DE2138426A1

DE2138426A1 - Neue Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2138426A1
Application number: DE19712138426
Authority: DE
Inventors: Poul Roedovre Guddal Erling Skovlunde Borrevang, (Danemark)
Original assignee: Novo Terapeutisk Laboratorium AS
Current assignee: Novo Terapeutisk Laboratorium AS
Priority date: 1970-08-03
Filing date: 1971-07-31
Publication date: 1972-02-17
Also published as: AT313492B; US3743660A; FR2101202B1; BE770832A; NL7110650A; ZA714970B; FR2101202A1

Description

PATENT.' ¹^-""* ~^Ψ-

Dr. TW. tiat. ρ:πτζ:ι Louis . 12.133

DipL-Pliys. CLAUS FÖi-iLAU *·,. .

Dipl.-Ins. FRANZ LOHRENTZ

8500 ^URNBBRQ 2138426

KESSLERPLATZ 1

ϊΤονο' Terapeutisk Laboratorium A/S, Kopenhagen (Dänemark)

Heue Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue und "therapeutisch wirksame Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung» Weiterhin hat die Erfindung bestimmte neue Steroidverbindungen zum Gegenstand, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der erstgenannten Steroide eingesetzt werden können. Schliesslich bezieht sich die Erfindung auch auf therapeutische Präparate, welche die zuerst genannten Steroidverbindungen als Wirkstoffe enthalten.

Bei den erfindungsgemäßen neuen Steroiden handelt es sich um solche der ,Estranreihe mit einem aromatischen Hing A der allgemeinen Formel (I).

,5 ·■'■■-.

(I)

20 980 8/1 80S

in der E ein Wasserstoff atom, ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylrest, E eine niedere Alkylgruppe, Br ein Alkyl- oder Aryloxyalkylrest oder ein Wasserstoff atom oder ein Alkali- oder Erdalkaliatom, E ein Alkylen-, wie beispielsweise ein Methylen-, Äthylen- oder Srimethylenrest, E^ ein Wasserstoff atom oder ein ithinylrest sein kann, wobei für den Fall, dass R^ ein Wasserst off atom ist, die freie Säure auch Aminsalze bilden kann.

Es wurde gefunden, dass Verbindungen mit der vorstehenden allgemeinen Formel, zum Beispiel Verbindungen, in denen E für

2 ein Wasserstoff atom oder einen Cyclopentylrest, E für einen CHjj-Rest, E^ für Natrium, R für einen CH₂-EeSt, R^ für ein Wasserstoffatom steht, eine orale postkoitale, antifertile Wirksamkeit in der Grossenordnung von Estradiol besitzen_s allerdings verbunden mit einem wesentlich niederen estrogeness. (uterotrophen) Effekt (annähernd 1/50 der estrogenen Aktivität von Estradiol). Im Falle, dass E^ für einen Ithinylrest steht liegt die orale postkoitale antifertile Aktivität in der Grössenordnung von 0,5 der entsprechenden Aktivität des Ithiaylestradiöl, wobei jedoch der uterotrophe Effekt nur 1/100 von Ithinylestradiol beträgt.

Hinsichtlich des estrogenen Effekts wurde weiter gefunden, dass einige der Verbindungen hinsichtlich des uterotrophas wa& vaginotrophen Effekt* eine differenaierte Wirkung 23igösi. Falls R^ ein Wasserstoff atom und E^ ein Natriumatom oder Phenosyäthyl-

209808/1896

rest bedeuten, besitzen die. Verbindungen einen oralen vagino» trophen Effekt von 0.5-1.5 verglichen mit dem von Estradiol und einen uterotrophen Effekt von 1/25 - 1/50 verglichen mit dem von Estradiol. So stellen die Verbindungen potente oralwirksame Estrogene beim Vaginal-Cornificationstesf bei Ratten dar, wobei auf das tJterusgewicht der Satten nur eine schwache Wirkung ausgeübt wird. Die Erfindungen können demnach als wertvolle Drogen zur Behandlung in der Menopause angesehen werden.

Eine nach der Erfindung bevorzugte Verbindung stellt das Natriumsalz des Estradiol-17-sulfoazetats dar«

Im Hinblick auf die vorerwähnten günstigen biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemässen Verbindungen als Wirkstoffe innerhalb von zur oralen Verabreichung bestimmten therapeutischen Präparaten verwendet werden»

Die neuen Steroide können nach verschiedenen₉ nachfolgend im einzelnen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Ein Steroid der allgemeinen Formel (IX)

(II)

209808/1896

Ί 2

in der E , E und

die oben angegebene Bedeutung haben, können mit einem Halosulfonylacylhalid behandelt werden, wobei neue 17-Halosulfonylacylate der nachfolgenden allgemeinen Formel (III) entstehen:

R-

^_nI J,——0OCR⁴SO₂X

2 4 *5
In dieser Formel haben R , R und Br die oben angegebene Be-

6 /ι deutung, X steht für ein Halogenatom, R für OCR SO₀X, wenn

1 ^V
R in der Ausgangsverbindung ein Wasserstoff atom ist. In den

6 Ί

anderen Pällen hat E dieselbe Bedeutung wie R ·

Die zuletzt genannten neuen Verbindungen können dann mit einem Alkohol behandelt werden, wobei in einigen Fällen vorzugsweise Methanol Anwendung findet, wobei Verbindungen der nachfolgen den allgemeinen Pormel (IV) entstehen:

OCR⁴SO₂OR⁷

208808/1896

(IV)

In dieser haben E , E , E und E^ die oben angegebene Bedeu-

7
tung und E' stellt eine dem verwendeten Alkohol entsprechende

ß Alkylgruppe dar. Demnach wird, wenn E , wie oben angegeben, OCE SO2X ist, der Ester bei der obigen Behandlung solvolysiert, wobei eine freie Phenolgruppe entsteht.

Bei einer nachfolgenden Behandlung mit einem reaktionsfähigen Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, das beispielsweise in Alkohol aufgelöst ist, werden Verbindungen der allgemeinen !Formel (I)

•ζ·
erhalten, in der E"' für ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom

steht.

Bei Behandlung der so erhaltenen Produkte mit einer Säure, vorzugsweise mit einem stark sauren Ionenaustauscher, werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, in welcher E⁵ ein Wasserstoff atom ist. Hiernach können andere Salze, z.B. Aminsalze, erhalten werden. Nach einem anderen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Steroide der Formel (I),in der E*¹ ein Wasserstoff atom ist, hat die Ausgangsverbindung die allgemeine Formel (lib)

(lib)

209808/1096

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, - es handelt sich
hierbei um einen Benzyläther - die einer Behandlung mit einem
Halosulfonylacylhalid und anschliessend einer solchen mit einem Alkohol unterworfen wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (IVb)

00CR⁴SO₂OR⁷

(IVb)

P Ix. 9

entsteht, in der R, R und R' die oben angegebene Bedeutung
haben. Die zuletzt genannte Verbindung wird dann hydriert,
beispielsweise durch Verwendung von Pd/C in Essigsäure. Hierbei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IVa)

(IVa)

209 8 08/1896·

2 ' 4· "7
erkalten, in der B, B und B' die oben angegebene Bedeutung haben· Hiernach wird diese Verbindung, wie bereits oben beschrieben, mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz behandelt. -

Bei Behandlung ü&x so .erhaltenen Produkte mit einer Säure, vorzugsweise mit einem stark sauren Ionenaustauscher, werden Ver- . bindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten,, in der R- ein Wasserstoff atom ist· Hiernach können andere Salze, wie beispielsweise Aminsalze, hergestellt werden.

Einige der Verbindungen (IVa), beispielsweise Verbindungen, in denen E' für eine Alkylgruppe steht, besitzen, wie festgestellt werden konnte, eine ausgeprägte orale estrogene Wirksamkeit (sowohl uterotroph und vaginotroph). Das bedeutet, dass die Differenzierung zwischen den estrogenen Effekten oder der antifertilen postkoitalen Wirksamkeit und dem uterotrophen Effekt in der Salzbildung zu liegen scheint oder von der Konfiguration des E' Substituenten abhängt.

Bei Herstellung derjenigen erfindungsgemässen Verbindungen, in denen E ein Wasserstoff atom ist und E und E^ die oben zuerst erwähnte Bedeutung besitzen, wird ein Ausgangsmaterial der · allgemeinen formel (Ua)

209808/189 6

_ 3 —

C-Ha)

der E²

und Br die oben angegebene Bedeutung haben, mit

2 Äquivalenten eines halogensubstituierten reaktionsfähigen Säurederivats behandelt« wobei eine Verbindung der allgemeinen JOrmel (Y) . .

■oociAc

(V)

ph. κ entsteht, in der X ein Halogenatom ist und E , R und Br die oben angegebene Bedeutung haben. Die zuletzt genannte Verbindung wird dann mit einem reaktionsfähigen Sulfitsalz behandelt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (Za)

209808/189 8

0OCiTSO₂QA

(Ia)

entsteht, in der A ein Kation ist, das dem Kation des verwendeten reaktionsfähigen Sulfitsalzes entspricht, und R und Ir die oben angegebene Bedeutung haben. Demnach vollzieht sich diese Behandlung zufolge einer Verseifung der Esterverbindung in der 3-Stellung, wobei eine freie Phenolgruppe entsteht.

Durch Behandlung der so erhaltenen Produkte mit einer Säure, vorzugsweise mit einem stark saurentEonenaustauscher, können Verbindungen der allgemeinen Formel (I)erhalten werden, in der Br ein Wasserstoff atom ist. Hiernach können noch andere Salze, beispielsweise Aminsalze, hergestellt werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung der Herstellung der erfindungsgemässen

209808/1898

i ■

Beispiel 1 Methylester des Estradiol-17-sulfoazetat-3-methylät]iers.

Zu 1,4 g Estradiol-3-methyläther wurden 20.0 ml trockenes Benzol gegeben und hiernach unter Umrühren 530 mg trockenes, pulverisiertes Na₂CO, und eine lösung von 885 mg Chlorosulfonylazetylchlorid in 5*0 ml trockenem Benzol., !fach weiterem Umrühren während einer Stunde wurde die erhaltene Mischung filtriert und die Lösung im Vakuum auf einem Wasserbad zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurde Methanol zugesetzt und nach Umrühren während 20 Minuten wurde die gebildete Verbindung abfiltriert. Es wurden 1.0 g Methylester des Estradiol-^-sulfoacetat-^-methyläthers erhalten, der nach Rekristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von 9O-115°C seigte.

Analyse:

Berechnet für 022Hz₀OgS:

(3=62.53%, B>?.16%, S=7.59# " Gefunden: C«62.79%, H=7«13%, S«7-38%.

Beispiel 2 Ithylester des Estradiol-17-sulfoacetats.

Methode A; Zu 16.2 g Estradioi wurden 1000 ml trockenes Methylenchlorid und 24.0 g Chlorosulfonjlacetylchlorid gegeben. Nach Umrühren bei Eaumtemperatur «fälirend 48 Stunden wurden weiterhin 5.8 g Chlorosulfonylacetylchlorid zugesetzt und das Rühren während 24 Stunden fortgesetst. Die Reaktionsmischung wurde fil-

209808/1896

ϊ - _ρ

triert -und das ültrat auf einem Wasserbad im Vakuum zur trockne eingedampft. 45-0 ml trockenes Äthanol wurden während Kühlung im Eiswasser zugegeben. Nach Umrühren während 3 Stunden wurde Äther zugesetzt und die Mischung dreimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit ife^SO^ getrocknet und auf dem Wasserbad im Vakuum zur Trockne eingedampft. Uach einer weite*- ren Destillation im Hochvakuum (0.005 Mn. Hg) bei 70-BO⁰G wurden 13 g eines Rückstandes erhalten, der über 400 g Silikagel (mit 5 % ikjO angefeuchtet) chromatographiert wurde. Durch Eluierung mit Methylenchlorid und nachfolgendem Abdampfen wurden 4.8 g Äthylester des Estradiol-17-sulfoazetats erhalten, der nach Umrühren mit l-Hexanol und filtration einen Schmelzpunkt von 145-147⁰C zeigte.

Analyse:

Berechnet für

Gefunden: C=62.75%» H=6.80%, 8^7.31%.

Methode B: 13-5 g Estradiol-3-benzyläther wurden wie im Beispiel 1 behandelt, wobei 225 ml trockenes Benzol, 4.0 g trockenes pulverisiertes ITapCOx und 6.6 g Chlorosulfonylazetylchlorid verwendet wurden. Während 6 Stunden wurde umgerührt.

Dem Bückstand wurde 99 %iger Äthanol zugegeben, wodurch der Bückstand zur Kristallisation gebracht wurde. Hierbei wurden 9,2 g Äthylester des Estradiol-17-sulfoazetat-3-ben2yläthers erhalten, der einen. Schmelzpunkt von 92-110⁰G besass»

209808/1896

3.8 s dieses Esters wurden in 190 ml Eisessig aufgelöst. 1,1 g Palladium auf Holzkohle wurden zugesetzt und die erhaltene Mischung hydriert. Nach etwa 4- Stunden fand die Debenzylierung statt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und auf 85 g Silikagel (angefeuchtet mit 5 % Wasser) chromatographiert.

Durch Eluierung mit Methylenchlorid, Abdampfen und Rekristallisation aus 80 %igem Äthanol wurden 0,5 g einer Verbindung erhalten, die dem nach der Methode A hergestellten Produkt entsprach. ·

Beispiel 3 Natriumsalz des Estradiol-17-sulfoazetats.

Methode A: 4.8 g des Äthylesters des Estradiol-17-sulfoazetats, das im Beispiel 2 "beschrieben ist, wurden in 70.0 ml trockenem Äthanol am Rückflusskühler aufgelöst und dann eine kochende Lö- * sung von 1,7 S NaJ in 30.0 ml trockenem Äthanol zugegeben. Nach dem Kochen unter dem Rückflusskühler während 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung sofort filtriert. Nach dem Kühlen wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert·. Auf diese Weise wurden 2,8 g Natriumsalz des Estradiol-17-sulfoazetats erhalten.

Methode B: 13,5 S Estradiol wurden in 100.0 ml trockenem Dioxan aufgelöst. Dann wurden 17»7 6 Ohiorosulfonylazetylohlorid zugesetzt, das in 20 ml trockenem Dioxan aufgelöst war. Nach dem

209808/1896

Umrühren während 1 1/2 Stunden vrurden 50.0 ml trockenes Methanol zugesetzt und das Umrühren wurde während weiterer 3 Stunden fortgeführt. Nach Zugabe von Äther wurde die Reaktionsmischung mit Wasser extrahiert. Die abgetrennte Wasserphase wurde nochmals mit Äther ausgeschüttelt. Die miteinander vereinigten Ätherphasen wurden zweimal mit Wasser extrahiert und die ätherische Lösung wurde über NagSO^ getrocknet·

Nach Abdampfen zur Trockne im Vakuum auf dem Wasserbad wurde der Rückstand in 215-0 ml 1-Hexanol aufgelöst und der Lösung wurden 5,3 g NaJ in 175-0 ml 1-Hexanol zugegeben. Das Natriumsalz begann sehr schnell auszufallen. Nach Umrühren während 30 Minuten wurde das Salz abfiltriert. Auf diese Weise wurden 9»5 g Natriumsalz erhalten.

Methode C; 10,0 g Estradio1 und 10,8 g Chloroazetylchlorid wurden in 60,0 ml trockenem Dioxan unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Es wurde dann eine Lösung von 14,0 ml· Pyridin in 15.0 ml Dioxan tropfenweise während 4 Stunden bei Raumtemperatur zugegeben. Gegen das Ende der Reaktion wurde die Mischung immeijmehr blassgelb. Der Verlauf der Reaktion wurde vermittels einer Dünnschicht-Chromatographie auf Proben (Silikagel; Azeton: Benzol = 15:85) verfolgt. Sobald die Reaktion beendet war, wurde sie durch filtration un4 Eingiassea in Wasser unter Umrühren gestoppt.

Nach Filtration und Auswaschen mit kaltem Methanol wurden 14·.2g Estradiol-3j17-bis-monochloroazetat mit einem Schmelzpunkt von 119-122⁰C isoliert. Das Produkt war für die weitere Synthese ausreichend rein. I¹Ur Analysenzwecke wurde das Produkt aus einer Mischung von Dioxan und Methanol rekristallisiert. Hierbei wurden farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 126-127⁰C erhalten.

Analyse:

Berechnet für C₂₂H₂₆O^Cl:

0=62.1156, H=6.17#, Cl=16.67% Gefunden: 0=61.77%, H=6.24%, 01=16.71%

5.15 g Estradiol-3»17-bis-monochloroazetat wurden in 60 ml heißem Dioxan aufgelöst. Zur gleichen Zeit wurden 7-7 g Natriumsulfit, aufgelöst in 300 ml kochendem Wasser, zugegeben. Die Mischung wurde unter dem Rückflusskühler solange gekocht, bis sie klar war (etwa 30 Minuten; der Verlauf der Reaktion wurde vermittels Dünnschicht- Chromatographie verfolgt). Die Reaktionsmischung wurde dreimal mit 50.0 ml heissem n-Butanol extrahiert. Die miteinander vereinigten Butanolextrakte wurden zweimal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und zweimal mit Wasser. Das Butanolextrakt wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100.0 ml Äther suspendiert, filtriert und durch Auflösen in heissem, feuchtem Butanol kristallisiert, .dem 4 Volumenteila trockenes Methanol zugesetzt waren. Das Produkt kristallisierte durch Zugabe von Keimen und

209808/189S

Ankratzen aus. Es wurden 3.4 g Natriumsalz des Estradiol-17-sulfoazetat-se squihydrats erhalten.

Analyse:

Berechnet für C₂₀H₂₅O₆SNa, 11/2 HpO:

0=54.16%, H=6.38%, S=7.23%, Na=5.19% Gefunden: 0=54.59%, H«6.35%, S=7.15%, Na=5-5%.

Methode D: 1.0 g Estradiol-3,17-"bis-monochloroazetat wurden in 10.0 ml Dioxan aufgelöst." 7·0 g Natriumbikarbonat, aufgelöst in 10.0 ml Wasser, wurden zugegeben. Die Mischung wurde "bei Raumtemperatur während 2 Stunden heftig gerührt und dann filtriert. Nach Rekristallisation aus Methanol wurden 0.64 g Estradiol-17-monochlorazetat erhalten, die durch Reaktion mit Natriumsulfit nach der unter der Methode 0 beschriebenen Weise das Natriumsalz des Estradiol-17-sulfoazetats ergaben. Estradiol-17-monochlorazetat ist in der Japanischen Patentschrift Nr. 36-21179 erwähnt.

Beispiel 4 Natriumsalz des Estradiol-17-sulfoazetat-3-cyclopentyläthers.

8.0 g Estradiol-3-cyclopentyläther (Ohem. and Ind., p. 1037 (1961)) wurden wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 140.0 ml trockenes Benzol, 2.5 g trockenes, pulverisiertes Na₂OO, und 4.15 g Chlorosulfonylazetylchlorid verwendet und während 4 Stunden umgerührt wurde. Dem Rückstand wurde 99 %iger Äthanol zugesetzt*. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Es wurden

209808/1896

so 9-7 S Äthylester des Estradiol-17-sulfoazetat-3-cyclopentyläthers erhalten, der einen Schmelzpunkt zwischen 69-79°C-besass.

Der zuletzt genannte Ester wurde in 135-0 ml trockenem Methanol unter dem Rückflusskühler aufgelöst und eine kochende Lösung von 3· 6 g NaJ in 30.0 ml trockenem Äthanol zugegeben. Nach weiterem Kochen unter dem Rückflusskühler während einer Stunde wurde die Mischung filtriert. Das ausgefallene Produkt wurde nach Abkühlen abfiltriert· Auf diese Weise wurden A-. 1 g Natriumsalz des Estradiol-17-sulfoazetat-3-cyclopentyläthers erhalten.

Analyse:

Berechnet für

Na=A.75%
Gefunden:

Beispiel 5 Äthanolaminsalz des Estradiol-17-sulfoazetats.

O.5 g Natriumsalz des Estradiol-17-sulfoazetats wurden in feuchtem n-Butanol aufgelöst, dann 2 g stark saurer Ionenaustauscher, z.B. Dowex 5OW-8X, zugegeben. Die Mischung wurde gerührt bis die Lösung keine auf Natrium weisende Flammenreaktion ergab (etwa 5 Minuten). Der Ionenaustauscher wurde dann abfiltriert· Dem Piltrat wurden O.5 Äthanolamin zugesetzt und die Mischung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft· Nach Auflösen in

209808/1896

-V-

Methanol und Ausfällen mit Äther wurden 0.4 g Äthanolaminsalz des Estradiol-17-sulfoazetats in Form von farblosen Kristallen erhalten. Der Schmelzpunkt lag zwischen 148-15O⁰G.

Analyse:

Berechnet für C₀₀H_x,O_nSH:

dd OO (

Gefunden: S=7.39%

Beispiel" 6 Natriumsalz des ^ot-Äthinylestradiol-^-sulfoazetats.

5.0 g 17oi.-A"thinylestradiol wurden in 175 BiI trockenem Toluol aufgelöst. Dann wurden 25.0 g Ohloressigsäureahhydrid und 1.0 ml einer 0.05 molaren Lösung, von Perchlorsäure in Dioxan zugegeben, wonach die Mischung während 24 Stunden unter dem Rückflusskühler behandelt wurde. (Der Verlauf der Reaktion kann durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgt werden.) Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst und gründlich mit Natriumbikarbonat und Wasser gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde durch eine kurze Kolonne über Silikagel filtriert und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wurden 7.0 g rohes 17öCp-lthinylestradiol-3,17-'bismonochloroazetat erhalten. Eine Trituration mit Methanol und die Rekristallisation aus Äthanol ergab 5·0 g farbloser Kristalle, die zwischen 126-127⁰C schmolzen.

209808/1896

Analyse:

Berechnet für C24^H26^4^C12^:

0=64.14%, H=5.84%
Gefunden: 0=64.54%, H=6.08%.

5.0 g 17<i^Äthinylestradiol-3»17-bis-monochloroazetat wurden in 80.0 ml Isopropanol aufgelöst und unter dem Rückflusskühler ■ erhitzt. In 140 ml Wasser aufgelöste 8.2 g Natriumsulfat wurden zugegeben und die Mischung unter dem Rückflusskühler so lange behandelt, bis eine klare Lösung erhalten wurde (etwa 30 Min; der Verlauf der Reaktion kann vermittels Dünnschicht-Chromatographie verfolgt werden). Der Hauptteil des Isopropanols wurde im Vakuum entfernt und die wässrige Phase mit heissem Butanol extrahiert. Das organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Vermittels Trituration mit Äther wurden einige nicht-polare Verbindungen abgetrennt. Es ergaben sich 3·35 6 rohes Natriumsalz des I'&.-Ä'thinylestradiol-17-sulfoazotatß.Die Verbindung wurde als Monohydrat durch Kristallisation aus Methanol erhalten.

Analyse:

Berechnet für C₂₂H₂cOgSNa;H₂O:

0=57.62%, H=5.94%, S»6.99%» Na=5-01% Gefunden: C-57.37%, H»6.42%, S»6.62%, Na=4.6%.

209308/1896

Beispiel 7 Uatriumsalz des 3-Hethoxy-17A^j-äthinylestradiol-17-sulfoazetats.

Diese Verbindung vairde wie in Beispiel 6 hergestellt, wobei von 3-Methoxy-17-äthinylestradio 1 ausgegangen.wurde. Das Zwischenprodukt S-Methoxy-^oL-äthinylestradiol-^-chloroazetat wurde inForm von farblosen Kristallen erhalten; Schmelzpunkt bei

Analyse:

Berechnet für

0=71.40%,
Gefunden: 0=71.4-9%, H=7-27%

Das Natriumsalz des 3-Methoxy-1^-äthinylestradiol-1.7-sulfo azetats wurde als Sesquihydrat aus Methanol erhalten.

Analyse:

Berechnet für Og^HgnO^SNa; 1.5

0=57.36%, H=6.29%, \S=6.65%, Gefunden: C«57.O9%, H=6.39%, S»6.65%,

209808/1896

Beispiel 8 Natriumsalz des Estradiol-17/3-(3-sulfopropionats).

1.0 g Estradiol wurde in trockenem Azeton gelöst. Hiernach wurden 2 ml 3-Chloropropionylchlorid zugegeben, im Anschluss hieran 8 Tropfen Pyridin. Der Verlauf der Reaktion wurde wie in Beispiel 3j Methode C, verfolgt. Die Reaktion wurde durch Eingiessen der Reaktionsmischung in Eiswasser gestoppt. Hiernach wurde die kristalline Ausfällung durch Filtration isoliert.

Das Produkt wurde in 5·0 ml Azeton aufgelöst und tropfenweise einer gut umgerührten, frisch bereiteten gesättigten Lösung von Hatriumbikarbonat in Wasser zugegeben und bei Raumtemperatur während 2 Stunden umgerührt. Dabei vollzog sich glatt und in guter Ausbeute eine teilweise Verseifung des.Estradiο1-3,17-bis-(3-chloropropionats), wobei 1.0 g Estradiol-17/&-(3-chloropropionat) als farblose Kristalle erhalten wurden, die nach Rekristallisation aus Azeton-Wasser bei 14-0-142⁰C schmolzen.

Analyse:

Berechnet für G₂₁H₂₇O₅Ol; 0.25H₂O,:'

0=68.64%, H=7-55%, 01=9.65% Gefunden: 0=68.69%, H=7.47%, 01-9.83%.

1.0 g Estradiol-17p-(3-chloropropionat) wurden in heissem Dioxan aufgelöst und einer Lösung von 1.5 S Natriumsulfit in heissem Wasser zugegeben. Die Mischung wurde unter langsamer Abdestillation des -Lösungsmittels erhitzt, bis sich eine klare Lösung

209808/1896

ergab und ein starkes Schäumen begann. Die heisse Lösung vmrde dreimal mit heissem Butanol extrahiert, das organische Extrakt im Vakuum zur Trockne eingedampft, die übrigbleibenden Kristalle wurden mit Äther trituriert und aus Methanol-Äther rekristalli« siert. Es ergaben sich 0.75 S Natriumsalz von Estradiol-17#- 0-sulfopropionat) als kristallines Hydrat.

Analyse:

Berechnet für C₂^H₂^O^SHa; 2.5 H₂O;

C-53-O4#, H=6.79%, S=6.

Gefunden: 0=52.65%, H»6.44#, S=6.

Beispiel 9 ■ Uabriumsalz des Estradiol-17^-(4~sulfobut.yrab)

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 8 hergestellt, Wobei von Estradiol und ^-Chloro-butyrylchiorid ausgegangen wurde_a Das Zwischenprodukt 3/17-bis(4--chlorobutyrat)wurde nicht isoliert sondern direkt mit llabriumsulfib umgesebat. Das Hatriumsalz von E3bradiol-"17/S=(ⁱl-sulfobub3iTab) wurde als farblose Kristall© t)i?halbon_t die naoh der Elemenbaranalyse 2o5 Hol K v/asser öirthielben₃

U 'j --J i| β / IH U η

2138^26

Beispiel 10

2-Phenoxyäthylester des Estradiol-17~sulfoazetat-3--cyclopentyläthe.rs_._

1.7 g Estradiol-3-cyclopentyläther wurden v/ie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei 30.0 ml trockenes Benzol, 530 mg trockenes pulverisiertes Na^CO^ und 885 mg Chlorosulfonylazebylchlorid verwendet und während drei Stunden umgerührt wurde» Der Rückstand wurde durch Erhitzen in 6.0 ml 2-Phenoxyäthanol aufgelöst. Die Lösung wurde auf ein Eisbad gegeben und es wurde trockenes Ammoniak während 15 Minuten eingeführt, wonach Wasser unter Umrühren zugegeben wurde. Das Wasser wurde dekantiert und eine frische Menge an Wasser zugegeben, Nach dem Dekantieren des Wassers wurde Äthanol dem öl unter Umrühr«n zugesetzt. Nach Stehenlassen über Nacht wurden die gebildeben Krisballe abfilbrierb, Auf diese Weise wurden 0,6 g 2-Phenoxyäthylester von Jästradiol-17-sulfoazebab-3=-eyclopentyläbher erhalten. Nach der Rekristallisation aus Äthanol zeigte die Verbindung einen Söhmalzptmk-b von 120-122⁰O,

Claims

Patent ansprüche

ί 1/ Steroidverbindungen der Estranreihe der allgemeinen JOrmel (I)

(D

in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder

2 3

Heterocycloalkylrest, R eine niedere Alkylgruppe, R^ ein Alkyl- oder Aryloxyalklyrest oder ein Wasserstoffatom oder ein Alkali- oder Erdalkaliatom, R ein Alkylen-, wie "beispielsweise ein Methylen-, A'tnylen- oder Trimethylenrest und R^ ein Wasserstoffatom oder ein Ä'thinylrest sein kann, wobei für den Fall, dass R^ ein Wasserstoffatom ist, die freie Säure auch. Aminsalze bilden kann.
2. Steroidverbindungen nach Anspruch. 1, dadurch, gekennzeichnet, dass R"^ ein Natriumatom oder ein Phenoxyäthylrest und

erstoff atom ist und
angegebene Bedeutung haben.

Λ 2 U-ein Wasserstoff atom ist und R , R und R die in Anspruch 1.

209808/1896
3· Steroidverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

1 2 ⁵J

dass R ein Wasserstoff atom, E ein Methylrest, R^ ein Natriumatom, E ein Methylenrest und Ήτ ein Vasserstoffatom ist.
4·. Steroidverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

1 2

dass R ein Vasserstoffatom öder ein Methylrest, R ein Methylrest,· Ήτ ein Hatriumatom, R ein Methylenrest und R^ ein Ithinylrest ist.
5. Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen formel (Ii)

(II)

in der R^, R und R^ die ⁱⁿ Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben_y mit einem Halosulfonylazylhalid, die hierbei erhaltene 17-Halosulfonylazylat-Verbindung der allge meinen

209808/189 6

-JOOCR⁴SO₂X

(III)

in der R , R und

die oben angegebene Bedeutung haben

6 1

und R dieselbe Bedeutung wie R hat mit der Massgabe, dass, wenn R in der Verbindung der allgemeinen Formel (II) ein Wasserstoffatom ist, R ein Radikal der allgemeinen Formel ' -CO-R-SO₂-X darstellt, in der X ein Halogenatom ist und R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Alkohol zur Umsetzung gebracht wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) ■ . · .

.R-

(IV)

entsteht, in der R , R ,R und R*' die oben angegebene Bedeutung haben und R' eine dem verwendeten Alkohol entsprechende Alkylgruppe darstellt, wonach die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) gegebenenfalls mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz zu einer Verbindung der allgemeinezi

209808/1896

2138^26

-■ Formel (I) umgesetzt wird, in der R , R , R und R^ die

oben angegebene Bedeutung haben und R* ein Alkalimetall_t oder Erdalkalimetallatom sein kann, wonach die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Säure zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) behandelt werden kann,

12 4 5
in der R , R , R und R·^ die oben angegebene Bedeutung haben

•x
und R^ ein Wasserstoff atom ist und dass die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in ein Salz, beispielsweise ein Aminsalz überführt wird.
6. Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (lib)

(lib)

in der.R² die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Halosulfonylacylhalid und dann mit einem Alkohol zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVb)

209808/1896 .

(IVb)

2 4

zur Umsetzung gebracht wird, wobei R und E. die in Anspruch 4·

angegebene Bedeutung haben und· R' eine dem verwendeten Alkohol entsprechende Alkylgruppe darstellt, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (IVb) beispielsweise durch Verwendung von PcL/C in Essigsäure zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVa)

00CR^SO₂OR⁷

(IVa)

in der R , R und R' die oben angegebene Bedeutung haben,
hydriert wird, wonach die Verbindung der allgemeinen Formel (IVa) gegebenenfalls mit einem Alkali- oder Erdalkälimetallsalz zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben, R
und R^ ein Wasserstpffatom ist und R^ ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom darstellt, vox Umsetzung gebracht wird,

wonach die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Säure zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der E , E , E und E"^ die oben angegebene Bedeutung haben und E-^ ein Wasserstoff atom ist, behandelt werden kann und dass die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in ein Salz, beispielsweise ein Aminsalz, überführt wird.
7· Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ha)

(Ha)

in der E und E^ die in Anspruch. 1 angegebene Bedeutung haben, mit 2 Äquivalenten eines halogensubstituierten reaktions fähigen Säurederivats zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

,5

οοοΛ

XR²^COO

209808/1896

in der X ein Halogenatom ist und R², R^ und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, die Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einem reaktionsfähigen Sulfitsalz zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ia)

00CR^SO₂OA .

(la)

in der A ein Kation ist, das dem Kation des verwendeten reaktionsfähigen Sulfitsalzes entspricht, und R , R und R-' die oben angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung gebracht wird, wonach die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) gegebenenfalls mit einer Säure zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) behandelt wird, in der R und Έ? ein Wasser st off atom ist und R, R und R* die oben angegebene Bedeutung haben, und dass die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in ein Salz, beispielsweise ein Aminsalz, überführt wird.

209808/1896
8, Verfahren nach Anspruch 5i dadurch gekennzeichnet, dass das 17-Halosulfonylazylat der allgemeinen Formel (III)

" (HD

R⁶O

AJU

mit. Methanol zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVc)

0OCR^SO₂OCH₅

(IVc)

in der R¹, R² ₁ R^ und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird.

209808/1895
9« Steroidverbindungen der Estranreihe ge^mäss der allgemeinen Formel (III)

■OOC'R

(III)

in der R ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl- oder ein -00-R -SOgZ-Rest ist, worin X ein Halogenatom darstellt, und R , R und R-' die in Anspruch. 1 angegebene Bedeutung

haben.
10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Steroidverbindungen der Estranreihe gemäss einem der Ansprüche 1 bis
11. Arzneimittel nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch den Ge halt eines Natriumsalzes des Estradiol-17-sulfoazetats.
12. Arzneimittel nach Anspruch.10, gekennzeichnet durch den Ge halt des ITatriumsalzes des 17öt-A^;h:U3yl6stradiöl-17-sul£oazetats.

Arzneimittel nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch einen Gehalt des Natriumsalzes des J-Metnoxy-IVoc-äthinylestradiol· 17-sulfoazetats.

209808/1896