DE1493143A1 - Neue 5,10,17-Trihydroxyoestran-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Shionogi ft Co., Ltd., 12,3-chome, Dosho-machl, Higaahi-ku, Osaka (Japan)

Neue 5,10,17-!JirihydroxyÖ8tran-Verbiodungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 5,10,17-Trihydroxyöatran-Verbindungen und insbesondere pharmazeutisch nützlicher Steroidverbindungen der allgemeinen Formel:

in der X Sauerstoff oder die Xthylendioxygx-uppe und Y* Sauerstoff oder die Gruppe *C^t> bedeuten, wobei R Wasserstoff oder die Methylgruppe und R' Wasserstoff, den Acetyl- oder Benzylrest darstellen und wenigstens einer der Reste R oder R* Wasserstoff ist.

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Die erwähnton 5,10,17"Trihydroxyöstran·-Verbindungen aind 2. B. al3 Mittel zur Entfernung der Lipide in Serum nützlich, wodurch sie in der Behandlung von Arteriosklerose be/.m Menschen und anderen Warnblutern wertvoll sind. So haben z. B. subkutane Verabreichungen von 1 g r>,10,17ß-Trihydroxy-5et ,IOoC-östran-3-on und orale Verabreichungen von 17ot-Methyi-5,10,179-trihydroxy-5oc , 10©cöatrfto-3-cn an 10 aufeinanderfolgenden Tagen je insgesamt Choleoterinspiegel im Plasma um ca. 18 # und das Verhältnis des Choleoterinepiegels zu den Phospholip'iden (GesamtρIa3ma) bei Versuchsratten um 15 Ί» herabgesetzt. Unter den gleichen Testbedingungen haben subkutane Verabreichungen von 17ß-AoetyIoxy-5t10-dihydroxy-5ot ,10Λ-östran-3-on etwa 10 i» des Cholesterlnspiegels im Plasma und das Verhältnis des Cholesterlnspiegels zu den Phospholiplden um etwa 8 £ herabgesetzt. Jedes der 5ß_tlOß-Isomere der oben angeführten Verbindungen und 5t1O-Dihydroxy-50t10ß- und 5oc ,10ec-östran-3,17-dione weisen eine geringe Wirksamkoit bei gleichen Testbedingungen auf. Ferner kann festgehalten werden, daß die Verbindungen, die physiologisch normale Biosynthese von Cholesterin nicht kennen und keine physiologisch schädliche Zwischenprodukte in der erwähnten Cholesterlnbiosynthese bilden. Ss wurde indessen bestätigt, daß die Verbindungen geringe Hormonnebenwirkungen aufweisen.

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Die erwähnte 5,10,17-Trihydroxyöstran-Verbindung kann aus dem entsprechenden Ausgangsstoff der Formel:

in der Z* ein Paar Niederalkoxygruppen oder eine Äthylen-

OR* dioxygruppe und T die Gruppe <j{ * ^eAP Paar ITieder alkoxygruppen oder eine Hioderalkylendioxygruppe darstellen, wobei R und R* die obige Bedeutung haben, mit einem HydroxyHerungsmittel umsetst, das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit Säure hydrolysiert, worauf man gegebenenfalls die 17-Hydroxylgruppe oxydiert, das erhaltene 17-Keton mit einem Grignard'sehen Reagens oder Li t h Jl unmet hy 1 umsetzt und die erhaltene entsprechende 17ot -substituierte 17ß-Hydroxylverbindung hydriert und/oder die 170-Hydroxylgruppe mit Essigsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten acetyliert.

Als erwähnte Niederalkoxygruppe in der obigen Definition von X* wird eine 1 bis 5 Kohlenetoffatome aufweisende Alkoxygruppe, insbesondere Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder dergleichen bevoreugt.

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Die Hydroxylierung, die eine 5(10)-Doppelbindung zu einem 5,10-Glvooleyetem führt* kann mittele einee sogenannten HydroxyHerunggmitteIs, das zur Bildung too ot-Glycol aus einer Doppelbindung allgemein verwendet werden kann, wie z. B. Osmlumtetroxyd, Ruthen! unite tr oxyd, Perameisensäure, Perosslgsäure, Perbenzoesäure, MouoperphthalHäure, Wasserstoffperoxyd, Natrlumperchlorat, Kaliumpermanganat„ ein Gemisch von Jodoaobeneolacetat und Csmiumtetroxydt ein Gemisch too Silberacetat und Jod und dergleichen, nach einem herkömmlichen Verfahren ausgeführt werden.

Die Hydrolyse, die die 3-Ketal-Funktlon zum freien 3-Keton führt, kann nach einem herkömmlichen Verfahren durch Katalyse mit einer Säure, wie z. B. einer organischen Säure, z. B. Ameisensäure, Essigsäure,- Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Malonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, eiier anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und dergleichen, oder einem sauren Salz oder Puffer, wie z* B. laliumhydrogensulfat, Phosphatpuffer und dergleichen, ausgeführt werden.

Im Verfahren sollen vorzugsweise die freie Funktion in daa entsprechende funktionell· Derivat, e. B. 17fi-Hjdroxyl in seinen Essigsäureester oder Benzyläther, angewandelt werden kunnen und umgekehrt, damit die Reaktionsprodukte

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im Rückgewinnungevorgang, wie z. Bo Extraktion, Umkristallisieren, Chromatographie und dergleichen, zweckaäBlger isoliert und gereinigt werden können.

ferner können in einer geeigneten Stufe dea Verfahrene chemische Umwandlungen innerhalb der Definition von T in beβug auf die 17-Substitution ausgeführt werden. Z. B. kann eine 17ß-Hydroxy(17oC-H)-Verbindung nach einem herkömmlichen Oxydationsverfahren mit Chromsäure, Chromsäureanhydrid (Chromtrioxyd), S-Halogenoarbonamid oder laid oder durch Oppenauer'sche Oxydlerung Tor oder nach dor erwähnten Hydroxylierungsreaktion in die entsprechende 17-Oxo-Verbindung umgewandelt werden; diese Verbindung kann durch Umseteung alt den entsprechenden Grignard*sehen Reagenzien, wie c. B. Methylaagnesluajodld oder Llthlummethyi, nach einem herkömmlichen Verfahren vor oder nach der erwähnten Hydroxylierungsreaktion in die entsprechende 17ci-Methy1-(17P-OH)-Verbindung umgewandelt werden; und diese letstere Verbindung kann unter Verwendung eines Katalysators, B. B. eines Palladium-, Platin- oder Ficke!katalysator8, vor oder nach der erwähnten Hydroxylierungsreaktion hydriert werden.

He'pharmazeutisch wertvollen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer herkömmlichen pharaaieutieoheo

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Formulierung, wie ζ. Β. Injektionen, Tabletten, Pillen, Pulvern usw., die mit normalerweise verwendeten pharmazeutisch annehmbaren Trägersubstanzen, Vehikeln and dergleichen, wie z. B. oberflächenaktives Mittel, anorganische Salze, Talk, Lactose as«.» vermischt, hergestellt werden ktfoaen, an Arterioskleroee leidenden Patienten und Tieren verabreicht werden.

Beispiel 1 Herstellnng von 5.10.17B~Trlh3rdToary-^g- and -5* .10·*-

ttatran-3-oneo:

(A) Zins aus 1 Oewichtsteil 17&-Hydroxj-5(10)-öetreo-3-on (J. Ab. Ohea. Boo., Jl* 5366 (1953)) and 50 Volamtellen ithylenglycol bestehende Suspension wird naoh Beigabe Ton 40 Voluoteilen wasserfreiem Bensol einer aieotropen Destillation untersogen, um Sparet* von Feuchtigkeit su entfernen. Bern Gemisch wird 0,1 Gewlohtsteil Malonsäure beigemengt, wor«.af das ersielte Gemisch 10 Stunden bei Baamtemperator gertihrt und dann Über Vaoht ot β hange lassen wird. Das Reaktionsgeml8oh wird alt wäfirlger verdünnter Vatrlumoarbonatlösung neutralisiert and mit Ither extrahiert. Bei Verdunstung des Extrakts erhalt man 1,2 Oewlohtstelle rohes 3,5-Xthjlendioxj-5(10)-östren-17&-ol.

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(B) Die obige Ketalverbindung wird in 40 Volumtellen wasserfreiem Benzol gelöst. In die Lösung wird ein Gemisch von 1,1 Gewichteteilen Oeaiartetr&exyd and 2 Voliimtffilen Pyridin gegeben. Das er sielte Gemieoh wird 93 Standen bei Raumtemperatur der Reaktion untersogen. Bae Reaktionegemieoh wird bei rermindertom Druck destilliert. Dem ersielten Rückstand werden 65 Volumteile Beneol, 45 Voluarteile Ithanol, 50 Volumteile wäßrige 10 £ige laliuahydroxjAöeang und 10 Qewichtstelle Mannitol beigemengt» worauf das oreielto Oeuiiach 5 Stunden bei Rückfluß erhitzt wird. Wasser wird in das Qemiach gegeben and die organische Schicht mittels eines Scheidetrichtere isoliert. Die wäßrige Schicht wird ihrerseits mit Äther und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit den Äther- und Chloroformextraktθα kombiniert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Man erhält ein Oemieoh von 0,9 Gewichteteilen 3,3-Äthylendioxy-5$- und-5<ft ,1OeC-batran-5,10,17ß-trioleo.

(C) Das obige Trlo&eaisch wird mit 10 Valomteilen Esslgs&oreanhydrld in 20 Volomteilen Pyridln 23 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert und danach in herkömm-

lieber Weise behandelt, wodurch man einen Gewiohtoteil rohes kristallines Produkt erhält. Das rohe Produkt

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wird gemäß dem oben erwähnten Verfahren einer Dünnsehichtehroaiatographie unterzogen; mit Chloroform extrahiert und aus Äther umkristallisiert. Man erhält 0,4 Gewichtsteile 3,3-Äthylendio3cy-5ß-o*stran-5t 10,17ß~ triol-17-acetat in Form von Plättchen, F * 166-167,5⁰C und 0,5 Gewiehtsteiie 3,3-£thylendioxy-5ot,10ct-östran-5,10,17i}-triol-17-acetat in Form von Nadeln, P « 196--196,5⁰C.

(D) 3,2 Gewichtateile 3,3~Äthylendioxy-5ß-öetran~5,10,17ß» trlol-17~acetat werden in einer Lösung von 2 Gewichtsteilen Kaliunhydroxyd in 100 Volumteilen Methanol gelöst, worauf das ersielte Gemißeh 40 Minuten bei Rückfluß erhitzt wird. Xn da» Reattionsgemisch wird trokkenee Sie gegeben _f um die Alkalität von Eydroxyd zu Carboont zu vermindern. Das Gemisch wird bei vermindertem Brück konzentriert und das erzielte Konzentrat each Verdünnung mit Wasser mittels eines lonenauatauechorbarzesy welches Säuregruppen aufweist, neutralisiert und bei vermindertem Druck verdampft, wodurch man 2,3 Gewichteteile rohe kristalline Substanz erhält. Diese Substanz wird aus einem Gemisch voc Äther und Hexan Jmkristalliaiert und man erhält rohe Kristalle von 3,3~Äthylendif}3cy-5ß-öetran-5t 10,17P-triol, F ^ 173,5-175°C.

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Verfährt man nach demselben Hydrolysonverfahren unter Verwendung von 3,3-Ä*thylendioxy~5ot,10oc-östran-5»10,17$- trlol-17-acetat, so erhält man 3»3~A"thyleudioxy-5<tfp10aC'-östran-5,10,17P-triol, P * 217-222°C.

(E) 1 Gewichteteil 3₉3-Äthylendioxy-5ß-östran-5,10,17B-triol wird in einem Geraisch von 40 Yolumteilen Boοigsäure und 20 Yoliunteilen Wasser gelöst. Die erhielte Lösung wird 20 Minuten erhitzt und dann bei vermindertem Bruok verdampft. £3 bleiben 0,95 Gewichtsteile des rohen Produkts zurUck. Daa Produkt wird einer Dünnschicht Chromatographie mit einem Lb'aungsayatem von Chloroform und Aceton (1 s 1) unterzogen, mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (10 : 1) extrahiert und auf einem Dichlonaethan-Hexan-ither-Oemisch kristallisiert« Man erhält 0,5 @e«ichteteile 5,10,17ß-Trihydröxy«53~östran-3-on, P * 118-120°C.

.1,5 Oewichtsteile^^-A'thylendioxy-Soi^Ooc-öetran-5,10,170-trio) werden in einem Gemisch von 20 Voluo» teilen Essigsäure und 10 Volumteilen Wasser gelöst. Die erzielte Lösung wird 20 Minuten auf 73-75°0 erhitzt und dann verdampft« Das ereielte rohe Produkt wird aus Äther und dann aus Aceton umkristallisiert, wodurch man 1,2 Gewichtstelle kristalline Sübstans

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-in-

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vom ScinaolEpuDkt 113"'20⁰C erhält. Trocknet skxd OAs :2-\\y staaa 2 Stunden bei 60⁰C, so erhält man wasserfreie Kristalle von 5t10p.17ß-Trihydroxy-5öi_f P ·. 158-160⁰C.

Beispiel,? Herstellung von 17« ^fothyl-S.IO.Hfl-trihyflroxjr-Sfl-· und

(A) 4,7 Gewichteteile 3_i3-Äthylendioayr-5(10)-»8tren-17ß"Ol werden in einen Gemisch von 135 Voluartellen Pyridin und 10,7 Gewichteteilen Chromtrioxid 1 Stunde unter äußerer EiskUhlung und RUhren oxydiert. Bas Reairtioue gemisch wird 24 Stunden bei Raunteaperatur stehen gelassen und dann alt Eiewaoeer vermischt und mit Äther extrahiert. Das Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser» wäßriger verdünnter natriumcarbonat lösung, wäßriger KatriuchloridliSsung und Wasser gewaschen und dann destilliert, Ea bleibt eine rohe kristalline Substanz zurück. Bach USakristallisieren dieser Substans aus einen Gemisch von Äther und Hexan und dann aus nasses Methanol erhält man 3,2 Gewichtsteile 3,3-Äthylendioxy~5^0)~ös£?at 17-on, P m 126~128°0. Durch Chroaatographie der Mutterlauge Über Aliminluaoxyd erhält nao weitere 0,3 Gewiohtsteile derselben kristallinen Substanzο

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(B) ?. Oewiehtateilo Lithiummetall und 27,4 Gewichteteile Hcthyljodid In 110 Volun- teilen wasserfreiem Ither werden in Gegenwart einer geringen Menge Jod umgesetzt. In die erBioItβ Methylllthiumlöenng wird eine Lösung von 3,0 Gowichtsteilen 3,3-lthylendioxy-5(iO)-öatren-17-on in 60 Vclumteilen wasserfreiem Bensol tropfenweise bei Räumtcmperator gegeben. Dae ereielte Gemisch wird 7 Stunden stehen gelaoeen und dann unter äußerer SisfcUhlung in eine wäßrige 10 'jtige llunloionjchloridlösung gegeben und mit Äther extrahiert. Das Extrakt wird alt wäßriger Hatrluaohloridlusung gewä-οeheη und dann destilliert. Man erhält 3,2 Gewichts· teile robes Produkt, das einer Chromatographie Über 50 Gewichtsteilen Aluainlumoxyd untereogeo wird. Die durch das Itiaangsnittelsysteu Fetrol&ther-Bensol (5-1 °. 1) eluierte Fraktion ergibt 0.3 Gewicheteile der unverändert gebliebenen Keton-luogangsverblndung und die oittelo des Lösungsmittelsysteme Benaol aus Beneoläther (40-15 : 1) eluierte Fraktion 2,3 Gewichteteile 3,3~ithylendioxy-17eC-methyl-5(iO)-öetren~170-ol. p-- 114-116,5⁰C nach üatristallisleren aus einem Gemisch von Äther und Hexan.

(C) 1,5 Gewichtsteile 3,3-ithylondioxy-17ot-«ethyl-5(10)-U8tren-1?P-ol werden in 30 Volumtellen wasserfreiem Banzol gelöst. Iq die erzielte LSeung werden unter

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äußerer SlskUhlutig 1,4 Gerichteteile go geben. Das Gemisch wird daaa 62 Stunden bei peratur stehen gelassen. Durch das Reaktlooegemisoh wird Schtfofelwasoorstoff durchgeloitet, vorauf daß Gemisch filtriert wird, um den Niederschlag zu entfernen, der !alt einem Gemisch von Chloroform und Methanol (10 ; 1> gowanoben wird* DaB PiItrat und die Waschung werden kombiniert» mit Wasser gewaschen,

man getrocknet und destilliert, wodurch/1,7 GewichtsteiXo roh-*es P?.'odukt orbKlt. Me»eD rohe Produkt wird unter Verwendung eine» Gemisches von Chlorofnra und Methanol (2CO % 25} &le EXuioruageiaitteJ. einer Diinnschicht-

untersogen. Sin Adsorptionsband im vlrä mit einem Gemisch von Ohloroform und Methanol extrahiert und aus nassem Methanol um-» krlatellislorfc. Man erhält O_?5 Gewichtstelle 3»3-X -S» 10,17fl-triol,

P= 164-^65,5⁰C, Eic anderes Band Jo selben togzawm ergibt nach Extraktion mit einem Geraisch voo Chloroform und Kethasaol mit oachfolgendem ttatoristalliBlGveu und Verwendung von Aceton und dann von eiiaeia GeuLlocb von Methanol und Chloroform 3?3~Äthylet3dioxy" 1?«»m8thjrX~5 ä, 10cc-östran«5.10, F m 265-268⁰C, *"

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(D) Bin Gemluch von 3»5 Gewichtsteilon 3₉3"Xthylen~dloxy-17cc-mothyl-5a~b"stran-5,10,17ß-triol, 100 Volumteilen Essigsäure und 50 Volumteileo Wasser wird 15 Miouten auf rund 80°0 erhitat und bei vermindertem Druok verdampft. Be bleiben 3_V1 Gewichtsteilo rohes kristallines Produkt surtlck, das eine? Dttnaschiohtchromatographic unter Verwendung einoe Qemieohes von Chloroform und Methanol (10 s 1) als Bluleruogamittel unter-Bogen wird, mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (10 : 1) extrahiert und aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallislert wird. Man erhält 2,5 Gewichtsteile 17<* -Methyl-5,10,170-trihydroxy-5B-Ö8tran-3-on, F « 181-182⁰C.

Befolgt man das obige Verfahren, wobei die Hydrolyse mit Sesigsäure ausgeführt wird und dan Produkt aus nassem Methanol umkrlstalllsiert wird, so erhält man aus 3> 3-Äthylendioxy~17<x -aethyl-5cc,10oc-Östran-5,10, ne-triol 17eC -Me thy 1-5,10, nö-trlhydroxy-Soc, iOet-ÖBtran-3-on, F - 202-21O⁰C.

Belaplel 3

Herstellung von 17B~Acetfloxy-»5.10-dlhydroxy-5fl-öat3Pao-3-ont (A) 4 Gewiehtstelle 3,3-Ithylendioxy-5(10)-öetren-17i-ol werden in einem Gemisch von 40 Tolumteilen Pyridin und 40 Yolnmteilen Essigsäure gelöst. Die eraielte

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Xcösung wird 1 Stunde auf einem tfasserbad erhitzt und dann nach, einem herköomliehen Verfahren behandelt. Bas dabei erhielte rohe Produkt wird über Alusini unoacyd chronatographiert, wodurch aan 3,3 Gewichtatelie

-5 (10)-öetren~17ß-ol-acetat,

P = 102-103⁰C, erhält

(B) 1 Gewichteteil 3,3-Äthyleudio*y-5(10)-östren-17ß-olaoetat wird in ähnlicher Weise wie In Beiepiel 1 B alt Oeniumtetraoxyd oxydiert aod ait Mannitol versetzt. Man erhält 0,7 ßewichtsteile eines Gemisches τοπ 3,3~Xthylendioacy-5ß- und-Sec.iOei-oetratt-SfiO.nfltrlolen.

(0) Sie 0,7 Gewichteteile doe oben trileiten iriolgeaieohes werden Über 280 Oewichtetellen llaainiuaoxyd ohxooatographiert. Die mit eines Gtaalech too Bensol und OhIorofom (10-1 : 1) elulerto Fraktion ergibt nach Dtakristallleleren aus eines öomlsch τοη ither und Hexan 0,4 Qewioheteile 3,3-Ithylendioxy-50-eetrao~5,1O,17ßtriol, 7 - 173,5-175⁰O. Sie alt eioeqGeeieoh τοη Chlorofora und Methanol (10 ti) eloierte fraktion ergibt nach OHcrletallisieren alt «lneai Oealeoh τοη ither und Hexan und dann sit eines Oesleoh τοη Diohlornethao und Hexan 0,2 Oewlchtsteile 3,3-Äthylendioxy-5ei,10oC-öotran-5,10,17ß-triol_t JP - 217-222°0,

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{Β) 3*1 Gewichtateile 5,3-Ätliyleadioxy-5ö-ößt*att-5i 10» 17ßtriol wepden in einem Gemied). vou 20 YclumtelXea 3?yridln und 15» Tolumtoilen EeaigsäureaDhydrid gelöst. Daö orzleite Gemisch wird 1 Stunde au£ einem Dampfbad er-MtKt ο Das Reaktionsgoiaisch wird »titor verMiüderteM Druck rerdaaipft. Der Rticlastand wird durch Zusatz vor Hexan einer azootropen destillation untersagen, toa das E^pi.gsäKreaotiyärid ssu entfeütien und dann aus einem Qeriiscfe tob Aceton aiid Hexan iaaiksiatallieiert _a Man 3s4 Gewichtötoil© des öatsproofeeüden 17~Acetatö_s

3· 3-Xtb.ylendi03:y-5 c&t 10 oc » O_c**?B-triol wurden acetyliert und nach dem obigaa

behandelt, Iseh üiataristallisieicea aus Aeeton erh&lt mem das aatsp-ffaohenSe 17-Acetat, Tt - °

. (B) 9 ρ 6 Geeichtste!ie 3_f 3-ltfejl©adioxf-5S-östrara-5 ₈10»17S-=·

tat werden Is giaaaa (Semiscli toö 2000 fesigBäöEQ usd 500 Völumtei?.öi3 Wassaxr 30 HiQiiten auf einem Wasserbad erMtst und

Syibstaras ©rfeält. Diese Ssibstaaa wird Vev»endnog ύ®® ltfees als Slaie^uagsasittel

uad aas

BAD ORfölftÄ.8 A 2 / 1 6 5 0

«16-

von Aceton und Hoxac unikrietalXiEilert. Mao erhält 5»1 Gewichtateile 17ß~Aeetjrlo3i;y-5t 10-dihydroxy-5Ö-Ustran-3~ot\ F ** 185-185⁰O.

Befolgt maß daß Verfahren dos obigen Beispiels unter Verwendung von 5₀3~Α*ανΐροα1QXy-S⁰^r10eC-östran-SflOjiTß-triol-n-aeetat, so erhalt man 17ß-Acetyl™ oxy~5110-dihydr oxy-5 &,_t 1 OpC -tfet.ran-3-on.

und

östran-3-oaön;

(A) 4,3 Gewichteteile 3,3-Äthyleadioxy-5f10)-östren~17ß-ol worden in 20 Vfilussteilen wasserfreiem {Toluol Ln <&±nev StickstoffatKSigpMre gelöst. Sie erhielte Luoung wird 150 Kiauteß unter RUhreß bei Rückfluß erhitzt, wobei. 0,8 Gewiehfcgteile Hatrimabydrid in Anteilen beigemeagt werden. In die I&sttng wird eine Lösung von 2*8 Gemietet teilen BenaylbroMid in 8 Voiumteilen waaeerfreiem Toluol tropf ectesiae gegeben ο Dam dadurch, erzielte Gemisch wird 120 Hinuten bei Bückfluß erhitisto Bas Re&lctionsgeiainete wird nach Beigabe von Waeeer seit Xt'aer extrahiert _o Der Athereactrakt wird mit wäßrige? gesättigter Hatsiuachlcsidlosaag gewaschen, übor wasserfreies! Sfetriusisulfat getroclmet waä bei de^tens Ifeucfc verdaiepft» Bs bleiben 6₉$ &&&Sieht

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BAD ORIGINAL«.... -., . ·=·?·

gelben Öls zuvüok. Dieses öl «isd über 300 öe^ichteteilen Aluminiumoxyd öhromatographiert, wobei die mit einem j&sungstaittelsystem von Hexan und Benzol eluierta Fraktion nach ITiiikris tallioleren alt verdünntem wäßrigem Äthanol 3,7 Gewichtsteile

t-5(10)-ö3tren-17B-ülbenzyläther,

81.,5-83⁰O, ergibt

;b) 3 Gewichtsteile 3₀3-'X^hylöndioxy-5(10)-Ö3trett-17ß~olbenaylät,her »erden in einem Gemiach von 30 Yolumteilen wasserfreiem Benzol und 1 Yolumteil Pyridin gelöst, 2 Sewichtsteile Oasiiumtetraoxyd werden der Lösung beigemengt, worauf das erhielte Gemisch 4& Stunden bei Raumtemperatur gehdltea wirdο Bas Reaktionsgemisch wird unter Eiokühluog mit Schwefelwa-saerotoff behandelt und filtriert, um den Niederschlag zu entfernen, der mit Chloroform gewaschen wird· Das Filtrat und die Waschungen werden kombiniert, nacheinander mit Wasser, wäßriger 1 £iger Estsigaäurelösung, wäßriger 5 ^iger Satriuttsulfatiesung und Wasser gewaschen, Über wasser freies! Natriumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck verdampft. Ea bleiben 3 Gewiohtsteile rohes Produkt zurück. Dieses Produkt wird unter Verwendung von Ither ale Sluierungamittel einer Dünnschicht Chromatographie unterzogen, ua 2 Adsorptionsbänder zu isolieren, die nach Umkristallisieren aus Äther

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BAD >^

1,5 Oewichtsteile 3,3-Xthylendioxy-5S-*etran-5,1O,17ßtriol-n-bensylüthor, 1 - 156-157,5⁰O, b«w. 1,6 Gewichtsteile 3, 3-ithylendlcttp-5<*₍ 10<x -«etrsn-5,10» 17B-triol-17-beneyliither» ? « 164,5-166^c0, ergeben.

(O) 1,6 Gewiohtsteile 3,3-ithylendiary-5e-Östran-5_t 10,170-trlol-17~beasylätber werden in eicta Qtmieoh τοπ 40 ToltuBteilen Dioxan aod 50 Volanrtsilen Methanol ge lust und über 0,8 Gewichtsteilen 10';( Palladiaa auf HoIbkohle kataljtiech hydriert. Ika ReaktlotiJ-geaisoh wird filtriert. Der Filterkuchen wird alt einea uenisch von Chlorofor« und Methanol gewaschen. Das Iiltrat and die Waschung werden kombiniert and verdtuupl't, wobei 1»? Oewiohteteile rohes Produkt ■arttckbleiben. Dieses Produkt wird anter Terwendacg Ton ChlorofonHloeton (2 s 1) einer Dtiooechlohtohronatographie untersogen. Sas ersielte Adsorptionsband (Rf ■ 0,3) wird aas Ither !»kristallisiert und nan erhält 0,9 Gewichteteile 3,3~Ithylendioiy-5et5stran-5,1Ö,17e-triol, I « 175,5-175°0.

1,2 Gewicht st eile' 3,3-It nylendioxj-5ot,10 oL -östran-5,10,17ß-triol~17-ben«yläther werden in eines Ceaiaoh ▼on 7 Toloatellen Dioxan and 40 Tolairteilen Methanol

10 * gelöst und Über 0_:6 Gewichtsteile/Palladio« auf Sols kohle katalytisch hydriert. Man erhält 0,9 öewichteteile

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BADORlGiNAL

3^-Xthylendioxy-S C*.10ot-Öetran-5.10,17fi-triol, F « 217-222°C·

(D) 1 ßewichtetell 3,3-*thjrlendioxy-5ß-öetran-5t10,17ß~ triol wird in 50 Volunrtelleo wäßriger 70 £iger Eseiga&urelSsucg gelöst und die erzielte Lösung 20 Miauten auf einem Wasserbad erhitzt. Das Reaktlonsgemisch wird dann bei verminderten Druck verdampft, wobei 0,9 Gewichtsto.lIe rohes kristallines Produkt zurückbleibt. Diesea !Produkt wird unter Verwendung von Chlorofona-Aceton (1s 1) als Eluierungsmlttel einer DünnschichtChromatographie untersogen und behandelt. Man erhält 0,6 Gewichtsteile 5,10,17ß~Trihydroxy~5ßüatran-3-on, P β 118-120⁰C.

Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung von 3,3-Xthylendioxy-5«f10oC -Östran-5,10,17-trlol, so erhält wan kristallines 5,10,*17ß-Trih5rdroTy-5<?t_f Ö8trao-3-oö, F « 158-160⁰C.

HgrstellTOg,,yoo 5^ lO-Ditiyd^pgcy-^ß-^ und -^QC,

1,5 Göwichtsteile 3,3-Äthylendioxy-5(10)~ö3tren-17-on werdsa in 30 Yolumteilen wasserfreiem Bensol gelöst. In diö Lägung werden 1,4 CrSfeichtsteile Osniümtetraoxyd ge-

9- 0 9 8./, 2 / 1 C ■? ^Λ BAD ORIGINAL

geben, Daa erhielte (römisch wird 73 Stunden bei Raumteinparatar stehen gelassen» Das Raaktionsgemisch wi.rd dann nach, dem Verfahren von Beispiel 2 G behandelt, wobei man ein Gemisch von 1,0 Gewichteteil 3» 3»Ä'thylendioxy~5t10"> dihydroj:y='5ß- und '-Jc^iOoc -Üstraa-17-Oß erhält- Das er zielte Gemisch wird über 230 Gewiohtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert,. Die mit Hexan-Benzol (10-1 % 1) eluierte Fraktion ergibt nach Umkristallisieren aus Äther 0,6 Gewichtsteile 3₅ 3~Äthylenäiory~5t10-dJhydroxy-5ß-östran^17"Oö, F * 180~182°C, Die folgernden Eluate ergeben 0„2 Gewichtsteile öliges 3i 3-Äthylendioacy-5»10-dihydroacy-5 <^»10<x. östran-117-on» Befolgt man das im obigen Beispiel 2 D beschriebene Verfahren_t εο erhält man aus jedem Produkt die entsprechende Dekatalysierungsverbindung,, z_e B«. 3,1O'-Dihydroxy-5ß- oder >5<X_t 10q^-Östran-3,17-dion<,

Hergtellung vojP_JL!ZeCjjHBBthyl"5

) 6_P6 Gewiehtstelle J^
tiiol werden 15 Stundera bei Rafamtemperatusr mittels Gemisehi?3 van 10 Gewichtsteilea Ohromtricxyd

300 Voltjtiatellac Pyridio oxydiert. Ifeis Reaktions gemlsoh wird danach, aach dens im obigen Beispiel 2 A beschriebenen Verfahren behandelt. Jiach Umkristalil s.ieren ans Äthsr erhält man 4» 9 Gewichtsteile

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1493U3

51S-Xtfe^leoälo^y-S»1O-dihyÖf aaey-Sß-ÖBtr an-17-οα* P ss 180-182 _s5^Q0,

(B) 1,5 Gewiohtstaile 3,3'Ä*hylendiox:y"5s10-dihydro:8;y~ 5e~ttstran-1Y-08 werden in 100 Volumteilen wasser · freiem Benzol gelöst» Die LÖsunc wird tropfenwaioe in ein GemJUicb. S9göt>an_s tes dusöVi 1taseäÄU(ig "i^a 0,6 Sewientsteilen Idthiumffletall in 200 Volumteil^n wasserfreiem Äther mit 8 Volumteilen Methyljodid in 100 Yolumteilen wasserfreiem Äther hergestellt wirdo Das erzielte Gemisch wird dann unter Rühren 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Beigabe von zwei Stopfen wäßriger 10 #iger Ammoniumchloridlösung wird das Reaktionsgemiseh mit Äther extrahiert. Das Ibctrakt wird mit wäßriger Natriumchloridlösung ge» waschen, Über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und verdampft, wobei 1,5 Gewichtsteile einer sirupartigen Substanz zurückbleiben.. Das Produkt wird unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol (10 s 1) als Eluierungamittel einer DünnschichtChromatographie unterzogen. Das erssielte Adaorptionsbaocl (Rf * 0,4) ergibt nach Umkristallisieren aus Methanol 0,8 Gewichtsteile 3,3-äthylendioxy-1IeC -metby1=5S-östran-5»10,17e-»triol, 7 » 164-165,5⁰C

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¹C) Befolgt aau das Vorfahren you Beispiel 2 D, so erliiiJ/fe laaa aus dem erhielten Produkt die entsprechende Deketalysierunßö^erbiridungf d, h. MoC-Methy 1-5.10,17ß-

HergtellunK von^ 3.₉^&f>hzl^&tjncy-5Ji-_jm(L_5t^ 19oc-getran-»

Cn eine Suspension von 7*4- Gewiehtsteilen Ruthenium^» dioxyd von ainea 54_f6 ^Igen Eiaheitagrad In 600 Volum-'reilen Tetrachlorkohlenstoff wtrd unter äußerer Biekühlung und Rühren eine Lösung von 30,2 Gewlchtotellen Hatrlumper j odat (Trihydrat) in 800 Volumteilen Wasser gegeben. Das erzielte Gemisch wird 50 Minuten unter ßiakühlung gsrtthr^. Die organische Schicht,, (Rutheniuatet^aoxydlösucgs Tetrahedron, Ji£_s 1961 (1963)} wird mittels eines Scheide» Trichters isoliert und gesammelt. Biese auf -30 bis «32°C abgekühlte organische Schicht wird in eine lösung von 10 Gewichtsteilen 3,3"Äthylendiöxy-5(10)-ö3treii-17ß-ol»· 37-acetat in 200 Volumteilen Tetrachlorkohlenstoff τοη einer Töiapesatur von -30 bis «32°C gegeben« Hack 5-«ainö~ tiger Reaktion, wobei das Gemisch au einer Aufschlämmung tdLrd, wird Schwefelwasserstoff durchgeleitet, um das Rutheniumion durch Fällen zu eliminierenο Der Niederschlag wird durch filtrieren entfernt. Der Filterkuchen wird mit Chloroform gewaschen. Das PiItrat und die Waschung

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werde» kombiniert, nit Washer gewaechen cad ta herkömmlicher ¥»iee behandelt. Mao erhalt 10,8 öewichteteile rob«e Produkt, das durch herkunnliche DUnnechichtcftrosatographle unter Verwendung τοπ Chloroforzt-Nsttaanol (40 ; 1) als Slui.erungsmitte.l vrio in den obigen Beispielen isoliert wird. Man erhält nach UstlrriBtalliBieren auß Itfcer 5_t5 Sewichteteilft 3|3-Xthylendioxy-5ß-öetran-5_sl0_t1?9-tTiol~17-ac©tat, ϊ « 166-167°C, und 4,0 Gewichteteile J^-Äthjlandioxy-S oc, 10oc~öatran-5,10,17ß-triol-17~ acctat» Ϊ » 196-196,5°C.

BADORK31NAL

Claims (2)

1. - 24

   P U 93 143.2

   (S 101 202 IVb/12o) Shionqgi ώ Co-ltd.

   Pateuianscrüche

   5t 10,17-'irihydrcxyü3tra.c~Verbi£idungöa der allgemeinen -Formel:

   In der X Sauerstoff oder die Athylendioacygruppe und

   QO I

   T» Sauerstoff oder die Gruppe r bedeuten, wobei R WaraerotOxf oder die Methy!gruppe und R¹ Wasserstoff„ den Acetyl- cdor Bensylrest darstellen und wenigstens ainer 3«3r Reste H oder R^f Wasserstoff iat,
2. 2. Verfahreu mit Eeri,teilung vou 5,10,17-Trihydroxyöstran-

   Fcruel:

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   BAD

   -25-

   in der X Sauerstoff cdor die Äthyloudloxygruppe und Y¹ Sauerstoff oder dia Gruppe <Z bedeuten, wobei R Wasserstoff oder die Methylgruppe und A* Wasserstoff, den Acetyl- oder Beozylrest darstellen und wenigstens einer der Roste R oder R* Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein entsprechendes Ausgangseterold der allgemeinen formel

   in der X¹ ein Paar Niederalkoxygruppen oder eine Äthylen-

   ^0*· OR' dioxygruppe und Y die Gruppe <<*^ , ein Paar Niederalk-

   ^R oxygruppen odor eine Hiederalkylendioxygruppe darstellen, wobei R und E¹ die obige Bedeutung haben, mit einem Hydroxylierungsuittel umsetzt, das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit Säure hydrolysiert, worauf man gegebenenfalls die 17-Hydroxylgruppe oxydiert, das erhaltene 17-Ke ton dlt aiaea Grignard'sotten Reagens oder Lithiummethyl umsetzt und die erhaltene entsprechende 17 oC -substituiaxte-17{i-Hydroxylverbindung hydriert und/oder die 17B-Hydroxylgruppe mit Essigsäure oder deren reaktionsfähigen !Derivaten acotyllert.

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   BAD ORIQINM