ml) und Dimethylsulfoxid (6 ml), das Pyridin (0,5 ml), Dichloressigsäure (0,27 ml) und
Dicyclohexylcarbodiimid (3,8 g) enthielt, aufgelöst. Nach 16stündigem Rühren bei 25° C wurde Äther
(100 ml), gefolgt von einer Lösung von Oxalsäure (1,65 g) in Methanol (15 ml), zugegeben und die
Lösung eine weitere Stunde lang gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und die Mischung filtriert. Die
organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingeengt und der Rückstand aus
Aceton - Hexan umkristallisiert. Man erhielt das 17/i-Acetyl-13/3-äthylgon-4-en-3-on (0,45 g), Schmelzpunkt
139 bis 141° C.
Claims (2)
1. 13/?-Äthyl-Steroid der allgemeinen Formel I
CH3
(I)
in welcher X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen- oder eine ketalisierte Carbonyl-Gruppe darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung eines 13/3-ÄthyI-Steroids
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Steroidverbindung der allgemeinen Formel II
CH3
(II)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19511493093 DE1493093A1 (de) | 1951-01-28 | 1951-01-28 | Neue Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19511493093 DE1493093A1 (de) | 1951-01-28 | 1951-01-28 | Neue Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DES0099389 | 1965-09-13 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1493093A1 DE1493093A1 (de) | 1969-06-26 |
DE1493093B2 DE1493093B2 (de) | 1973-09-13 |
DE1493093C3 true DE1493093C3 (de) | 1974-04-25 |
Family
ID=25752380
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19511493093 Granted DE1493093A1 (de) | 1951-01-28 | 1951-01-28 | Neue Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1493093A1 (de) |
-
1951
- 1951-01-28 DE DE19511493093 patent/DE1493093A1/de active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1493093A1 (de) | 1969-06-26 |
DE1493093B2 (de) | 1973-09-13 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |