DE1468265A1 - Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1468265A1 DE1468265A1 DE19631468265 DE1468265A DE1468265A1 DE 1468265 A1 DE1468265 A1 DE 1468265A1 DE 19631468265 DE19631468265 DE 19631468265 DE 1468265 A DE1468265 A DE 1468265A DE 1468265 A1 DE1468265 A1 DE 1468265A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- oxo
- pregneno
- dihydroxy
- pyrazole
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/008—Ketals at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
- C07J7/0075—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified substituted in position 17 alfa
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
- C07J71/0047—Nitrogen only at position 2(3)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS
U68265
Posfanschrift/Postal Address 8 München 86, Postfach 860109
Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415
Telegramme: Chemindus München
6. 6.
8761 / M 57
P 14 68 265. β Neue Unterlagen
MERCK ft CO., INCORPORATED Rahway, New Jersey, V.St.A.
Sfcuroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
.fcti der Prognaiirelhe, insbesondere neue 17<x-Hydroxy
^ Xu^iIUiIO 'ufld -1f,6"pregnadien0")-ii^,2-c7pyrazole
*i" .hron zu ihx*«iik Herstellung.
»; in5i-.?r.d dor Ärfißdmig sind Verbindimgon der Formel
CH0OH
» 1
909847/1162 BAD ORIGINAL
U6826-5
in der R1 Phenyl oder p-Fluorphenyl bedeutet» mit der
Einschränkung, dass R1 nicht Phenyl bedeutet, wenn R2
und R5 Wasserstoff sind, R2 und R, Wasserstoff oder
α-Methyl bedeuten und die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 anzeigt, dass die Bindungen zwischen diesen beiden Kohlenstoffatomen ungesättigt sein kann, sowie ein Verfahren zum Herstellen
dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
in der R2, R5 und die gestrichelte Linie zwischen den
Kohlenstoffatomen 6 und 7 die gleichen Bedeutungen wie oben haben und wobei die Säuerstoffunktionen in den
Stellungen 17, 20 und 21 geschützt sind, mit einer
909847/1162
H68265
Verbindung der Formel R1NHNH2, in der R1 die gleiohe
Bedeutung wie oben hat, umsetzt und in dem erhaltenen ,/5,2-o7Pyrazol die schützenden Gruppen in den Stellungen
17, 20 und 21 entfernt. Zu den neuen Verbindungen gehören
auoh die Salze aller vorgenannten Verbindungen.
Die erfindungsgemässen ^^-^Eyrazolsteroide besitzen
hohe entzündungshemmende Wirksamkeit und sind insbesondere
als örtlich anwendbare Mittel und zur Behandlung von Arthritis und verwandten Erkrankungen wirksam, da sie
für ihre oortisonXhnliohe Wirkung In niedriger Dosierung verabreicht werden können, wodurch unerwünschte
Nebenwirkungen auf ein Minimum herabgesetzt werden.
Die 17ec,21~Dihydroxy-20-oxo-4-pregnano-(und -4,6-pregnadieno-)^5,2-<j7pyrazole werden erfindungsgemäss nach dem
in dem folgenden Schema A beschriebenen Verfahren hergestellt» wobei man von dem entsprechenden 17«,21-Dihydroxy-
9098/, 7/4.
U68265
4-pregnen-(oder -^,6-pregnadien«-)3,20-dion, wie es durch
Verbindung 1 in dom Schema dargestellt ist, ausgeht.
Die Ausßangsinaterialien für das Schoica A künnen durch Einführung der verschiedenen Substituenten, nänilich der
I6a-Mothyl-, I6ß-Methyl-, 16-Methylon-, 6a-Fluor~ cdor
6a-Methylgruppen, in ein 17a#21-Dihydroxy-^»pree«e«-5#20-dion nach an sioh bekannten allgemein anwendbaren Verfahren
hergestellt werden. Es können tsehr als 1 Substituent in die uneubstltuierto Steroidverbindung in Jeder bsliebißan Reihenfolge eingeführt werden.
Die 16a-Fluorsfceroide werden nach dem in den folgenden Bsi«
spiel 16 beschriebenen Vorfahren hergestellt.
Die 17a-Hydroxy-20-oxo-4-pregneno-( und -4,6°pregnadieno-)-2,20-dion~Auagnngsraaterialien werden in entsprechender
Weife für das Schema B hergestellt. Zur Gewinnung einer besonderen Verbindung kann die Wahl der Methode unter
anderen Überlegungen durch die Verfügbarkeit der Ausgangsmaterialien bestimmt werden.
der in Sohcna A beschriebenen Synthese wird ein
17a»21-Dihydroxy-H-pregnen»(cder -^il6-pregnadien»)3^#2C
dion-Auj^gangaraaterial (Verbindung 1) reit wässrigen
0 0 3 8 /· 7 / 1 1 ö 2 BAD
H68265 5
aldehydlösungen in Gegenwart einer starken SUure umgesetzt.
So werden beispielsweise kalte konzentrierte KCl und Formalin zu einer auf etwa 0 *C abgekühlten Suspansion
des Steroids in Chloroform unter Rühren zugescbsn. Man
lässt das Gemisch dann auf ZiraisrteHiperatur kernen, und
es wird mehrere Stunden gerührt, um das entsprechende 17a#20,20,21-Bis-(mathylondioxy)-derivat (Verbindung 2)
zu erhalten.
Nach Behandlung der letztgenannten Verbindung alt ,einem
Alkylfoirjiiat und Natriumhydrid in einer inerten Atmosphäre
wird das entsprechende 17a,20,20,21-Bis-(metiiylendioxy)-2-hydroxymethylen-4~pregnen-(oder -4,6-pregnadien-)3-on
(Vorbindung 3) gebildet. BoI einer bevorzugten Durchführungs·
weise dor Erfindung wird das Steroid in einem. Lösungsmittel,
wie beispielsweise Benzol, gelöst, und die erhaltene LÖ3ung
wird auf Zimmertemperatur abgektlhlt und mit ftthylforraiat
behandelt. Die Luft in dem System wird durch Stickstoff ersetzt, Natriumhydrid wird zugegeben, und das Gemisch
wird mehrere Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Di« 17a,20,20,21-Bie-(methylendioxy)-2-hydroxymethylen-4 »pregnen- (oder-4,6-pregnadien-) j5»on-verbindung reagiert
mit Hydrazin In einer Inerten Atmosphäre unter Bildung
der entsprechenden 17a,20,20,21-Bis-(m3thylendioxy) «4-
909847/1162* BAD
H68265
progneno-(ode? -4,6-pregnaäiono-)[3,2-o!pyrazole (Verbindung 4 , wobei R^ Wasserstoff lan.
Nach Behandlung einer 17a,20,20,21-B!s-(j£ethylendioxy)-2-hydroxyincthylen-4-pregsien-(Gde2>
-4,6-presnadian~)3=oii~
verbindung mit einen niedrigen Alkenol in Gegenwart eines
sauren Roagens, wio beispieIsv/eis8 einoi* p-ToJ.ucI&ulfon=
sKure', wird das entsprechende 17a»2O,2O,21"£is-(inethylcn°
dioxy) -2-alkoxymethylen-4-pregnön-(oder ·Α,6-prcsnadic:i-) -3-on gebildet. Wenn die letztgenannte Verbindung sit einem
monosubstltuierten Hydrazin umgesetzt wird, werden die
entsprechenden H-substltuierten 4-Pregneno-(oder 4,6-]
nadieno-)[3#2-c]pyrazole gebildet (Verbindungen 4A und
wobei R1 der Rest des Substltuenten dan Hydrasins ist).
Die N-substituierten [3,2-c]Pyrazole* die die Struktur
"A" besitzen, werden als 1'-substituierte [3,2°c]?yrazole
bezeichnet, und die N-substituierten Pyrazolverbindungan,
die dio Struktur "B" besitzen, werden als 2'-substituierte
[3» 2-0]Pyrazole bezeichnet.
Bei direkter Behandlung einer 17<x«20,20,21-3iß<-(s:ethylendioxy) «2-hydroxyjoethylcnverbindung alt einem roonooubstituiorton Ary!hydrazin ohr.o Zwisohenbllßuns des 2-Alkoxy·
uethylenderiyats wird in allgcjscinen ein Isoneresin
überwiegenden Mengen gebildet, während bei Umsetzung der
- 6 -909847/1162
BAD ORIGINAL
U68265
1?a,20f20e21-Bis-(raethylondioxy)-2-alk(uqm3thylcnverblndung
mit einem monosubstituiorten Arylhydrozin merkliche Mengen
beider Isomeren erhalten werden. Erfolgen diese Reaktionen
mit monosubstituierten Allcylhydrazinen, ßo kunnen ausgehend
von den 2-Hydroxymethylensteroid sowie dem 2-Alkoxyßethylensterold demicohe erhalten werden. Eine Nisohung von Isomeren
kann eich auch aus der Reaktion eines nonosubstltulerten Hydrazins mit einer 2-Hydroxyraethylenverbindung ergeben,
dio mößiicherweiee vrechoelnde Mengon des 2-Alkoxyaethylenderlvats aufgrund der angewendeten Arbeitsverfahren, beispielsweise aufgrund einer Uiakrlstalllsation einer Lösung
der 2-Hydroxyinethylenverbindung, aus der Slture nioht vollständig entfernt worden war, in Gegenwart einer Spur Alkohol,
enthalt.
Zu den monosubstituierten Hydrazinen, die in dem erfindungagemtLsson Verfahren verwendet werden kühnen, gehörent Alkylhydrarino, wie beispielsweise Mcthylhydracln, Xthylhydrasin,
Propylhydrazine, Butylhydrazine, β-HydroxyBthylhydrasin,
Cyoloalkylhydrazlrioj Arylhydraxlne einsohlleaslioh Phenylhydrazin und substituierter Phonylhydrazino, wie bciepieleweise o-, m- und p-Halogenphenylhydrazine, o-, ca- und p~
ToIy!hydrazine· ο-, α« oder p-Alkoxyphenylhydrazine,
o-, B- und p-Hltrophenylhydrazine, 1-Hydrazinonaphthaline,
2-Hydrazlnopyridin, ^-Hydrazlnopyridin, 4-Hyurazinopyrldin,
- 7 -9 f) il 8 Λ 7 / 1 1 G 2
U68265
4-Hydrasinopyridinoxyd, 2~Hydrazinopyrimidin, 2= und 3-Kydrazinothiophen; Aralkylhydrasine, wie beispielsweise
Benzylhydrazin und Phenyläthylenhydrazin.
Es werden so die entsprechenden [j5,2~c]Pyraz:ol3 elnschliocslich dor folgenden gebildet: N-Alkyl-, wie beispielsweise
M-Mothyl-, N-Xthyl-, N-Butyl-, N-Frcpyl-, K«(ß=HydroxyUthyl)-^
W-Cyoloulkyl-i N-Aryl-, die sich von jedem aromatischen
Kein ableiten können, eincohliesslioh N-Phanyl- und Π-subßtr-Phenyl-» wie beispielsweise o-, m- und p-üalogenpÜionyl-j
o-, m- und p-Tolyl-; o-, na- und p-Alkoxyplienyl«·, c-, ß- und
p-Nitroplienyl-; N-(1n-»aphthyl)-, N-(2"-Pyridyl)-, ii-(3B-Pyridyl)-, N"(4W-Pyridyl)-, N-(4M-Pyi>idyloxyd)-, üf-(2li-
• ■ ·
Pyrimidyl) -j N-(2"-Thiophen)- und N-(3"-Thiophon)-, N-Aralkyl-,
wie beispielsweise N-Benzyl- und N-PhenylUthenyl-pyrasolverbindungen. Die N-Alkylpyrasolvorbindungen können auoh
duroh direkto Alkylierung der N-unsubstituierten Pyrasolverbindungen hergestellt werden.
Bei Behandlung von jeder beliebigen der oben beschriebenen 17a, 20,20,21 -Bis- (methylendioxy) -[J, 2-c ]pyracolverb4.ndungen
(Verbindungen 4A und 4B) mit einer verdünnten organischen
Säure, beispielsweise einer 60 ^jgen wässrigen LÖ3ung von
Ameisensäure, wird die 17a,20,20,21-Bis-(nethylcndioxy)-Schutsgruppe entfernt, und es werden so die entsprechenden
90S8/, 7/1162
17a,21-Dihydroxy-20-oxo-[3,2-o!pyrazole erhalten, die durch
die Verbindungen 5A und 5B dargestellt olnd. Jegliche bei
R1 oder der 21-Stellung vorhandenen Acylgruppen ktfeuun duroh
Behandlung des Steroide mit Natrlurcmethylat in Methanol
bei Zimmertemperatur entfernt werden. * .
Su erfindungsgomUssen Verbindungen gehören* 17a,21-Dihydroxy-20-oxo-4-pregncno-[3,2-c]pyrazol, 16a-Pluor-17ß,21-dihydroxy-20-OXo-4-presrieno-[3,2-o Jpyrasol, 6a Fluor-I?«, 21 -dihydroxy-
20-oxo'4-preeneno~[3»2-o]pyrazol, 17^,21-1
methyl-cO-oxo-^-prcgnenO'-C^, 2-="o]pyyaii:ol, 17a,21-Dihydroxy-'
•[3#2»c]pyrazol, 17a#21-
-4-pi.'egncnO"[3* 2-c jpyrazol,
17a,21-Dihydroxy-20-oxo-2°-phenyl-^-prcgneno-^^,2~e jpyrazol,
16a-Pluor-17a, 21 -dihydroxy-20-oxo-2fl -phor.yl-4-pregneno -[3» 2-c ]pyrazol, 6a-Pluor-17a, 21 -dlhyäi*oxy-20»oxo-2· -phenyl-4-pregneno-[3# 2-o]pyrazol, 17a,21-Dihydroxy-oa-methyl-20-OXO-21 -phenyl-4-pregneno-[3# 2-c jpyrazol, 17<x# 21 -Dihydroxy«
i6a-methyl-20-oxo-2'-phenyl-4-pregnono-[3·2-c jpyrazol,
17a,21-Dihydroxy-löß-raethyl-EO-oxo^ °-phenyl-4-pregneno-[3,2-cjpyrazol, 17a,21-Dihydroxy-i6-methylen-20-oxo-2·-
phenyl-4-pregneno-[3,2-c jpyrazol, 17a,21-Dihydroxy-20-oxo-21-(p-fluorphenyl)-4-pregneno-[3·2-o jpyrazol, löa-Pluor-17«, 21 -dihydroxy-20«K)X0-2 · - (p-f luorphenyl) -4-j
909847/1162
BADOHIGtNAL
U68265
UO
,2-cJpyrnzol, 6a-Pluor-17a,21"dihydroxy-20-axo-28-(p-fluorphenyl) -4-pregneno-[j5, 2-c Jpyrazol, 17a, 21 -Dihydroxy-6a-methyl-20-OXO-2'-(p-fluorphenyl)-4-ρ?β^βηο-[3, 2-0 ]-pyrasol, 17a,21-Kydroxy-i6a-jr:ethyl -2G-oxo-2β «(p-fluorphenyl)-4-preßneno->
[3,2-o Jpyrazol, 17«# 21-Dihydroxy-1o5-n:ethyl-20-OXO-2·-(p-fluorphenyl)-^-pregneno-[j,2-o jpyrasol,
17a, 21 -Dihydroxy-16-aethylen-20-oxo-2' - (p-f lu'orphsnyl) -4-pregneno-[^,2-o jpyrazol, 17a,21-Dihydroxy"20-CXo-Y, 6-pregnad leno- [ 3, 2-o ]pyrazol, 16a-Pluor ·· 17a, 21 -dihydroxy-20-0X0-4,6-pregnadieno-[3,2-cjpyrecol, β-ΡΙυοί'-^α,δΙ-dihydroxy-20-oxo~4,6-pregnadieno-[3», 2-o jpyrazol·, 17a,21-Dihydroxy-6-methyl-20-oxo-4,6-pregnBdiono-[5f 2-o Jpyrasol,
17a#21-Dihydroxy-iöa-methyl^O-oxo-^,6-prognadieno-[3,2-o]-pyrazol, 17a,21-Dlhydroxy-i6ß-mathyl"20-oxo-4,6-pre3nadieno-[3# 2-o]pyraaol, 17a,21-Dlhydroxy-io-methylen-SO-oxo-4,6-pr8gnadieno-[3* 2-o Jpyrazol, i6a-Pluor-17a,21-dihydroxy-20-oxo-2'-phenyl-4,6-pregnadicno-[3,2-ojpyrazol, 6-Pluor-17a, 21 -dihydroxy^O-oxo^9 -phenyl -4,6-prsgnadieno-[>, 2-o ]-pyrazol, 17a,2 J-Dihydroxy-5-oethyl-20~oxo ~2·-ph3nyl-4,6-pregnadieno-[3,2-ojpyrazol, 17a,21 -Dihydroxy-16a-methyl-20-OXO-2 · "Phenyl-4,6-pregn&dieno =-[3,2-o Jpyrazol, 17a, 21 -Dihydroxy-16ß-methyl-20~o;:o-2 3 -phenyl-4,6-pregnadieno»
[5»2-c Jpyrazol, 17a*21-Dlhydroxy-i6-wothylon-20°oxo-2lphenyl-4,6-pregnadieno-[3..2-o Jpyrazol „ 17a,21-Dlhydroxy-20-OXO-2 * - (p-f luorphenyl) «4, 6-pregnaellen^ [?, 2-o Jpyxcazol,
- 10
9098A7/1162 BAD ORDINAL
H68265
I6a-Fluor-17«,21~dihydroxy-20°oxo«2·-(p-fluorphcnyl)-k,6-pregna<lieno~[2,2-c]pyrazol, 6~?luor-17a,21-dihydiOxy-20-oxo -29 - (p-f luor phenyl) -4,6-pra£ntvSieno-[j5» 2 ~o
auol» 17a, 21
20-0X0-28-(p~fluorphenyl) A,6-pregna^ic-iio-[5p2* .·>
Jpyraaol, 17a» 21-Dihydroxy-iöfl-methyl^O-oxo-2'«(p-fluorphenyl)-4,6-prcgnadieno»[3,2-oIpyvazol, 17a,21-Dihydroxy-16-mothylen-20-oxo-2 · -(p-f luorphonyl) Λ,6-pregnadieno-[3,2~o ]pyi*azol«
soviie die 11- und 2'-Alkyl- und 11- und 2*-Ary!derivate
hiervon.
Die 21-Aoylderivate (Verbindung 8 des Schemas A) werden
aue den N-substituierten 21-Hydroxy-[3,2~eJpyrczolon durch
Behandlung mit 1 Äquivalent eines Acylierungssiittclc, beispielsweise eines niedrig-KohlenwausorstoffoarbonsKureaoyllerungsmittols, wie beispielcv/eise Bennossäurconhydrid«
tert.-Butylaoetylohlorid; eines niedrigen Alkcnsäureonhydrids
oder niedrigen Alkanoylhalogenids, wie beispielsweise EßsigaUureonhydrid, PropioneUureanhydridi cdei* eines nrehrbaeisohen
Anhydrids, wie beispielsweise ß,ßDiir*thylßlutarBKureanliydrid,
Bernsteinsäureanhydrid.und dgl., in Oegenwart einer organischen Base, wie beispielsweise Pyrioln, hergestellt.
9 Q c
BAD
U68265
worden hergestellt« indem die letzteren Verbindungen mit
2 Äquivalenten des Aoylierungsmlttels unter Bildung de« H-Aoyl-21 -aoylats umgesetzt werden, und dann die^letstere
Verbindung mit wässriger EsslgsHuro erhitzt wird, wonach
die N-Aoylgruppe selektiv entfernt wird.
Das 17a»21-Dihydroxy-[2,2~e]pyrazol (Verbindung 5) wird
mit Mothansulfonylchlorid in einer nichtv/Hssrlgen Base
zu dem 21-Mesylat (Verbindung 6) umgesetzt. Ein Steroid,
in welchem R1 Wasserstoff ist, wird vorzugsweise in das
N~Carbamylderlvat vor Durchführung dieser Reaktion Übergeführt.
Die 21-Pluor-17a-hydroxy-[3,2-c!pyrazole (Verbindung 9)
werden aus dem entsprechenden 17a,21-Dihydroxy-[5,2-o]-pyrazol-21-raesylat (Verbindung 6) durch Erhitzen mit
einem Alkallfluorld in einem Lösungsmittel unter Bildung
eines Gemische einer 17a,21-Epoxyvorbindung und der entsprechenden 21-Fluorverbindung hergestellt. Diese Verbindungen werden duroh Verteilungschromatographie oder duroh
Chromatographie an ein sahwaches Adsorbens» wie beispielsweise Kieselsäuregel, getrennt. E3 werden so die 21-Fluor-»
analogen aller auf den Seiten 9 bis 11 aufgezahlten 21-Hydroxyverbindungen erhalten.
• ' - 12 -
909947/1Ί62
BAD °5Bli*O GA3
U6826-5 A
wird nit einem AlkaliJodid erhitzt, wofeei sioh die 21-Jodvsrbindunä (Verbindung 7) bildet. Bai einer bevorzugten
Methode zur Durchführung dieser Reaktion wird Natriumiodid zu der in Aceton gelösten Steroidverbindung zugegeben
und das erhaltene Gemisch etwa 1 Stunde bei dor Rückflusstemperatur erhitzt.
Das 17a-Hydroxy-21-jod-[3#2-o]pyr&20l wird rait einem Alkalibisulfit In einem Lösungsmittel erhitzt, wobei die entsprechende 21-Desoxyverbindung (Verbindung 10) gebildet
wird. Eine bevorzugte Methode besteht darin» !Jatriumbisulfit zu einer Suspension des Steroids in wässrigem Äthanol zuzugeben und dann das Gemisch unter Rückfluss etwa
1 Stunde lang zu erhitzen. Es werden so die 21-Desoxyderivate aller der auf den Seiten 9 bis 11 aufgezählten
Verbindungen erhalten.
Eine bei R1 vorhandene N-Carbamylgruppe wird durch Behandlung mit salpetriger Säure entfernt. Die Steroidverbindung
wird beispielsweise in Lösung in Eisessig alt Katriumnltrit behandelt.
Die 21-Pihydrogenphosphat3ster aller der auf den Seiten
bis 11 aufgez&hlten 21-Hydroxyverbindungen werden durch
Umsetzung des 21-Jodstaroids (Verbindung 7) mit einem Gemisch
- 15 -
900847/1162 BAD
H68265
von Silberphosphat und Phosphorsäure hergestellt. Sowohl
die Mono- als auoh die Dlalkalisalne können durch Neutralisieren des Dihydrogenphosphato3ter3 mit einem Alkalimethylat erhalten werden. Die Behandlung mit zusätzlichen
Mengen Alkallicethylat fUh?b ein N-Acylsteroid (R1 » Acyl)
in das Dialkalisals in Fosia des fro3.cn Amins (Ii, =>
H) über, aus dem das Dlhydrogenphosphat durch Zusammenbringen mit
einem Ionenaustausoherharz erhalten werden kann.
Nach der in Schema B beschriebenen Synthese wird das
17cc-Hydroxy-4-pregnan-(oder -4,6-pregnadien-)5,20-dion
(Verbindung 12) in den 17a-Tetrahydropyranyltither (Verbindung IJ) Übergeführt. Dies kann durch Erhitzen unter Rückfluss unter wasserfreien Bedingungsn mit Difrydi*opyran in
Gegenwart eines sauren Reagens, wie beißöieXs\^:Lsc Tocyl-Chlorid, erfolgen.
Das 17«-Tetrehydropyranyloxy^-pregnen-(oder —>,6-prennadien-)5,20-dlon wird in das entsprechende 17a-fi?etrahydro~
pyranyloxy-4-pregnen-(oder «4,6-pregnadien-)3,20-diol
(Verbindung H) übergeführt, beispielsweise indes) es mit
Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, ;;ie boispielsweise Tetrahydrofuran, erhitzt viird. Dac 17a-Tetrahydropyranyloxy-^-prognen-iodsr
wird dann zum ^a-Tetrahydropyra
(oder -4,6-pregnadien-)3-on (Verbindung 15) oxydiert, wobei
- 14 -
909847/1162
BAD
K68265
Λ"
zweoka&ssigerwelse Mang&ndioxyd vollendet viird.
Durch Behandlung des 17a-Tetrahydi»opyranyloxy-20-hyd;,*oxy-4-pregnen-(oder -4,6-pregn&dien-)3-ons mit cineti Alkylfonnlat und Hatriumhydrid in eins? inerten Atmosphäre wird
das entsprechende 2-Hydroxyn'.e thy lend ar ivat (Verbindung 16)
gebildet. Das 2-Hydroxymethylenderivat reagiert mit Hydrazin
in einer inerten Atmosphäre unter Bildung des entsprechenden 4-Pregneno-(oder 4,6-Pregnadieno-)[j5»2-o !pyrazole (Verbindung 17) ·
Durch Behandlung des 2-Hydroxymathylen-4-prieenen.ioder ,
-4,6-pregnadien-)j5-ons (Verbindung 16) mit einem niedrigen
Alkenol in Gegenwart eines sauren Reagens,(wie beispielsweise p-Toluolsulfonnäure, wird das entsprechende 2-Alkoxyasethylenderivat gebildet. Wird diese letztere Verbindung alt einem
Bonosubstituiarten Hydrazin umgesetzt, so werden die entspreohenden N-substituierten 4-Pregneno-(oder 4,6-PregnadienQ-)[3,2-o]pyrazolverbindungen (Verbindungen 17A und
17B) gebildet. Die M-substituierten 4-Pregneno-(oder 4,6-Pregnadieno-)[3#2-o!pyrazole, die die Struktur A aufweisen,
werden als 1'-substituierte 4-Pregneno-[3,2-c]pyrazole bezeichnet, und die N-substituierten Pyrazolvcrbindungen, die
die Struktur B aufweisen, werden als 2'-substituterte
4-Pr*gneno-f3,2-0!pyrazole bezeichnet. Die entsprechenden
- 15 -<* 0 9 ξ« I1 Ί 11 1 C ?
K68265
4f6-Pregnadieno»[2,2-0 !pyrazole werden in entaprscfcendor
Weise ale 1°- und 2'-substituierte 4p6-Ppsgnndloac-[3,2-c3·
pyrazole bezeichnet.
Bei direkter Behandlung einer 2~Hydroxymothylenv3Pbindung
mit einem monosub3tituicrtcn Arylhyür&zin ohne Zwischen**
bildung der 2-Alkoxyinethylenverbindung wird im e.llgcmeinen
ein Isomeres in Überwiegenden Mengen gebildet, während bei
der Umsetzung der 2-Alkoxyraethylenverbindung mit einem rconosubstltuierten Arylhydrazin merkliche Mengen beider Isomeren
erhalten werden. Erfolgen diese Reaktionen mit monosubstituierten Alkylhydrazinen, so können ausgehend von sowohl
der 2-Hydroxymethylensteroidverbindung als auch der 2-Alkoxymethylensteroidverbindung Oemisohe erhalten werden. Ein«
Mieohung von Isomeren kann sich auoh aus der Reaktion ein··
nonoeubatituierten Hydrazine ο it eine:,' 2~Kydroxynathyl«nverbindung ergeben« die «Öglioherwei3o Keohselntie Meng«n
der 2-Alkoxyoethylenverbindung aufgrund der angewendeten
Arbeitsverfahren, boiopieleweiee aufgrund einer Urnkristalliaatlon einer Lößung der 2-Hydroxyraethylenverbindune,
aus der Säure nicht vollständig «ntfernt worden w»r, in
Gegenwart einer Spur Alkohol» enthält.
Die monosubstituierten Hydrazine, die für das Verfahren des Schemas B verwendet werden können, sind die auf den
Selten 7 bis B aufgezählten. Es werden so die entsprechenden [3,2όjPyrazole, wie auf den Seiten 9 bis 11
- 16 -<J 0 9 *U 7 / 1 1 G 2
BAD
U68265
angegeben,erhalten. Die 17a-Tetrahydi^pyranyloxy~20-hyüroxy-4~pregneno~(oder
-4,6~pregnadieno~)[jJ#2-o]pyrazole (Verbindung
17) .werden zu den entsprechenden 17cc-Tetrahydro"
pyranyloxy-20-oxo-ii-pregneno-»(oder -4,6-pregnadleno-)-[j5,2-o]pyrazolen
(Verbindung 18) oxydiert, wobai geeigneterweise ein Chrointrioxyd-Sohwefelsäure-Reasens verwendet
wird, das durch Auflösen von Chromtrioxyd in konzentrierter Schwefelsäure und anschliessendes Verdünnen mit Wasser hergestellt
1st.
Die 17a*Tetrahydropyranyloxy-20-oxo-4-presneno-(oder -4,6-pregnadieno~)[2,2=o]pyrazole
(Verbindung 18) werden durch Auflösen in Methanol und Behandlung mit einer Lösung von
P-ToluolsulfonsKuro-nonohydrat in Methanol in die entsprechenden
17a-Hydroxyderivate (Verbindung 19) übergeführt.
Alle in den obigen Strukturen dargestellten [3,2-o]Pyrazol·
bilden Salze, wie beispielsweise das Hydrochloric, Sulfat, Chlorat, Perohlorat, Pikrat und Triohloracetat, bei Behandlung
mit der entsprechenden Säure. Die Bildung kristalliner Salze, insbesondere der Hydrochloride, ist
manchmal als Mittel zur Reinigung der [3*2-c]Pyrazole
nützlich.
Die die erfindungsgeoässen Vorbindungen enthaltenden pharn&-
9098*4^/1162
BAD
U68265 J»
zeuti sehen Prliparate können eine, oder fc;ehrez*e dor neuen
[2#2-c]Pyrii2olverbindungen der Pregacuireihe enthalten.
- 18 -
3/,7/1162
COPY BAD ORIGINAL
7/1162 2
copy
BAD ORIGINAL
U68265
α-Methylgruppe oder ein a-Flucratom« und R, bedeutet ein
Wasserstoffatom, eine α-Methyl- oder ß-Nethylgruppe,
ein α-Fluoratom odor einen Methylenreet, Dieses Schema
umfasst Guoh die £y' -Analogen der gezeigten Verbindungen
009*47/110?
BAD
U68265
O=O
12
ι
R.
K-G-OH
--03,
16
17Α
CH.
C=O
ieA und lÖB
909847/1162 BAD ORIGINAL - ?1 -
19Λ υηά 19Β
U68265
Xn de» Schema B bedeuten Rg ein Wasserstoff atob, einen
α-Uethylrest oder ein a-Pluoratou, R, ein Wasserstoffato«,
eine α-Methyl- oder ß-Methylgruppe, ein ct~Pluoratoa oder
einen Methylenrest und JU einen Tetrahydropyranylrest.
Dieses Sohema umfasst auoh die ^* -Analogen der gezeigten
Verbindungen.
ι su beschränken.
Eine Lösung von 10 g 17a-Hydroxy-^-preenen-3,2O-dion in
3 8 Tosylohlorid und 150 ml Dihydropyran (Kp β 86 °C),
da« übar Natriumhydrid destilliert ist, wird 18 Stunden
unVer Rückfluss erhitzt. Naoh Abkühlen werden 100 al 10 Jflger Natriumcarbonat lösung zugegeben» und das Oeeiaoh
wird 1 Stunde gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck su einem
viskosen Rückstand eingeengt. Der Rüokstand wird In 50 ml
eine· ^ii-Oeraisohs von n-Hexon-Bnnzol gelöst und an basisohes Aluminiumoxyd ohromatographiert. Das Produkt wird
duroh Auflösen in 2 Teilen Methylenchlor Ld und Zugabe von
etwa 16 Teilen η-Hexan kristallisiert. Aufeinanderfolgendes
- 22 -
U68265
Aufarbeiten dex· Mutterlaugen liefert imegesaüit 7,1 g
lya-TetrohycJropyranyloxy-U-presnon-^, 20-dion, das bei
etwa 155 - 165 °C ochmilst.
Ein QcmiECh von 3,6 g 17a~Tötrahydropyrßnyloxy-4«pregnen-3,20-Uion, 2,0 g Lithiumaluminiuinhydrid und 100 ml Tetrahydrofuran (Über Lithiiunaluir.iniumhydrid destilliert) wird
unter ItUokfluss 1 Stunde gerührt, Dann werden etwa 40 ml
Lösungsmittel abdestilliert, und das Gemisch wird abgekühlt und mit Kthylacetat behendeIt, un überschüssiges
Hydrid zu zerstören. Unter weiterem RUliren wird eine gesättigte Salzlösung in kleinen Anteilen zugegeben, bis
eine körnige Abscheidung des Salzes gebildet 1st. Das Qemisoh wird filtriert und das Piltrat unter veraindertea
Druok eingeengt. Man erhalt 17a*Tetrahyuropyronyloxy-%-pregnen~3{,20-diol In Form «Ines farblosen nicht kristallinen RUokstands, der keine Carbonylabsorption im Infrarot
zeigt.
4-prognen-3{»20-diol wlri In 40 ml Aceton gelöst, und
9090/,7/1162
U68265
wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, duroh Infusorienerde (Celite) filtriert, und das Mangandioxyd wird
gründlioh mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingeengt. D#r Rttok«
stand wird in Äther gelöst und an basisohom Alumlniuaoxyd
ohromatosraphiert. Die Säule wird mit Xther gewaschen, bia
das EIuat frei von Rückstand ist. Dann wird das Produkt
mit einer Lösung von Chloroforra-Ätlier (1:9) oluiert.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man in 66 jSiger
Ausbeute eine farblose glasartige Substanz, 17o>?etrahydropywuriyloxy-20-hydroxy-4-pregnen-3-on, )
1,5 ml Xthylformiat werden zu einer Lösung von 1,6} g
17a-Tetrahydropyranyloxy-20-hydroxy-4-pregnen-3~on in
35 Ml trockenen Benzol zugegeben, und das System wird nit
trockenen Stickstoff durohepült. Hatriumhydrid (1,5 g in
Form einer 53 ^igen OXdiepersion) wird, zugesetzt, und das
Oemisoh wird nach erneutem DurohspUlen mit Stickstoff
2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Kühlen werden 30 ml Kther und 30 ml einer gesättigten Natrium ihyd rogenpiiosphatl83ung zugegeben, und das Qcmlsoh v;ird etwa 5 Minuten gesohüttelt. Die Schichten ;;erden getrennt, die
Waastrsohlcht wird mit Xther gewaechen, und die vereinigten
Xtherextrakte worden oit ^eaättigter sKlslösuns ssv
O?e/f?/1 1B2
BAD
H682-8.5
Das Produkt wird dann sechsmal mit Jo 15 ml 2 J&igar Katrlun
hy<2rco:yd lösung extrahiert, und die vereinigten basischen
Extrr&te werden dreimal mit Xther gewaschen. Die alkaliioh·
Lösung wird unter Verwendung einer ßcsUttigten K&trlua·»
dlhydx'ogenphocphatlösung bis r.u einem pH-Wort von 6
angedauert und denn Gtehrere Kaie mit St hop extrahiort. Nach
Waschen der vereinigten Htheraxtrakte raifc gu3littigtez*
Salzlösung und anschlleoscndcni Troolmen iXijQv Na'criumsulfat
erhült man durch teilv/eiscs Vord&spfcn dea Lönunsar.Jittels
400 rag rohes kristallines Produkt vom F « 152 »155 eC.
Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft, und der
Rückstand wird in 2 nil Äther gelöst, wobei man eine zweite
Fraktion (450 rag) Produkt vom F « 153 - 155 0C erhKlt.
Die Oeeomtausböute an Rohprodukt betrugt etwa 49 #/
λ 5J^2H (Base) 357 »μ» E# 2311 242 αμ, E# 3^4. Duroh
mehrmaliges Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Kther
erhält man eine analysenreine Probe von 20-Kydroxy'2-hydroxymethylen-17a-tetrahydropyranyloxy-4~pr3enen-3«on
vo» F - 185 - 189 'Ο, λ
243 up. Έ$ 363.
Eaisplel ^
Eine Lösukig von 3,5 g ITcc-Tetrahydropyranyloxy^-hydroxy-2-hydroxyrnothylen-4-pregnen-3*ön und 0,45 ml Kjdrazinhyirat
• 25 -
9098Λ7/1162
BAD ORIGINAL '
In 30 ml Äthanol wird unter Stickstoff 45 Minuten unter
Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druok verdampft. Der. Rückstand wird alt
n-Hexan goepült, und 100 ml Atkor werden susegoben. Die
erhaltene Suspension wird mohrere Minuten grfodlich gesohüttolt und filtriert, und das Filtrat wird untos* vermindertem Druok zur Trockne eingedampft. Ss verbleibt ein
Rückstand von etwa 1,6 g (46 JE») ^a-Tetrahydropyranyloxy-20-hydroxy-4-pregneno-[3*2-o]pyrazol, Jt ,j^ 260 η».μ.
Eg 201, 9000. Die Etherunlösliche Fraktion seigtAÜf^öO «μ
159.
Zu einer Lösung von 0,5 Milliraol ITa-TetrahydrDpyronyloxy-2O-hydroxy-2-hydroxyiBethylen-4-pregnen-3-on in etwa 3 ml
absolutem Äthanol werden 0,6 Milliniol Natriumacetat und
dann 0,6 Milliraol Methylhydrazinsulfet zugegebene Σ&3 Gemisch wird unter Stickstoff 40 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann heIoε filtriert. Das Filtrat vrird zur Trockne
gebracht. Wasser wird zugegeben, und das N-Methyl-17atetrahydropyranyloxy-20-hydroxy-4-pregneno-[3# 2-c ]pyrazol
wird durch Filtrieren abgetrennt.
Bin Oemlsoh von i'-ilathyl- und S'
pyranyloxy^O'-hydroxy^-pregnono- [3, 2-ο]ρ^εγ,ο1 wii«d auf
- 26 -
909847/1182
U68265
folgendem Weg hergestellt ι
Ein Oemicoh von 1 g 17a-Totrahydropyrcnyloxy-20-hydroxy-2-hyärox$TOüthylon-4~pregn3n~>*on, 200 ral Methanol und
200 mg p-ToluolsulfonsUura wird auf RUckflusstemporatur
erhitzt und dann bei Zinstartoraperttur 1 Stunde stehen gelassen. Das Reaktionsgomlsch wird cnachliessend rait Wasser
verdUnnt und ait Kthylacetat oxtrehicrt. Dar Äthylaoetatextrakt wird zwciaal mit wHssrlger 2n-UatriUKliydroxydlösung
und dann mit Wasser gewaochen . j>er AtUyIt-COtUtCXtWUCt wird
dann getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das 17a-Tetrahydropyranyloxy-20-hydroxy-2-ai9thoxyn3thylGn-4-pregnen-3-on
wird duroh Chromatographie an mit Säure gewacohonem Aluminiumoxyd und Blution mit Xther/Chlorofona-Oejnischfcn erhalten.
Ein Qemisoh von 500 ms dos obigen 2-Kethoxy-jnethylenderivate,
100 ml Äthanol und 1 ml Methylhydrazin wird unter Stickstoff
bis sur Auflösung erhltst und dann unter Stickstoff Über
Naoht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. 2 ml Essigsäure
werden sugeg«ben(und das Oemisch wird weitex'a K Stunden
stehen gelassen. Das ReaktIonsgemisch wird denn mit Kthylacetat verdUnnt und zv;oimal alt 2n-Schv/efel*t£ure, zv.'fcimai
mit 2,5^-MatriUTi-.ydroxyd und den-, awoiir.il nit V/c^scr gewasohen. Der Xthylcoetatextrakt wird dann ^etvoeimet, eingeengt und an mit Säure gewaschenem Alurairlurnoxyd chromategraphiert und liefert so das 1*-Methyl- und dae 2'-Mathyl-
- 27 -
■9093A-7/T1C2
BAD OftJQINAt ; :O CiAS
U68265
17ct-te t rchydropyranyloxy-20'hydroxy-4-pregneno«[3# 2-ο J-pyrazol.
Das H-K
[j),2-o]pyrazol kenn auch niioh folgenden Verfahren hergestellt werden: Eins I/Jsung von etwa 0,47 Milllnol 17a-TetrahydrepyrarAylo::y-20-hydroxy-l*-pi\-!gjienc-[3, 2~c Jpyrazol
in 10 ml Benzol wird mit JO biß JQ n?s etwa 51 iiigcm Katriuinhydrld (in ülsuspension) behondelt; nach Zugebe von
2 - J ml Dimethylformamid (über Caloiurahydrid getrocknet)
und 5 ml Ifethyljcdid wird das Ooraisch über Nacht bei Zimmer
temperatur gerührt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Methylcnchlorid gewaschen» und das Filtrat und die Wasohflüosigkeiten werden zur Trockne gebracht. Der RUokstand
wird mit Wasser behandelt und das Produkt abfiltriert; man erhält N-ifethyl-17a-tetradftydropji*anyloxy-20-hydroxy-4-pregneno-[j#2-ojpyrazol.
Arbeitet man naoh den obigen Verfahren, Jedoch unter Verwendung anderer Alkyl ierungsr.il ttel cnatelle de3 Methyl-Jod ids, 3o crhfllt tsan das entsprechende N-Alkyl-17a°
[3,2-o jpyrazol.
QemUes allan obigen Verfahren erholt mbt«, vnnn siaa von
den durch Verbindung 16 des Schemas B dar^ootelltan 2-Eydroxy
raethylenderivaten ausgeht, die entsprechenden 18-Methyl- und
2'-Methylderivate.
- 28 - "9098 4 7/1162 BADOFUGINAt:-" Ä~
H68265
Ein Oeraisoh von 90 ms 17a-Tetrahydropyranyloxy-aO-^iydroxy-2-hydroxymethylen-4-pregnen-3-on
und 0,028 ml Phenylhydraain wird unter Stickstoff in 1,2 ml absolutem Äthanol etwa
50 Hinuten lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemiech
wird zur Trookne gebracht. Wasser wird zugegeben
und das Produkt abfiltriert. Man erhält eine amorphe Festsubstanz«
die nacheinander lait Wasser, verdünnter Säure,
Wasser und Petroläthor gewaschen wird. Das Produkt wird aus Methanol kristallisiert und liefert so eine Substanz,
die vorwiegend aus 2*-Phenyl-17«-tetrahydropyranyloxy-2O-hydroxy-4-pregneno-[?,2-c]pyrazol
besteht.
Ein Gemisoh von 11-Phenyl- und 2l-Phenyl-17a-tetrahydropyranyloxy-20-hydroxy-4-pregnono-[3»2-o]pyrazol
wird auf folgendem Wege hergestellt} Ein Gemisch von 1 g 17a-Tatrahydropyranyloxy-20--hydroxy-2-hydroxymethylen-4-prtgwin·
3-on, 200 ml Methanol und 200 mg p-ToluolsulfonsUure wird
auf RUokflusstemperatur erhitzt und dann 1 Stunde bei
Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemiaoh wird
anßohliescend reit Wasser verdünnt und mit Kthylacotat
ixtralilert. Der Xthylaoetatextrakt wird zweimal mit wUsariger
2n-Natriumhydroxydlöeung und dann mit Wasser gevasohan.
Der Kthylaoetatextrakt v/ird dann getrocknet und im Vakuum *» Inge engt« Das ^a-Tetrehydropyianyloxy^O-hydroxy^-nethoxy-
- 29 -
90 38A7/1162
BAD ORIGINAL , ,
U68265 30
methylene ~pragnen«j5~on wird durch Chromatographie an Bit
Säure gewaschenem Alurainiuno^ycl und Blution mit Äthar/
Chloroforei-Qemischen erhalten.
Ein Gemisch von 500 mg der obißen 2-föethoxy-Kethylenstoroidvarbindung, 1C0 ml Äthanol und 1 ml Pfcenylhydr&zin
wird unter Stickstoff bis zu? Auflösung erhitzt und dann
unter Stickstoff boi Zinsnerteinpsratur übar Hecht stehen
gelassen. 2 ml Essigsäure werden zugegeben, und das Gemisch
wird weitere h Stunden stehen gelassen. Dann wird dos Reaktionsgemisoh mit Äthylaoetat verdünnt und zweimal mit 2n-SohwefelsUure, zweimal mit 2f5n-Hatriuinhydroxyd und dann
zweimal mit V/asser gewesenen. Der Xthylacetatdxtrakt viird
getrocknet, eingeengt und an mit Säure gewasohenen Aluminium«
oxyd ohromatographiert. Man erhält so das 1"-Phenyl- und
2 · -Phenyl-17α«tetΓαhydropyranyloxy-20-hydroxy-l^-prβgnβno-[3»2-c]pyrazol.
Oemäos den obigen Verfahren erhUlt nan, wenn raen von
den aus Jeder der durch Verbindung 16 das Schemas B dargestellten Ausgangsmaterialien erhaltenen 2-Kydroxyraathylenderlvat ausgeht, die entsprechenden 1'-Phenyl« und 21-Phenyldcrlvate.
Arbeitet man nach den obigen Verfahren, Jedoch unter Verwendung von Cyolohexylhydrazln, p-Tolylhydrazin, p-Chlorphenylhydrazln, p«Methoxyphenylhydrazin oder Benzylhydrasin
-30- 909847/1162 BADORiQINAL
H68265
anstelle des Phenylhydrazins, so erhält man die entsprechenden 11- und 2f-Cyolohexyl-, 11- und 2'-P-ToIyI-,
11- und 2l~p-Chlorphenyl-, 1Ü- und 2l~p-Methoxyphenyl-
bzw. 11- und 2l-Benzyl-17a-tetrahydropyranyloxy-20~hydroxy-4-pregneno-[5,2-o]pyrazole. c
Dalspiel 8
111,5 ng 17a-Tetrahydropyranyloxy-20-hydroxy-2-hydroxymethylen-4-pregnen-3-on werden in 2,5 ml Äthanol suspendiert und mit 24,5 Kg Natrluuaoetat behandelt, woncch
*8«5 »8 p-Pluorphenylhydrasin-hydroohlorld zugegeben werden.
Die Luft in dem System wird duroh Stickstoff eraettt und das Oemieoh rasoh auf RUokflusetemperatur gebraoht. Naoh
1-stUndigem RUokflieseen wird das Oemisoh zur Trookne gebraoht. Der HUokstand wird in Xther gelöst, und die Xthersohioht wird dreimal mit 2,5n-SaltsEuro, dann dreimal mit
2,5n-Natriumhydroxyd und sohllesslioh mit Wasser behandelt.
Die Xtherechioht wird über Magnesiumsulfat getrooknet,
filtriert und im Vakuum zur Trookne eingeengt. Das Produkt wird in Methanol gelöst und dann langsam kristallisieren
gelassen, !fan erhält so ein Produkt, das vorwiegend aus
2l-(p-Pluorphenyl)-17a-tetrs0ii'dropyranyloxy-20-hydroxy-4-pregneno-[2»2-o]pyrazol besteht.
U68265
^-pregneno-i^» 2-o jpyrazol
wird auf folgendem Wege hergestellt: Ein Gemisch von 1 g 17a-Te trahydropyranyloxy -^O-hydroxy^-hydroxymethylen-Jl·-
pregnen-3-on, 200 ml Methanol und 2CO mg p-Toluolaulfonelture
wird 1 Stunde lang auf Ittickflusstemperatur erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird dann mit Wcsscr verdünnt mit mit
Kthylaoetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird zweimal
mit wässriger 2n-Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen. Der Äthylaoetatextrokt wird dann getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Das 17a~Tetrahydropyranyloxy-20-hydroxy"2-inethoxymethylen-4-prognen-5-on
wird durch Chromatographie an mit Suuro gewaschenem Aluminiumoxid und Blution
»it Xther/Chloroform-Gemischen erhalten.
Ein Gemisch von 500 mg des 2-Methoxymethylenderivats, 100 al
Äthanol und 1 ml p-Pluorphenylhydrazin wird unter Stlolcetoff
bis zur Auflösung erhitzt und dann unter Stickstoff bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. 2 al EaalgaKare
werden zugegeben, und das Gemisch wird weitere 4 Stunden stehen gelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgealsoh
mit K thy lace tat verdünnt und zweimal mit 2n-Sohwefelallare#
zweimal mit 2,5n-Natriuohydroxyd und dann zweimal mit Waaaer
gewaschen. Die Äthylacetatextrakte werden dann getrocknet#
eingeengt und an mit S2£ure gewaschenem Aluminiuwoxyd chromatographiort
und liefern so das 1'-(p-Fluerphenyl)- und
2* -( p-Pluorphenyl) -
- -j?. - 3 0? 8 ■', 7 / 1 1 $ 2
BAD ORIGfNAt- - λ N 3 ö
U68265 35
pregneno~[3,2-c]pyrazol.
Qoniias allen obigen Verfahren erhlllt man, wenn man von
dem aus jeder der durch Verbindung 16 des Schemas B dargestellten Ausgangsmaterialien erhaltenen 2-Hydroxymethylenderivat ausgeht, die entsprechenden 1'-(p-Fluorphenyl)-
und 2l-(p«Fluorphenyl)-derivate.
226,0 rag 17c~Tetrahydropyranyloxy-20-hydroxy«4-pregneno-[5,2-c]pyrazol v/erden in 32,6 Ql gereinigtem Aoeton gelöet
und in einem Eisbad auf 0 - 5 *C abgekühlt. Bin Chromtrioxyd-Schwefeloäure-Reagens (0,247 al), das durch.Auflösen von 26,72 g Chromtrloxyd in 23 ocm konzentrierter
Schwefelsäure und ansohlieäsendes Verdünnen »it Wasser
bis su einem Volumen von 100 oom hergestellt wurde, wird
zugegeben, und das Qsaiaoh wird 40 Sekunden gerührt.
20 al kaltes Ο,ΐη-Natrlumhydroxyd und ansohliesiend I70 al
kaltes Wasser werden zugegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Produkt wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen .und 10 Minuten an der Luft getrocknet. Dann wird es in 40 ml Methanol gelöst und filtriert. Om*
Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird
in 10 i3l Chloroform gelöst, die Lösung wird über Magnesium-
9Ü9847/11S2 BADORiGJNAL-
H68265 3H
sulfat getrocknet und filtriert, und da3 Lösungsmittel wird
auf einem Dampfbad entfernt. Nach Trocknen erhlilt man
264,7 mg Rückstand. Der Rückstand wird on Kieselsäuregel
ohromatographiert. Die mit einem Gemisch von 99 £ Chloroform
und 1 £ Methanol eluierten Fraktionen werden gesammelt und mit Chloroform vereinigt. Das Lösungsmittel wird entfernt.
Man erhält 108,3 mg Ha-Tetrahydropyranyloxy^O-oxo-*-
pregneno-[3»2-o]pyrazol, A011x - 260 ιημ, E& 177. Das IR-Spektrum zeigt, dass etwas 17 C-O vorhanden ist.
O ng 17a-Tetrahydropyranyloxy-20-oxo-4-pregneno-[3,2-c]-■pyraxol werden in 0,5 ml Methanol gelöst und mit 1,82 Bl
einer Lösung von 300 mg p-Toluolaulfonaäure-monohydrat in
25 »1 Methanol behandelt. Das Oeoieoh wird 4 Stunden bei
Zlmertenperatur gehalten. Da« Lösungealtt«l wird auf
ein·» Dampfbad entfernt und der Rückstand «it 3 el XthyX- ,
aoetat behandelt. Das unlös11oh· Material wird abfiltriert,
und dl« Mutterlauge wird xwtimal nit 2 ml 10 jßig·« Matriueblcarbonat und zweimal mit 2 al Wasser gewasohen. Das Produkt wird Ubsr Magnesiunsulfat getrocknet und filtriert,
und das Lösungsmittel wird auf einem Dampfbad entfernt Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Hethylcnohloriiii^
aufgesohlKnur.t, und die Aufschl&raung wird filtriert^ahd ia
Οαλλλ ,-'-"9008^7/
BAD ORIGINAL
H68265
Vakuum getroclcnet. Man erhält 23*0 mg 17ct~Hydroxy-20-oxo
4-pregneno«[3f2«o]pyrazoli UV: ^* Jjjjj0. 2^0
Zu einer Suspension von 25,0 g 17a»21-DihycJroxy-i6a-roethyl-4-pregnen-2,20-dion in 1,5 1 alkoholfreiem Chloroform, die
auf etwa 5 0C in einem Eisbad abgekühlt ist, werden unter
stetigem RUhren 750 ml kalte konzentrierte Salzsäure
und dann 750 ml Formalin (niedriger Methanolgehalt) zugegeben. Das QeraiBOh wird aus dem Eisbad entfernt und 7 Stunden
bei Zimmertemperatur gerührt. Die Schichten werden atronnt,
und die wässrige Phase wird zweimal mit Chloroform zurück·
extrahiert. Die vereinigten organieohen Schichten werden zweimal mit einer 5 £igen Natriumbioarbonatlösung und
zweimal mit einer gesättigten Salzlösung gewascher.. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der RUokstand wird
mit Methanol verrieben und liefert eine kristalline Festsubetanz. Dieses Material enthält keine durch Papierstreifen-Chromatographie nachweisbare Menge an Ausgangsmaterial,
zeigt jedoch zwei UV-absorbierende Stellen in der Nähe der
Lösungsmittelfront (Methanol-Formamid 2t1 gegen Benzoln-Hexan 1t1). Ein Anteil von 2,425 S wird dreimal aus einem
- Oe»loC^>5P Benzol und η-Hexan umkri-stalllsiert, wobei man
17a, 20,20,2^^^^°° thylendloxy) -16a-s»thyl-4-pregnen-5-on
—^_
- 35 -
G oc π λ 7 ;·
K68265
erhält« das In dor folgenden Stufe der Synthese ohne weitere
Reinigung verwendet wird.
g 17a»20,20,21-Bis-(nK*thylendioxy)-i6a-niathyl..4-pregnen-3-on werden in 2j$ ral trockenen heisaeni Uenzol gelöst, und die erhaltene Lösung wird auf Zimmertemperatur
abgekühlt und mit 0,96 ml frisch destilliertem Äthylformiat
behandelt. Die Luft in dem System wird durch Stickstoff ersetzt,' und 560 mg Natriumhydrid (in Form einer 5ö #igen
Dispersion in Mineralöl) werden zugeseben. D&s .System
wird erneut evakuiert und mit Stickstoff gefüllt, und das Oenlsoh wird mit einem MagnetrUhrer bei Zimmertemperatur
über Nacht gerührt. Das Oemisch wird in einen Überschuss
einer gesättigten wässrigen Natriumdihydrogenphosphatlösung
gegossen und des Produkt viermal mit Benzol extrahiert. Die organischen Extrakte werden dreimal mit Wasser gewasohen
und Über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält nan das Rohprodukt, das in Äther
gelöst und als Natriumsalz durch Extraktion in eine 10 £lg»
Natriumcarbonat lösung gereinigt wird. Die wässrigen alkallsohen Extrakte werden wieder mit einem überschuss einer
gesättigten Natriumdihydrogenphosphatlösung angesäuert
und mit Äther und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft und liefern so 17a,20,20,21-Bis-(methylendioxy)-2-hydroxymethylen-i6a'-nicthyl<-4-pregnen-3-on.
BAD
H68265
850 mg 17α, 20,2Q, 21 -Bis-(raethylendioxy) -2-hydroxymothyleni6oc-methyl-4-p3regnen-\3^on werden in 9,2 ml absolutem Äthanol
gelöst und mit einer Lösung von 0,16 ml Hydrazinhydrat in
0,16 ml absolutem Äthanol behandelt. Das Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre etwa 45 Minuten unter Rückfluss
erhitzt und dann unter verminderten Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit kaltem Wasser
gewaschen und die erhaltene amorphe Festsubstanz wird bei 80 0C 1 Stunde lang im Hochvakuum getrocknet. Man erhält
so 17a,20,20,21-Bis-(a»ethylendioxy)-i6a-ir.ethyl-l»-pregneno-[3»2-c]pyrazol.
720 mg 17a#20,20,21-Bls-(methyiendioxy)-i6a-methyl-4-pregneno-[3,2-o]pyrazol werden auf einem Dampfbad mit 24 ml einer
wässrigen 60 $igen AmeisensUurelösung etwa 30 Minuten lang
erhitzt. Das Überschüssige Reagens wird im Vakuum unter
Verwendung eines Waeserbads von etwa 50 *C als Wärmequelle
entfernt. Der RUoketand wird viermal mit η-Hexan gespült
und dann in HoohvakwuB bei 60 *C getrocknet und liefert
so eine amorphe Festsubstanz, die ein Qemisoh von 17<x,21-Dihydroxy-i6a-aethyl~20-oxo~4-pregneno-[3,2«eIpyrazol und/
oder dessen fonnylierten Derivaten ist. Ein Anteil von 500 mg
dieses Rohprodukts wird in 2,4 öl reinem Methanol gelöst und mit 0,9 «1 einer 1,JSn-LBsung von NatriuRBXithylat in
- 57 -
? 0 98 A7/1162
BAD ORtGINAt
H68265
Methanol bsi Zisnsiertemperatur unter St iokat off atmosphäre
10 Minuten lang reagieren gelassen. Das Alkylat wird mit
Essigsäure neutralisiert, und das Gemisch wird dann zur
Trockne gebracht und mit η-Hexan gespült. Der Rückstand
wird mit Wasser gewaschen, filtriert, bis zur Oewichtskonstanz getrocknet und liefert so 17a,21-Dihydroxy-16amethyl~20-oxo-4-pregneno-[3,2-o]pyrazol.
Zu einer Lösung von 100 mg 17a,21~Dihydroxy-i6a-methyl-20-oxo-4-pregneno-[5,2-c]pyrazol in 2 ml Pyridin werden
2 MilliUquivalente Essigsüureanhydrid zugegeben. Man lässt
das Gemisoh über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann
wird eine Mischung von Eis und Wasser zugesetzt. Nach etwa
jJO-mlnU tigern Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylaoetatextrakt wird nacheinander mit
Wasser, mit eiskalter In-Schwefelcäure (bis ds*· pÄ"Vle2°z
der wässrigen Schicht 1-3 beträgt), mit gesättigtem wässrigere Natriumbloarbonat (bis der pH-Wert der wässrigen
Sohioht 8 beträgt) und nit Wasser (bis die wässrige Schicht
neutral ist) gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird dann bei etwa 40 *C im Vakuum abdestilliert. Man
erhält so N-Aoetyl-17a,21-dihydroxy-i6a-methyl-20"OXo~
4-pregneno-[3x.2-o]pyrazol-21-acetat, das durch Zugabe von
Wasser und Abfiltrieren isoliert v/ird.
- 38 -
909847/1162
BAD ORIGINAL
H68265
Arbeitet man nach dem obigen Verfahren, verwendet Jedoch
eine iiquivelente Menge eines anderen Acylierungcmittels
anstelle des Essigsäureanhydrids, so erhält man das entsprcohsr.de N-Aayl~17a,21 -dlhyäroxy-iöa-methyl-^O-oxo-4-pregneno~[?,2-c]pyra2ol-21-iicylat.
Eine Losung von 5»73 g N-Aoetyl-^a^i-dihydroxy-iea-methyl-20-oxo-1'r-preGneno-[3#2-o]pyrazol~2i«:icetat in 60 ml 80 £iger
(Vol./Vol.) Essigsäure wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Diese Lösung wird mit J»00 ml Eis-Was-sor verdünnt
und mit Hthylaoetat extrahiert. Die ftthylacetatcxtrakfce
werden mit Wasser und mit eeeiittistor Nctriurabioarbonatlösung gewaschen, getrocknet und la Vakuum zu? Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des erhaltenen Produkts
erhUlt can ITa^i-Dihydroxy-iea-raethyl^O-oxo-fc-pregneno-[3,2-o]pyrazol-21-acetat.
Zu einer Lösung von 5,70 g 17a^21-Dihydroxy-i6aTnethyl-20-oxo-4-pregneno-[3,2-o]pyra*ol (Beispiel 11) In 150 ml
Methanol werden 50 ml Wasser mit einem Oehalt von 0,01 Mol
Chlorwasserstoff zugegeben. Dann wird eine Lösung von 0,81 ρ Kaliumcyanat in 0 ml Woseor zugesetzt, und da3 Oeroisch wird über Nacht bsi Zimmertemperatur stahen gelassen.
Ltvjas Methanol wird im Vakuum auf einem Drehverdampfer
entfernt. 'Weiteres Wasser wird zugegeben, und der Niederschlag wird durch Filtrieren gewonnen. Durch Umlcristalli-
9093 4 7/f1tL
BAD ORIGINAL
K68265
eieren aus Mothanol erhält man das N-Carbamylpyraaol in
für die nächste Stufe ausreichend r-siner Form.
Zu einer Lösung von 85 rag N«€&rbamyl-17a,21-dihydroxy-i6araethyl-20-oxo-4-pregneno-[3,2=c]pyi\xzol
in 0,5 ml Pyridin, die auf 0 0C abgekühlt ist, werden 0,015 ml Mcthanoulfonylehlorid
zugegeben. Man lllsst das erhaltene Gemisch bei einer
Temperatur von etwa 0 eC etwa 1 Stunde stehen. Dann wird
zu dem Fteaktionsgemisoh Wasser zugesetzt, und der gebildete
Niederschlag wird durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält N~Carbamyl-17a#21-dihydroxy-i6a-nethyl-20-oxo-4-pregneno~[3,2-c
]pyrazol-21-mosylat.
Zu einer Lösung von 62 »g N-Carba?nyl-17a,21-dihydroxy-i6araethyl-20-oxo-4-pregneno-[3#2«c3pyra2ol-21-rce8ylat
in 1 el frisoh destilliertem wasserfreiem Dimethylformamid wird so
viel wasserfreies Kaliumfluorid zugegeben, dass eine gesKttigte
Lösung erzielt wird. Das Oemisch wird 20 Stunden bei 110 *C
erhitzt. Zu der abgekühlten Lösung wird Wasser zugegeben, und das Produkt wird in Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene
Produkt ist ein Oemisch von N-Cai»bajiyl-17oc,21-epoxy-i6amethyl-20-oxo-4-pregneno-[j5#2~o]pyrazol
und N-Carbarayl-21-fluor-17ot-hydroxy-i6a-t!jethyl-20-oxo-%-pregneno-[3#2-o]pyrazol.
Diese Verbindungen werden durch Verteilungschroaatographle
- 40 S098/.7/ 1 16.2
H68265
oder durch Chromatographie an Kieselsäuregel getrennt.
Zu einer Lösung von 355 rag N-Carbamyl»21««fluor-17a"hydroxyi6a-methyl-20-oxo-4-pregneno~[3»2«o]pyrazol in 35 ml
Eisessig werden langsam unter Rühren 104 rag Natriumnitrit in 5 ml Wasser zugesetzt. Noch 15~Hinuten bei Zimmertemperatur
wird der grösste Teil der Essigsäure bsi Zimmertemperatur auf
einem Drehverdampfer entfernt. Äthylacetat wird zugegebenp
und dio. Lösung wird mehrers Male mit Natriumbic&rbonat extrahiert und denn getrocknet. Durch Entfernung das Lösungsmittels und ansohllGssende Chromatographie on Aluminiumoxyd
erhält man 21-Fluor-17α-hydroxy-16α-mQthyl-20»oxo-4-prβgneno··.
t3,2-o]pyrazol.
Zu 180 mg N-Carbaiayl«17at2iHiIihydroxy-i6a~ci8thyl-20-oxo«
4-pregneno-[3,2-c]pyrazol-21-ne3ylat, gelöst in 10 ml Aoeton,
worden 30On g Natriumiodid zugegeben. Das erhaltene Oemisch
wird bei dor RUckflusstemperatur etwa 1 Stunde lang erhitzt»
und die Reaktionslösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Material wird
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so N-^arbamyl«17a-hydroxy-21-jod-ioa-methyl^O-oxo-^-pregneno-
wird in einem Gemisch von 5 Kl Wasser und
H f10 8 L7/116 2
BADORtGINAL
K68265
5 ml Ethanol gelöst. Zu der erhaltenen Suspension werden
500 ms Natriumbisulfit zugesetzt, und das Gemisch wird etwa
1 Stunde unter RUokfluso erhitzt. Die Reaktinnslösung wird
abgekühlt und mit Wasser verdünnt, und das abgeschiedene
Material wird durch Filtrieren gewonnen. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen» getrocknet und aus ϊί thy lace tat umkristallisiert. Man erhält so H-Carba3}yl-17a-hydroxy-i6a~
methyl-20-oxo-4-pregneno-[3,2-o jpyrazol.
Zu einer Lösung von 355 mg N-Carbamyl-17a-hydroxy~20-oxo-4-pregneno*[3»2-o]pyra3ol in 35 ml Eisessig weisen langsam
unter Rühren 104 mg Natriumnitrit in 5 »al Wasser inigegeben. Naoh 15 Minuten bei Zimmertemperatur wird der grösste Teil
der Essigsäure bei Zimmertemperatur auf einem Drehverdampfer entfernt. Äthylacetat wird zugegeben, und die Lösung wird
mehrere Male mit N&triumbicarbonat extrahiert und dann getrocknet« Durch Entfernung des Lösungsmittels und ansohliessende Chromatographie an Aluminiumoxyd erhält man
17a-Hydroxy-20-oxo-4-pregneno-[3,2-o jpyrazol.
Arbeitet man nach den obigen Verfahren, geht Jedoch von
irgendeiner der durch Verbindung 1 des Schemas A dargestellten
Ausgangcmaterialien aus, so erhUlt man das entsprechende
17a-Hydroxy-^O-oxo^-pregneno-(und -4,6-p?egnadieno-) [3*2-o ]-pyraxol und di· 21-Pluor-, 21-Hydroxy-, 21-Aoyloxy- und
9098Ü7/1162
- 42 BAD ORIGfNAL
U68265
Qeht man beispielsweise von 17α,21-Dihydroxy-4-preenen-3,20-d ion aus, so erhält man 17a, 21-Dihydroxy-20-OXO-4-pregneno-[3,2-o]pyrazol und dessen N-Acyl·- und 21-Acylderivate. Qeht mein von 17<x,21-Dihydroxy-6,16α-diraethyl-4,6-pregnαdien-3»20H■lion aus, so erhält man 17a,21-Dihydroxy«
6,i6a-dlB»thyl-20-oxo-4,6-pregnadieno-[3,2~o]pyrazol und
dessen N-Aoyl- und 21-Aoylderivat. Qeht man von 17a,21-Dlhydroxy-4,6-pregnadlen-3»20-dion aus, so erhalt man da«
17«-Hydroxy- und das 17a,21-Dihydroxy-20-oxo-4,6-pregna- j
dieno-[3,2-o]pyrasol und die N-Aoylderivate von diesen.
Die oben genannten 21-Hydroxyverbindungen werden ils oh de«
Verfahren von Beispiel 15 in die 21-Phosphate übergeführt.
Zu einer Lttaung von 0,5 Milliraol 17a,20,20,21-Bis-(methylendioxy) ^-hydroxyaethylen-iöa-iwthyl-^-pregnen-J-on (Beispiel
11) in etwa 3 al absolute« Äthanol werden 0,6 Millinol
Natriunaoetat und dann 0,6 Nillinol Methylhydraxin-sulfat
zugegeben. Das Gemisch wird unter Stiokstoff c40 Minuten
unter Rückfluss erhitzt und dann he iss filtriert'. Das Piltrat wird rur Trockne gebracht, Wasser wird zugegeben,
und das 17a,20,20,21-Eis-(ioethylendioxy)-1', 16a-dimethyl-4-pregneno-[3,2,o]pyrazol, das als Hauptknnipommte gebildet
ist, wird abfiltriert.
2 0 9 8 :. 7 / 1 ι ς ?
BAD ORIGINAL'
Alternativ wird ein Gemisch von 1g,16a-Dimethyl- ^md 2',ΐ6α-I'iraethyl-17a, 20,20,21 -bl3-(methylendioxy )-4-pregneno-[3#2-c]pyrazol hergestellt, indem 17a,20,20,21-Bis-(methylendioxy)-2=hydroxyii;othylen-i6a-inethyl-^-pregnein-3>-On mit
!•!ethanol in Gegenwart von p-Toluolsulfonaüure erhitzt wird,
um das 17a,20,20,21-Bi3-(Eethylendioxj)-2-inethoxyKethyleni6a'-n»thyl-^-pre6r»en-5-on zu bilden, und anoohliessond die
letztere Verbindung mit Methylhydrazin umgesetzt wird,
wobei man nach den auf Seite 29/^0 im einzelnen beaohriebenen
Verfahren arbeitet, Jedoch unter Verwendung von Methylhydrazin anstelle des Fhenylhydrazins in der zweiten Stufe
der Reaktion. Die Komponenten des Gemische werden durch
Chromatographie getrennt.
Arbeitet man nach den obigen Verfahren, verwendet Jedoch
andere alkylsubstituierte Hydrazine, wie beispielsweise Äthyl-, 3-HydroxyUthyl-, Fropyl-, Butylhydrazln und dgl.»
anstelle des Mothylhydrazins, so erhält man die entsprechenden
11-Alkyl- und 2e-Alkyl-17a,20,20,21-blo-(nethylendioxy)-16a-iaethyl-4-pregneno-[2,2-0 !pyrazole,,
Die 1Va,20,20,21-Bia-(mothylendioxy)-N,i6a-dimethyl-4-pre3nono-[5*2-c]pyrazoli3 können auch nnch folgendem Verfaliren hergestallt werden: Das 17a,20,20,21-Bic«(inethylendioxyl^-hydroxynjethylcn-iöa-möthyl-^-pregnen-J'on wir·! in
9,2 Kl Rbnoluteu Kthtnol gelöst.und mit einer Lftsung von
':': ·" · G C /. 7 / 1 · G 2
BADORJGH&L
K68265
0,16 ml Hydrazinhydrat in 0,16 nil absolutem Ethanol behandelt.
Das Gumißoh wird unter Stickatoff etwa 45 Minuten unter
FtUckfluss erhitzt und denn unter verhindertem Druck zur
Trockne eingedampft. De? Rückstand wird dreiir.al mit kaltem
Wasser gewesenen. Nach Trocknen der erhaltenen amorphen
Pestsubstans bei 30 "C während 1 Stunde im Hochvakuum erhält
Vfa, 20,20,21 -Bis-(methylendioxy) -löct-rcethyl-^-pregneno-
Eine Lösung von etwa 0,47 Hillinsol 17a,20,20,21 -Bis-(methy
lendioxy)-i6a-raethyl~4~pr9ßneno-[5,2-o]pyraaol in 10 öl
Benzol wird mit etwa 20 - 38 mg etwa 51 #igoai Natriunhyd: *d
(in ölmispension) behandelt. Nach Zugabe von 2 - 3 «1
Dimethylformamid ( Ubor Calciuishydrid getrocknet) und ' λ\
Mefchyljodid wird das Oemiaoh bei Zimmertemperatur übe? 'fftoht
gerfihrt. Das Produkt wird abfiltriert und rait Me thy Ii Chlorid
^waschen, und das Plltrat und die Waschflüssigkeit*' werden
zur Trockne gebracht. Man behandelt den HUokntand f-- V/aseer,
filtriert das Produkt ab und erhält so als l7a,20,20,21 -Bie-(raethylendioxy)-M,
Arbeitet man naoh dam obigen Verfaliren, varwe^^ Jedoch
ain andnres Alli^rlierungsioittel, boiepisleweJ * Kthyljodid,
P-i*f>pyΙάούΐύ ντΛ dgl. anstelle dea Methyl3o$te>
»o erhält
Hb
das entsprechende M^lkrl>17&*20,20,21-bla»(g*thylMi~ ί
d i oxy) -16a-ne thy 1-4-pregneno- [3, 2-c jpyraxol.
15 oiß 17a,20,20,21-Bie-(»3thylendio5:y)-2§,i6a-<5i»ethyl-4~pregnGn0-[5,2~o]pyraxol
werden eilt 1 al 6O jfcger AatiaensKure
etwa 20 Minuten auf einen Danpfbnd erhitzt und dann
neisa filtriert. Des Filtrat wird zur Trockne gebracht.
Wasser wird zugegeben, und das Gemisch von 17a,21-Dihydroxy·
2 *, 16a^d!methyl-20-oxo-^r-pregneno- [,5» 2-o ]pyrazol und
seinem 21-Forralat v;ird abftitriert. Ein Anteil von 3CO ng
dieses Rohprodukts livd In 2,4 s:l reineia Methenol gelöst
und mit 0,9 ml einer 1,2;ta-Katrluimnethylatl93ung in Methanol
bei Zimsiertemperatur uuitor Stialcßtoffateosphilre 10 Kinuten
lens reagieren gelassen. Dta Alkylat wird alt Essigsäure
neufcrullalert, und das 0aal3oh wii*d denn sui* Trockne gebracht
und alt η-Hexan gespült. Der RUokstond wird alt
Wasser gewasohon, filtriert und bis sur äewlchtekonstanc
getrocknet, Matt erhält so
ISu eine:? Lösung von 100 reg
20-öxo-4"pr«gneno-[;5,2-a]pyraa5ol in i? ml Pyridin wird 1 Kiliiäquivalent EssigsKuraanhydrid zubegeben. Man lUsst das Oe-Ki β oh l>ji Zimmertercperatur übsr Naohfc stehen, D&nn wird
ein« Micohung von Bis und Wasoä:? '/ragesetzj: e Kaoh et\m
.3toh«i »firfl des Produkt mit XtftyLasatac
U6826.5
hiert. Der tfthylacetatextrakt wird nacheinander mit
mit eiskalter 1η-Schwefelsäure (bis dor pH-Wert der wässrigen Schicht 1-3 begrüßt), mit gesättigtem wtlssrlgem
Natrliunbicarbonat (bis der pH-Wert der wCssrie-m Sohioht
8 betrügt) und alt Wasser (bis die wässrige Schicht neutral 1st) gewesenen. Die Kthylacetatlüsung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getroaknet. Das Lösungsmittel wird
dann bei etwa 40 °C im Vakuum abdestilliert. Das 17a,21-Dlhydroxy-2C, 16a -dimethyl -20-oxo-%-pregneno-[j>,2-c jpyrazol-21-aaetat wird ansohliessend durch Zugaba von Wasser und
Filtrieren isoliert.
Arbeitet man naoh dem obigen Verfahren, verwendet Jedoch eine äquivalente Menge anderer Aoylierungsmittcl anstelle
des EssigaHureanhydrida, so erhält nan das entsprechende
17a,21-Dihydroxy-2·,i6a-dimethyl-20-oxo-4-preeneno-[3,2-o]-pyrar.ol-21 -^
Zu einer auf 0 *C abgekühlten Lusung von 85 ng 17at21-Dihydroxy-2*, i6a-dlBiethyl-20-oxo-%-progneno-[3#2-c ]pyrazol
in 0,5 ml Pyridln werden 0,015 öl Hethansulfonylchlorid
zubegeben. Man lUr.st das erhaltene Gesisoh bei einer Tenpsratur von ctv/a 0 °C etwa 1 Stunde stehen. Dann wird zu dem
!ieaktionsgeniSiCh Wasser zugegeben, und der gebildete Niederschlag wird atflltriorfc, r-it !iasncr scvacchen und getrocknet.
Kan orfiiUt no t7c,21 -DlhydiOsy-21, '6a dirrethyl-20-oxo-4-
^ <; C r. :t ■: / ■· 11; ■·
BADORÄlAL
U68265
pregneno-[2,2-o]pyrazol-21-mesylat.
Zu 180 mg 17a,21-Dihydroxy-2f,i6a-dimethyl-20-oxO"4-preg··
neno-[j$, 2-o ]pyrazol-21 -mesylat, gelöst in 10 nil Aoeton,
werden 300 mg Natriumjodid zugegeben. Das erhaltene Qeraisoh
wird etwa 1 Stunde bei RUokfluestemperatur erhitzt. Die
Reaktionslösung wird auf Zimmertemperatur abgekUjilt und
mit V/asser verdünnt. Durch Abfiltrieren des ausgefallenen Materials, Waschen mit V/asser und Trocknen erhält man
17a-Hydroxy-21 -Jod-2 ·, locc-dimethyl-SO-oxo-^-pregneno-[3,2-o]pyrazol.
Das 17«-Kydroxy-21-Jod-2',i6a-diKothyl~20-oxo-4-pragnenc-[2,2-o]pyrazol
wird in einem Gemisch von 5 tnl Wasser und 5 ml Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen Suspension werden
500 mg Natriuabisulfit zugegeben, und das Gemisch wird etwa
1 Stunde unter %ckfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt und mit Wasser verdünnt, und das abgeschiedene
Material wird abfiltriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaeohon,
getrocknet und aus Xthylaoetat umkristallisiert. Man erhält so ITa-Hydroxy^Sioa-dimathyl^O-oxo-Jl-pregneno-[3,2-c]pyrazol.
Zu einer Lösung von 62 mg 17a,21-Dihydroxy~2i,i6a-dimethyl-20-oxo-4-pregneno~[j5,2-o]pyrazol-21-.T.esylat
in 1 ml frisch destilliertem .wasserfreiem Dimethylformamid wird so viel
k - 48 9098/7/1162
K682-65
wasserfreies Kaliumfluorid zugegeben, dass eine gesättigte
L'Jsung erhalten wird. Das Qemiaoh wird 20 Stunden bei 110 *C
erhitzt. Zu der abgekühlten Lösung wird Wasser zugegeben« und das Produkt wird in Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trookne eingedampft. Das erhaltene
Produkt ist ein Gemisch von 17a,21-2poxy-2l,"'6a-din3ethyl-20-oxo-4-pregneno-[j5,2-c]pyrazol und 21-Fluor-17a~hydroxy-2*,i6a~dimethyl-20-oxo-4-pregneno-[2»2-e]pyrazol. Diese
Verbindungen werden durch Verteilungschromatographie oder durch Chromatographie an Kieselsäuregel getrennt.
17a,20,20,21-bis-(mathylendioxy)-4-pregneno-[3* 2«o Jpyrazol
&u£, verwendet Jedoch das 1'-Methylderivat anstelle des
2'-Methylderivats, so erhält man die entsprechenden 1'-Methyl-
17a, 20,20, 21-Bis-(methylend ioxy)-2~hydroxynjethylen-4-pregnen-
(oder -^,6-pregnRdien-)3-on, das aus Jeder der durch Verbindung
3 dos Schemas A dargestellten Ausgangsiaateri&lien erhalten
i.lrd, als Aussangsmaterial verwendet, die entsprechenden
1 *-Methyl- und 2·-Wethylderivate.
9098/.7/1162
BAOORiGfNAL
K68265
SO
Ein Oemisoh von 90 mg 17a,20,20,21»Bi3-(methylendioxy)«2-hydroxym3thylen-i6a-methyl-4-pregnen-;3-on
(Beispiel 11) und 0,028 ml Fhenylhydrazin wird unter Stiokstoff in
1,2 ml absolutem Äthanol 50 Minuten unter RUokfluss erhitzt.
Das rteakticnsGcmisoh wird zur Troclcne gebracht. Man setzt
Wasser zu, filtriert d&s Produkt ab und erhält so eine amorphe Festsubstans, die man nacheinander mit V/asser, verdünnter
Säure, Wasser und PetrolUther wäscht. Man kristallisiert
da3 Produkt aus Methanol um und orhUlt 17a,20,20,21-Bis-(mothylendioxy)
-i6a-s3ethyl°2l-phenyl-4-preg:ieno-[3,2-o ]-pyrazol.
-
Ein Oeralsch von 1'-Phenyl- und 28-Phenyl-17a,20,20,21-bls-(methylendioxy)
-i6a-B!Gthyl»4-p^3enono-[3#2-c jpyrazol
wird auch auf folgendem Wege hergestellt: Ein Gemisch von . 1 S 17a#20,20,21-Bis-(methylendioxy)-2-hydroxy2nethyleni6a-methyl«4-pregnen-3-on,
200 ml Methanol und 200 mg p-TolUolsulfonßäuro
vfird auf Rückflussteraperatur erhitzt und dann
1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Ώ&.3 Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser veraünnt mit mit Kthylaoetat
extrahiert. Der Xthylacotatsxtrakt wird zweimal mit
wässriger ihi-i'ati'iurahydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen.
Der Äfchylaoö tatextrakt wird getrcclaiet und im Vakuum
eingeengt. Cas 17a,20,20,21-Bie-(methylendioxy)-2-2-3thoxy-
- 50 «
3 0 On /, 7/1162
H68265
methylen-i6a-raethyl-^-prognen-3-on vrird durch direkte Kristallisation oder durch Chromatographie en mit Säure gewaschenem Aluminiumoxid und EIution mit Äther/Chlorofore-Gemischen erhalten.
Ein Gemisch von 500 mg 17a,20,20,21~BiS"(methylendioxy)-2-ncthoxyuetiiyle:i-16a-tuothyl-'J-pregnan »3-on, 100 ml Äthanol
und 1 ral Fhenylhydrazin wird unter Stickstoff bis zur Auflösung erhitzt und dann unter Stickstoff bei Zimmertemperatur
über Nacht stehen gelassen. 2 ml Essigsäure werden zugegeben«
und das Gemisch wird weitore 4 Stunden stehen gelassen. Das P.oaktionsgomiaoh wird dann mit Äthylacotat verdünnt und
zweimal mit 2n-SohwefelsMure, zweimal mit 2,3n-Natriumhydroxyd
und dann zweimal mit Wasser gewaschen. Der Rthylacetatextrakt
wird getrocknet« eingeengt und an mit SUure gewasohenem
Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Elution mit Benzol ergibt ein Produkt« das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch
von Benzol und Kthylaoetat 17a,20,20,21-Bie-(methylendioxy)-I6a-methyl-1'-phenyl~4-precneno-'[5,2«-c]pyray.ol liefert.
Durch weitere Elution mit einem Gomisoh Äther/Petrolttther
(1 : 1) und Umkristalllsiuren aus Benzol erhUlt man 1Ta,20,20,·
21-Bis-(methylondioxy)-i6a-inethyl-2i-phenyl-H-prcgnsno-[5,2-o]pyra2ol.
Ein Anteil von JO rag 17a,20,20,21"Bis-(methylondioxy)-16amethyl-2e-phenyl-4-progneno-[."5,2-c]pyrasol wird auf einem
~ 51 -909847/1162
K68265
δ«
Dampfbad mit 2 ml 6θ £iger Ameisensäure 35 Minuten erhitzt.
Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, Wasser wird zugegeben, und das Produkt wird abfiltriert. Man erhält
ein Gemisch von ^a^i-Dihydroxy-ioa-methyl^O-oxo-^1-phenyl-4-pregneno-[3,2-o]pyrazol und seinen 21-Pormiat.
Die Anwesenheit des Porraiats wird durch Infr<arotabsorption
bei 5*81 und 8,5 μ gezeigt. a
Ein Anteil von 500 mg dieses Rohprodukts wird in 2,4 ml
reinem Methanol gelöst und mit 0,9 ml einer 1,53n-Lösung
von Katriumuethylat in Methanol bei Zimmertemperatur unter
Stickstoffatmosphäre 10 Minuten lang reagieren gelassen.
Das Alkylat wird mit Essigsäure neutralisiert, und das Gemisch wird dann zur Trockne gebracht und wit n-Hexan
gespUlt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, filtriert und bis zur Oewichtskonstanz getrocknet. Man erhält so
17«,21-Dihydroxy-i6a-methyl-20-oxo-2'-phenyl-4-pregneno-[3,2-o]pyrazol.
Das 17a# 21 -Dihydroxy-ioa-methyl^O-oxo^' -phenyl-4-pregneno-[jj»2-c]pyrazol wird mit einem Gemisch von 1,5 ml Pyridin
und 1,5 ml Essigsäureanliydrid behandelt. Das Gemisch wird
über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. V/asser wird zugegeben,
und das 17a,21-Dihydroxy-i6a-methyl-20-oxo-2e-phenyl-4-progneno~[3,2-c]pyrazol-21-acefcat wird abfiltriert. Nach
. -52-
9 0 9 8 A 7 / 1 1 6 2
BAD
K68265
Trocknen wird die Verbindung in Mothylenchlorid gelöst,
einige Tropfen 2,5 η-HCl werden zugegeben, und das Oemlsch
wird zur Trockne gebracht. Das erhaltene 17a,21-Dihydroxyi6a«methyl-20»oxo-2
*-phenyl-4-pregncno~[3» 2-c]pyrazol-21-acetat-hydrochlorid
1st in Methylenohlorid löslich und kann aus Aceton kristallisiert worden.
Das 17a, 21 -Dlhydroxy-16a'!tiathyi«20-oxo-2' ~phenyl-4»pregneno-[3,2-o]pyrazol
(100 mg) wird in 1,2 com Dimethylformamid
gelöst. Di© Lösung wird &uf 0 9C abgekühlt, und O$Of ccn
Methaaaulfonylchlorici werden sugegebc-n» Das Gemisch wird
etwa 1 Stunde bei 0 0C gehalten, 3 ocrn Wasser·· v/erden zugegeben,
und das Produkt wird in 100 ecm Chloroform extrahiert,
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockne gebracht. Man erhält so ITa^i-Dihydr
20-oxo-2 *-phenyl-4«pregneno-[3,2-c]pyrazol-21-
180 mg 17a, ?A »Dihydroxy-i6a-methyl~£0-oxo-2'-phenyl-4-pregneno-[3,2-c]pyrazol-21-mesyl£t
wenden in 10 ml Aceton suspendiert und mit 300 mg Natriumiodid versetzt. Das Gemisch
wird unter Stickstoff etwa 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Dann wird es auf Eis gekühlt. Durch Zusatz von Wasser bildet
sich ein weisse^ Niederschlag, dor abfiltriai't, mit Wasser
gewaschen un3 ins Valcuum getrocKnet wird. Man erhält so
17a -Kyöroxy-SI -Jai-16a«t3ethyl-20-oxo« 2·-phenyl-^-pregneno-
- 53 -
009847/11-62
BAD ORIGINAL
H68265
BH
Das obige Material wird in 5 com Äthanol gelöst. 500 rag Natriumbisulfit in 5 oma Wasser werden zugegeben, und das
Oesiisch wird unter Stickstoff 1 Stunde unter Rückfluss
erhitzt. 10 ecm Wasser werden zugegeben, und das Produkt
wird mit 100 coa Chloroform extrahiert, mit Wasser g·- wasohen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trookne gebracht. Man erhült eln&n Rückstand, der durch Chromatographl·
an Kieselsäuregel gereinigt wird. Das so erhaltene 17a-Hydroxy-ioa-methyl^O-oxo^'-phenyl-il-pregnono^tj^-o ]-pyrazol wird aus einem Oemlsoh von Aceton und itther kristallisiert.
Nach allen obigen Verfahren erhält man, wenn man von dem
aus Jedem der durch Verbindung 3 des Schemas Λ dargestellten Ausgangsmaterialien erhaltenen 17a,20,20,21-Bis=(rr.ethylendioxy)"2-hydroxyoethylen-4-pr8gnenderivat ausgeht, die entspreohenden 1'-Phenyl- und 2β«Phenylderlvate. Geht man beispielsweise von 17e#20,20,21-Bis-(aethylendioxy)-2-hydroxy-Bethylen-4-pregnen-3~on (das aus 17a,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion nach den - ersten beiden Verfahren von Beispiel 11
hergestellt ist) aus, so erhält man 17a,21-Dihydroxy-20-cxo-
^'-phenyl^-pregnono-t^S-clpyrazol und dessen !J-Acylderivate
und 21 -Acylate, 17a-Hydi»oxy-20-oxo-2l-phenyl-4-pregneno-[3,2-ojpyrazol und 21-Fluor-17a-hydroxy-20~oxO"2*-phenyli2-0]pyrazol.
909847/1162
H68265
Qeht man von 17a,20t20f21-Bis-(inethylendioxy)-2-hydroxymethylen-i6e-methyl-4-pregnen-3-on (das «us 17a,21-Dihydroxyi6ß-methyl-4-pregnen-3,20-dlon naoh den beiden ersten Verfahren von Beispiel 11 hergestellt wird) aus, so erhält
man 17a, 21 -Dihydroxy-I6fl-methyl-20-oxo-2f -phenyl -4-pregneno-[2,2-qIpyrasol und dessen N-Aoyl- und 21-Aoylatderivate,
17a-Hydroxy-i6fl-aethyl-20-0X0-29 -phenyl->%-pregneno-[35,2-o ]-pyrazol und 21-Pluor-17a-hydroxy-16fl-aethyl-20-oxo-2 *-
phenyl-4-pregneno-[5,2-o]pyrazol.
Geht man von 17a, 20,20,21-Bi3-(ma'chylendloxy)-2-hydroxymethylen-6a,i6"a-din!ethyl-4-pregnen-jJ-on aue (hergestellt
aus 17<x, 21 -Dlhydroxy-δα, 16a -dimethyl -^-pregnenO, 20-dion
naoh den beiden ersten Verfahren von Beispiel 11) aus, so erhält man ^a^i-Dihydroxy-ea.iöa-dimethyl^O-oxo^1- ;
phenyl-4-progneno-[3,2-o]pyrazol und dessen N-Aoyl- und
21-Aoylatderlvate, 17a-Hydroxy-6a,I6o-dimethyl-20-oxo-21-phenyl-4-pregneno-[j,2-0]pyrazol und 21-Pluor-17ahydroxy-6a,16a-dimethyl-20-oxo-2·-phenyl-4-pregneno-[3,2-o]-pyraxol.
Oeht man von i6a-Fluor-17a,20,20,21-bls-(iBethylGndioxy)·*
2-hydroxyroethylen-4-pre&nen-3-cn (das aus dem I6a-Pluor-17a, 21 -dlhydroxy-'i-pregnen-^, 20-dion naoh den beiden ersten
Vorfahren von Beispiel 11 hergestellt wird) aus, so erhttlt 16a-Pluor-17a,21-dlhydroxy-20-oxo-2l-phenyl-4-preg-
- 55 -
0 0 3 4 7/11??
K68265
se ;
neno"[j5*2-o]pyrazol und dessen N-Aoyl«= und 21-Acylatderivate, das i6a~Fluor-17a-hydroxy-20-oxO"2'-phenyl-4-progneno-[2,2-o]pyrazol und das i6a,21-Difluor-17ahydroxy-20-oxo-2·-phenyl-4-pregneno~[3,2-o]pyrazol.
Geht καη von 17<x,20,20,21-Bis-(Eethylendioxy)-6,16adimethyl"2-hydiOxyn:ethylen-4,6-prcßnadien-.'5''On (hergestellt
aus dem 17a,21-Dihydroxy-6,16a-diir.3thyl-4,6'presriadien-2,20-dion naoh den ersten beiden Verfahren von Seispiel 11
aus, so erhält man das 17a,21-Dihydroxy-6,16a-diinethyI-20-oxo"2l-phenyl-4,6-pregnadieno-[5,2-c]pyr&sol und dessen
N-Acyl- und 21-Acylßtderivate, 17a»Hydroxy-6,I6a-dimethyl-
rr
20-OXO-2'-phenyl-4,6"pregnadieno-[5#2«c]pyrazol und 21-Pluor-17a-hydroxy-6, loa-dimethyl^O-oxo^'-phenyl^epregnadieno-[2,2-c Jpyrasoi.
Geht man von 6-Pluor-17ar20,20,21-bis-(roethylendioxy)-2-hydroxyraethylen-i6<zHBethyl~4,6-pregnadien«2-on (hergestellt aus 6r-Pluor- 17a, 21 -dihydroxy-16a-»athyl-4,6-pregnadien-5,20>dion nach den beiden ersten Verfahren von
Beispiel 11) aus, so orhttlt man 6-Pluor-17a,21"dihydroxy-16a-methyl-20-oxo-2ς-phenyl-4,6-pregnadiono-[3,2-c Jpyrazol
und dessen K-Acyl- und 21-Acylatderivate, 6-Pluor-17ahydroxy-iöa^rnethyl-20-oxo-2'-phenyl^, 6-pregnadieno-[3# 2-0]-pyrazol und 6,21-Difluor-17α-hydroxy-16α-methyl-20-OXO-21-phenyl-4,6-pregnadleno-[j,2-c]pyra20l.
1 - 56 -9093 Λ 7/1162
Geht wan von i6a-Pluor-17a»20,20,21-bis-(m9thylendioxy)-2-hyciroxy3:okhylcn-6-inethyl'4,6-pregnadien-3~on
(hergestellt aus öem i6a-»Fluor-17a,21»dlhy<Si*oxy-6-ci«5thyl'-4,6-prsgnedien-3,20-dicn
naoh den ersten beiden Verfahren von Beispiel 11)
aus, no erhlllt iaan 16a-Pluor-17a, 21-dihydroxy~6»a;othyl-20-oxo->2i»phenyl«4,6-presnadieno-[5»2«'ü]pyra2ol
und dessen N-Aoyl- und 21-Aoylatderi/ate, das 1oa»Flr.or-17a~hydroxy-6-n;ethyl~20-oxo-2*
-phenyl"4,6-pregnadieno~[2, 2-o ]pyrazol
und 15a, 21-Difluor-17a-hydroxy-6»Eethyl-20-»oxo»2a-phenyl 4,6-pregnadieno=[3,2-o]pyrazol.
Oeht man von 6,i6a-Difluor-17a,20,20,21-bio-(nathylendioxy)-2-hyv3roxyRjethylen-4,6-pregnadien-3-on
(hergestellt aus 6, i6a-Difluoi'-17a»21~dihydroxy-4,6-preßnadl2ri«5,20'Xiion nach
den beiden ersten Verfahi'on von Beispiel 11) aus, so erhält
cian 6,löa -Difluor-17a,21 -dihydroxy-üO-o^o-s'-Phenyl-^.opregnadieno«[3#2"e]pyraÄOl
und dessen N-Acyl- und 21-Aoylatd^rivate,
6, löa-Difluor-^a-hydroxy^O-oxo^'-phenyl-4,6«p2iegnaclieno-[3,2-»o]pyraaol
und 6,i6a,21-Yrifluor-17ahyäroxy
20-oxo-2l-phsnyl«»4to-pregnadleno-[3i 2-o jpyrazol.
Alle oban aufgezHiilten 21-HydroxyvarbinfluiTigaii worden naoh
dem Vc-faliren von Beispiel 15 in die 21-Phosphate übergofüh
- 57 -
909847/1162 BAD ORIGINAL
K68265
111,5mg 17α, 20,20,21 -Bis-Crasthylöndioxy^-hydroxyraethylen
i6a-methyl-4-pregnen-5-on werden in 2,5 ml Äthanol suspendiert und Mit 24,5 «ig Natriumacetat behandelt, wonaoh
48,5 mg p-FluorFhenylhydrazin-fcydrochlcrid zugegeben werden.
Die Luft in dem System wird durch Stickstoff ersetzt und das ücnjisch rasch auf RUokflusstarr.peratur gebracht. Nach
1-ofcündigem Rückf Hessen wird das üemi3ch sur Trockne gebraoht. Der Rückstand wird in Kthor galöst, und* die Äthersohicht v;ird dreimal aiit 2,5n-5alzsäure, dann dreimal mit
2,3n~Hatriiaahydroxyd und schlies3lich mit V/asser behandelt.
Dia Äthersohlcht wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei nan
einen Rückstand erhält, dessen Hauptbestandteil 17a,20,20,21·
Bis-(mothylendioxy)-21-(p-fluorphenyl)-1όα-methyl-4-pregneno·
[3*2-o]pyrayol ist. Die letztgenannte Verbindung wird durch
Auflösen des Reaktionsgemische in Methanol und anschliessendee Umkrl8tf\3.1isier3n gewonnen.
Aitern&tlv wird ein Gemisoh von 1'-(p-Fluorphenyl)- und
2*-(p-Pluorphenyl)-17^,20,20,21-bis-(ir.ethylendioxy)-16a-Bi«thyl-4-precQiono»[3,2-e3pyra2ol ruf folgendem Wege hergestallt ί Ein Gemisch von 1 β 17cx,iiO,nO,21»ßiE-(i»sthylendloxy)·
ii-hydrojcymäthylarx-i6a-methyl-4"prsgrv5n-3~on, 200 ral Metiianol
- 58 -
909847/1162 BAD OniGtNAL
U68265 CT
und 200 mg p-Toluolsulfoncöure wird auf Rückflusstemperatur
erhitzt und dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur- stehen gelassen. Das Reaktlonsgemisoh wird dann mit Wasser verdünnt
und mit Xthylaoetat extrahiert. Der Xthylaoetatextrakt wird zweimal mit wässriger 2n-Natriumhydroxydlösung und
dann mit Wasser gewasohen. Der Xthylaoetatextrakt wird
ansohliessend getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das 17a,20*20,21 -Bis -(me thy lend ioxy) ~2-niethoxymethylen-i6amethyl-4-pregnen-3-on wird duroh direkte Kristallisation
oder duroh Chromatographie an mit Säure gewaschenem AIuminiunoxyd und Elution mit Xther/Chloroform-Oemisohen
erhalten.
Bin Oemisoh von 500 mg 17a,20,20,21-Bis-(methylendioxy)-2-methoxyDothylen-i6a-m8thyl-4-prcgnen-3-on, 100 ml Äthanol
und 1 ml p-Fluorphenylhydrazin wird unter Stickstoff bis
zur Auflösung erhitzt und dann bei Zimmertemperatur unter Stickstoff über Naoht stehen gelassen. 2 ml Essigsäure
werden zugegeben, und das Oemisoh wird weitere 4 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisoh wird dann mit Xthylaoetat verdünnt und zweimal mit 2n-Schwefelsaure, zweimal
mit 2,5n-Natriumhydroxyd und dann zweimal mit Wasser gewasohen,
- 59 -
909847/1162
H68265 hO
mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographlert. Die
Elution mit Benzol liefert ein Produkt, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Äthylaoetat
das 17a,20,20,21-Bls-(methylendioxy)-l6a-methyl-l ^fluorphenyl-4-pregneno-i|J5,2-je7pyrazol ergibt. Duron weitere Elution mit einem Gemisch flther/Petroläther (lsi) und Kristallisation auf- Benzol erhält man 17a,20,20,21-Bis-(raethylendioxy) -loa-methyl^' - (p-fluorphenyl )-4-pregneno-^, 2-c7-pyrazol.
Ein Anteil von 70 mg 17a>20,20,21-Bis-(raethylendioxy)-2·-
(p-fluorphenyl) -loa-methyl-^-pregneno-^,2-c7py**azol wird
mit 2 ml einer 6o£igen Lösung von Ameisensäure 35 Minuten
auf einem Dampfbad erhitzt. Das Überschüssige Reagens wird im Vakuum unter Verwendung eines Wasserbade von etwa
50 0C entfernt. Der Rückstand wird gründlich mit Wasser
gewasohen und dann bei 60 0C getrocknet, wobei man 61,1 mg
Rückstand erhält. Das Rohprodukt wird In 3 ml spektralreinem
Methanol gelöst und mit 0,5 ml einer 0,In-NatriuramethylatlÖBung i'i Methanol bei Zimmertemperatur 10 Minuten lang
reagieren gelassen. Das Produkt wird mit Essigsäure neutralisiert. Dann wird das Oemisoh zur Trockne gebracht, gründlich mit Wasser gewaschen, filtriert und bis zur Oewlchtekonatanz getrocknet. Man erhält so 17a,2l-Dihydroxy-2'-(p-fluorphenyl)-16a-methyl-20-oxo-4-pregneno-^5,2-o7pyrazol
(Schmelzpunkt* 2Jl bis 241 0C).
- 60 -
909847/1162 BAD
U68265
Zu einor Lösung von 100 ras 17α,21-Dihydroxy·^ *~(ρ-fluorphenyl)-16a«j3othyl-20~oxo-4-pr3gneno-[3,2-0 jpyrazol in
2 ral Pyridin wird 1 Milli&quivalent SsslgsHureaiihydrid zugehoben. Man Itlsst das Gemisch übsr Nacht bei Ziirnartemperatur
stehen. Dann wird eine Mischung von Eis und Wasser zugegeben.
Nach etwa j50-njinütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylaoetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander
mit Wasser, mit eiskalter In-Schwe^elsäura (bis dar pH-Wert
der wässrigen üchioht 1-5 beträgt)„ mit gesHttigtem wUss-.Tlgon tlatriumblcarbonat (bis der pH-Wert der wässrigen
Schioht 8 betrugt) und rait Wasser (bis die wässrige Schicht
neutral ist) gevraschcn. DIo XthylacetatlUsung wird mit
woosarfreii-ro Natriumsulfat getrocknet. Das Läsungsmittul
wjxsl dann bei etwa 40 °C im Vakuum abdestilliert. Man
arhälfc 17ai21~Dihydi«oxy~2'-(p-fluorphenyl)-i6a«£n8thyl-20-oxG-4"pregneno«»t3,2~o]pyrsszol-21-acetat, das man durch
Zugabe von Wasser und Filtrieren isoliert. Nach Trocknen
wird die Verbindung In Methylenohlorid gelöst, einige
hopfen 2,ü5n*-HCl v/arden zugegeben, und das Gemisch wird
auρ Trookne gebrecht. Das erhaltene Hydroohlorid wird aus
AOttton kristallisiert.
fitßt man nach dem obigen Verfahren, verwendet Jedoch
eine tfquivalenta Menge einen wideren Aeylierancsrflittels
anntolle de© EssiguMureanhydrids, so orhftlt »an das ent-21-Aoylat.
- 61 -BAD ORIGINAL
U68265
ei
Zu einer auf O 0C abgekühlten Ltteunc von 85 ißg 2f-(p-Fluorphenyl)
-17a, 21 -dihydroxy-iöa-methyl-^O-oxo-^-prognöno-[3#2-c]pyrazol
in 0,5 ml Pyridin werden 0,015 ml Methansulf
onylchlorid zugegeben. Man lücst das erhaltene Gemisch
bei einer Temperatur von etv/a 0 eC etwa 1 Stunde stehen.
Dann wird Wasser zu den Iteaktlonsgeralsch zucegeben, und
der gebildete kristalline niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gcwasohsn und getrocknet. Man erhält so 2*-(p-Pluorphenyl)
-17«, 21 -dlhydroxy-i6a-r;:ethyl-20-oxo«-^-pregneno-[3#
2-0 ]pyrazol-21-nsesylat.
Zu 180 irl 2l-(p"Pluorphenyl)-17a,21-dihydroxy»i6c:-aethyl-20-oxo-i»-progneno-[3»2-o]pyrazol-21-G"»o6ylat,
gelöst in 10 ml Aceton, werden 500 mg Natriumiodid zugeseben. Das
erhaltene Qemisoh wird etwa 1 Stunde bei KUckfluestemporatur
erhitzt, und die Reaktionalösung wird tuf Zimaiertempsratur
abgekUhlt und alt Wasser verdünnt. Das ausgefallene kristul.line
Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 2l-(p-Fluorphenyl)-17<xhydsOxy-21
-Jod-i6a-aethyl-20-oxo-4-pregn9no-[3ä2-o ]pyrazol.
Daß 2e-(p-I'liiorphenyl)-17a-hydroxy-21 -Jod-16c-methyl-20-0Xo-4-pregn9no~[3,2~ü]pyrazol
wird in einem Garnison von 5 ml Wasser und 5 ml Äthanol gelöst. Ζυ der tjrhaltenen o
- 65! -
909847/1162 BAD ORIGINAL
K68265
worden 5CO cig Natriuzibisulfit zugegeben, und clas ücirdsoh
wird etwa 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösune
wird abgekühlt und mit Wasser verdünnt, und das abgeschiedene kristalline Material wird abfiltriert. Dan
Produkt wird mit Wasser gewasohen, getrocknet und aus
Kthylacstat umkristallisiort. Man erhlilt so 2c ··(p-Pluorphenyl)-17a-hydroxy-IS
a-n;2thyl-20-o::o-4-pr eßnen ο-[5»2-o ]-pyrazol.
Zu einer Lösung von 62 rag 2° •{p-PluorphGnyl)-17a,21 -dihydroxy-I6a«njothyl-20*OXO-J!1-ρΓ€2ηβηθ"[3,2-ο]ρνϊ·&ζο1·
21 -snesylat in 1 ml frisch dcotillierteu wasserfreier: Dimsthylfoxmaiiid
wird so viel Kaliumfluorid sueegaben, dass air.e ge3'ittigte
LüGung gowüli:.vlol8tet ist. Des Gesiiooli w?.rd ZQ Stunden bei
110 *C erhitzt. Zu der abgekühlten LÖ£,ui;g wi;d Wasser zugegeben,
und das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eiracdcjiipfi. Da3
erhaltene Produkt ist ©in Gemisch von 2'-(p Pluorphenyl)-17a,21-«poxy-i6o"inethyl-20-oxo-4-pregneno-[5,2-c
Ipyrazol und 2'-(p-Pluorphenyl)-21-flv:or-17a-hydroxy-i6a-methyl-20-oxo-U-pregneno-[3,2-c]pyrazol.
Diese Verbindungen werden durch VerteilungschrcmatoGL'ßphie getrennt.
Arbeitet man nach den obigen Verfahren ausgehend von 21-(p-Pluorphonyl)-17a,20,20,21-bis-(in3tl->ylendioxy)--6a-methyl-
- 63 -
909847/1 152
BAD ORfÖJNÄL(
H68265
, verwendet Jedoch das 1 c~(p-FJLuorphenyl)-derivat anstelle άθ3 2'-(p-Fluorphenyl)"derivate,
so erhält nsan die entsprechenden 1 '-(p-?luorphenyl) -verbindungen .
Arbeitet man nach allen obigen Verfahren, geht jedoch von
dem 17a, 20,20, 21 -Bis- (inethylendioxy) -2-hydroxyjnethylen-4-pregnenderivat aus, das aus Jeder der duroh die Verbindung
des Schemas A dargestellten Ausgongsmaterialien erhalten wird,
so erhält man die entsprechenden 1'-(p-Fluorphenyl)- und
2*-(p-Pluorphenyl)-derivate. Oeht man beispielsweise von
17cc# 20,20,21 -Bis- (rcethylendioxy) •^-hydroxymathylen^-prognen-3-on (hergestellt aus 17a,21-Dihydroxy-4-pregnen-5,20-dion
nach den ersten beiden Verfahren von Beispiel 11) aus, so erhält man 17<x, 21-Dihydroxy-20-oxo-2'-(p-f luorphenyl)-4-pregneno-[j,2-o]pyrazol und dessen N-Aoyl- und 21-Acylatdvrivate, 17a-Kydroxy-20-oxo-2*-(p-fluorphenyl)-4-pregneno-[3,2~o]pyrazol und 21-Pluor-17a-hydroxy-20-oxo-2*-(p-fluorphenyl) -4-pregneno-[3# 2-o jpyrazol.
Oeht nan von 17a,20,20,21-Bls-(methylendioxy)-2-hydroxymethylen-i6a-jnethyl-4-pregnen-5-pn (hergestellt aus 17a»21- /"
Dihydroxy-i6D-methyl-4-pregnen-3,20-dion nach den ersten /
beiden Verfahren von Beinpiel 11) aus, so erhält man 17oc,21-Dihydroxy-i6e-raethyl-20-oxo-2·-(p-fluorphenyl)-4-pregnenot3»?-c]pyra»ol und dessen M-Acyl- und 21-Acylatderivate^
·· 64 -
ί O ü ^ 7 ' M 6 ?
BAD ORIGINAL
H68265
das 17a-Hydroxy-i63-ra9thyl-20-oxo-2f -(p-fluorphcnyl) «4-pregneno-[5#2-o]pyi*azol
und das 21-Fluor-17α-hydroxy-I6ß~
methyl-20-oxo-2· -(p-fluorphonyl) »4-pi*een9no-[3,2-c Jpyrazol·
Ausgehend von 17a>20,20,21-Bis-(rcethylendioxy)~2-hyd:.*oxymethylen-6a,
löa-dircethyl-Jt-pregnen-J-on (des aus 17<x,21*
Dihydroxy-6a,16a-almsthyl-4-pregnen-5#20-dicn nach den
©raten zwei Verfahren von Beispiel 11 erhalten wird) erhält
man 17a^21~Dihydroxy-6a,I6a~dlmethyl-20-oxo~23-(p -fluorphenyl)-4-presneno-[5#2"c3pyrasol
und dessen IJ-Acyl- und
21 -Aoylatderivato, 17a~Kydro2:y-6a, 1 öa-diKethyl^O-oxo-'ihenylJ-^-pregneno-Cj^-elpyracol
und 21-Pluor-
6a,I6a-dim3thyl-20-oxo-2i-(p-fluorphenyl)-
-[5»2-o]pyrazol.
Oeht man von 17a,20i20,21-Dis-(methylcndioxy)-i6a»fluor"
Q-hydroxymethylcn-^-pregnen-J-on (hergestellt aus I6a-Pluor-17a,21-dihydroxy-^-pregnen-3,20-dion
nach den ersten beiden Verfahren von Beispiel 11) aus, so erhUlt man das
i6a-Pluor-17ajr21'dihydroxy-20-oxo-2l-(p-fluorphenyl)-4-pregneno-[jJ,2-c]pyrazol
und dessen N-Acyl- und 2t-Acylat~
derivate, i6ci-Fluor-17a 'hydroxy-20-oxo-29-{p-fluorphenyl)-4-pregneno»[3,2-c]pyra2ol
und i6a,21-Difluor-17a-hydroxy-20-c:to--2'-(p-
- 65 -
(] 0 9 8 4 7 / 1,1 6 2
BAD ORIQINAt.
U68265
Geht man von 17a,20,20,21-Bi£-(ioethylendloxy)-6,16α-dimethyl
2-hydroxyiaethylen-4,6-pregnadien-3-on (hergestellt aus
17α,21-Dihydroxy-6,i6a-dimethyl-4,6-preenadien-3,20~<Jion
nach den ersten beiden Verfahren von Beispiel 11) aus.
so erholt man 1 "Ja., 21 -Dihydroxy-6,16a~dimethyl-20-oxo-2 · -(p-f luorphenyl)-4,6-pregnadleno-[3,2-o]pyra7.ol und dessen
N-Aoyl- und 21-Aoylatderlvate, 17a-Hydroxy-6,16a-dimethyl-1 20-0x0-2·-(p-fluorphenyl)-4,6-pregnadieno-[3,2-c jpyrazol
und 21 -Pluor-^c-hydroxy-ö, lea-dimethyl-^O-oxo-^'-ipfluorphenyl) -4,6-pregnadieno-[3,2-o ]pyrazol.
Oeht man von 6-Pluor-17a,20,20,21-tals-(methylendloxy)-2-hydroxymethylen-i6a-methyl~4,6-pregnadien-3-on (hergestellt
aus 6-Pluor-1Ta,21-dihydroxy»16a-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dlon naoh den ersten beiden Verfahren von Beispiel 11)
aus, so erhält raan des 6-Pluor-17a#21~diJii'droxy-i6a-inathyl-20-oxo-2'-(p-fluorphenyl)~4,6-presnadleno-[5,2-c jpyrazol
und dessen N-Aoyl- und 21-Aoylatderivate, das 6-Pluor-17<x*-
hyd roxy-i6a-mGthyl-20-oxo-21™(p-fluorphenyl)-4,6-pregnadleno-[3»2-o]pyrazol und das 6>21-Dlfluor-17a-hydroxy-I6a H»ethyl-20-cxo-2'»(p-fluorphenyl)-4,6-pregnadieno-[3»8-0Jpyrazol.
von i6a-Pluor-17«*20p20,21-M3«(sr»8tbylendioxy)-2-E>yd!roxyni*ttiiyl<»/>-6-ai3fchyl-4#6«pregf)otUen->ori (hergestellt
- 66 -
9 0 S 8 ί 7 / 1 1 β 2
BAD OWÖfNÄL
U68265
ft
3,20-dion nach den ersten zwei Verfahren von Eeispiel 11)
werden erhalten: löa-Fluor-^a^i-dihydroxy-ö-nvsuhyl-20-oxo-2l-(p-fluorphenyl)-4,6-pregnadieno"[3,2~c Jpyrazol
und die N-Aoyl- und 21-AcylGtderivate hiervon, I6a-Fluor-17a-hydroxy-6-msthyl-20-oxo-2l-(p'fluorphenyl)'iJ,6-pregnadieno«[3*2-o]pyrazol und i6a,21-Difluor~17a-hydroxy-6-methyl-20-oxo"2l-(p-fluorphenyl)-4,6'-pregnadieno-[jj,2-o]pyracol.
Geht man von 6, i6a-Difluor~17a»20,20,21-biS"(rc3t'n;rlendioxy)"
2-hydroxymethylen-4,6-'pragnadien-5-on (das aus 6si6a-Difluor-17a#2iHaihydroxy-4,6-presnejdien«-5»20'4ion nach den ersten
beiden Verfahren von Eeispiel 11 hergestellt wird) aus,
so erhalt man 6,i6a-Difluor-17a#21~dihydroxy-20-oxo-2'-(p-fluorphenyl)-^,6-pregnadieno-[3,2"o]pyrazol und dessen
M-Acyl- und 21-Acylatderivate, 6,i6a-Difluor-17a-hydroxy-20-oxo-2*-(p-fluorphenyl)-^,6-pregnadieno-[5#2-c]pyrazol
und 6,16a,21-Trifluor-17c-hydroxy-20-oxo-2·-(p-fluorphenyl)-4,6-pregnadieno-[5,2-o
Alle oben genannten 21-KydroxyvcrbindunEan werden nach dem
Vorfahren von Beispiel 15 in die 21-Fhosphete übergeführt.
Eai8pie3. ^b
U O ί1 Ζ ·-■ "■ 11 Ί ο 2
BAD
H68265
des 21-Phosphate a.cs dem 21-Joä-17a™hydroxy-i6a~n:ethyl-£0-oxo·
2l-phonyl-1}-pregr.eno-[5#2-o]pyra2ol, doch ist es allgemein
auf alle 21~Jcd-17a~hydroxy-20~o;co-4-pregnenc~(und ~*>,6-pregnadieno-}pyrazole,
die durch die Verbindungen 7A und 7B • des Schemas Λ dargestellt sind* anwendbar,
Silberdihydrogcnpnosphat wird durch Umsetzung von 52 g
Trisilberphosphat mit 10 ml 100 #iger Phosphorsäure unter
gründlichem Mischen in einem 1~l-Dreihal3rundkolban hergestellt.
Das Silberdihydrogonphosphat wird mit zwei Anteilen von Diäthylttther gewasohen, die duroh Dekantieren abgetrennt
werden, um etwas der Phosphorsäure 2u entfernen. Etwa 200 ml
Acetonitril werden zur Bedeokung des Silberdihydrogenphosphat3
zuzugeben, und das Gemisch wird auf RUokflusstetnperatur
erhitzt. Zu dieeetc Zeitpunkt werden 20 g 17a-Hydroxy-21-Jod-i6a-methyl-20-oxo-2'
-phenyl-4-pregneno-[j5# 2-o Jpyrazol
zugegeben, und das Oemisch wird unter Stiokstoffatmosphäre
75 Minuten unter Rühren unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemische
wird dann innerhalb von etwa 1 Stunde auf Zlnmertemperatur abgekühlt. Dann werden 200 g Elawasscr zugegeben,
und das Acetonitril wird im Vakuum bei einer Temperatur
unterhalb 25 eC entfernt. Der pK-Wert der erhaltenen
wässrigen Suspension wird durch Zugebe von 22 ml gesättigter
wässriger Natriumcarbonatlüsung auf 6,4 eingestallt· Es
bildet sich ein Niederschlag, der duroh Filtrieren abgetrennt wird. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, bis kein
909047/1.1 62
H68265
ultraviolettabsorbierendes Material im Wascr4vrc3c«r nachgewiesen
wird. Filtrat und Wasohwasser weiden vereinigt und
gefriargotrooknet, um ein festes Katorißl vow Yfaossr abzutretiaen.
Das fe3te Material wird mit insgesamt 770 ml
fiethonol in öiebon Anteilen verrieben. Das :i:ofchr.nolunlü3·«
liehe Material wird durch Filtrieren abgc:trer.nt■ Das Filtrat
wird dann in Valcuu:n auf 200 ml eingeengt und olm-ch eine
60 ζ einer. Kationenaußtauschorharseis ("IR-IL'O") in seiner
Wß'SRerstofform enthaltende Säule geführt. Die Säule v/ird
rait Methanol gewaochen, bis die Waschflüssigkeit kein
ultraviolettübßox'biercndes Material wahr enthält. Eluat und
VJapohflUssigkoiten worden voreinigt und auf ein Volumen
von 1i> ml eingeengt. ISO ml Äther worden dann sunegeben.
Die cebllüefce Ausfüllung wird abfiltriert, mit Kther gevjaschen
und etwa 16 Stunden in einem Kxsiklcator getrooknet.
Man crhHlt so ^oc-Hydroxy-ioa-iaethyl-ao-oxo-S1
>-[3j 2-0]pyrasol-21-dlhydrocenphosphat.
Dia Mono- und üie Dielkaliöalze dos 21-Dihyirogonpho&phßts
warnen durch Neutralisieren de3 21-Dihydroeenphosphatester8
reit einem Alkalimsthylßt erhalten.
16
• der 1t'c-l?luor£teroide» dio cIb Aufgangs·
In den Sohe^&tn A und B verwendet werden,
- 69 „
BAD ORiQtNAL
BAD ORiQtNAL
U68265
werden die folgenden Verfahren angewendett
EAr.o Lösung von 9,0 g Progesteron in 125 al wasserfreiem
tert.-Butanol wird hergestellt. ZU dieser Lösung vferden
unter Rühren 1j5,6 ml Diäthyloxalat und 25 ml 2,5n-Natriuamethylat
in Methanol bei etwa 50 °C zugegeben. Das Gemisch
wird unter Stickstoff bei Zimmertemperatur über Naoht ge
rührt. Dann werden 3,06 g NatriiLT.aoetat und 3,53 nil
Eisessig in 200 ml Methanol zugesetzt. Die Lösung wird
in einem Eisbad gekUhlt,und 10,8 g B?om in 110 JnI Methanol
v/erden langsam innerhalb einer· halben Stunde aufgeben,.
Dann werden 57 xnj. 2,5n-Nafcriuira;2thylat in Mothanol zugesetzt,
und die LMsung wird 5 Stunden bei Zlcüncrternparatur
gerllhrb. Dao Gemisch wird dann in Wasser gegossen,ur.d der
Niederschlas wird abfiltriert und getrocknet. 5 ß dieses Materials werden in 100 irl Benzol, 5Ό ml Methanol und 10 al
Eißosslg gelöst. 5 g Zinkstaub warden zugegeben, ur.d dc.3
Reaktlonsgoinlsoh wird $ Stunden kräftig gerührt. Die Feststoffe
werden abfiltriert und mit Xthylacotat gewasohen.
Dis vereinigten organl3ohen Schichten werden mit verdünntem
Natriurabioarbonat extrahiert und getrocknet. Durch Chromatographie
an KieselfiKu.rs£Gl erhfilt can 3-Oxo-4,17(20)-pregnodlon«21
-säurcinathylester.
2 g des obigen Produ!:fca, 0,120 g 2,4
60 ml troj-kcnes Diomn und 4 ar.l frisch destillierten Äthyl
t werden 3 stunden bsi 25 eC gerUlirt. Der SU
70 /*7/11ß2
BAD ORIGINAL
H68265
katalyaator wird dann durch Zugabe von 2 ml Pyridin neutralisiert*
Das !toaktionsgealeoh wird alt YJasscr verdünnt
und mit Kthsr extrahiert. Die vereinigten Ktherextralcte
werden mit Wasser gewaschen« getrocknet und unter verminderten Druck eingedampft. Der Rückstand wird Über Aluminiumoxyd
(alkalisch) chromatographiert und mit Gemischen vcn Äther
und Petrol&ther zur Abtrennung des 3-Enolä'uhylU'«;fcers des
5-0x0-4,17(20)-pregnadien-21 -stturerasthylesters eluiert.
250 mg des 3-Enoläthylathers des 3-Oxo-4,17(2o)-pregnadlen-21-sUureniethylesters
worden in 5 ml trockenem Fyridin gelöet.
Das Gemisch wird auf -20 eC abgekühlt, unü Perchlorylfluorid
wird langsam 3 Minuten lang durchcelcitct. Dann
wird das Gemisch in Eis und Wasser £,egosson und tnehi*ere Male
mit Xthylaoetat extrahiert. Die orcanisohe Schicht wird
zuerst mit verdünnter Salzsüure und dann mit 5 tigern Natriumbioarbonat
gewaschen und ansohllessend getrocknet. Der naoh Entfernen des I/Jsungsmittels erhaltene Rückstand
1st ein GemiGOh der 6a- und 68-Fluorisoraeren und wird ohne
Reinigung für die nUohste Stufe verwendet.
385 aß des rohen 3-EnoläthylUthers des 3-Oxo-iy, 17(20)-pregnadien-21-sHuremethyleoters
werden in 10 ml Aceton, das 0,17 δ Natriuwaoetat, gelust in 1,7 ml Wasser, enthält,
gelöst, und das Gemisch wird auf 0 *C abgekühlt. I70 mg N-ChlorRucoinimid
und sofort ansohliGsnend 0,17 ml Eisessig
- 71 -
il 0 'i H ·'' 7 / 1 1 3 2
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
U68265
werden zugegeben. Das Reaktionegcmisch wird In einem Eisbad
1 1/2 Stunden gerührt und dann in Eisvjasser gegossen und in
Xthylaoetat extrahiert. Durch Entfernung des getrockneten Lüsungsraittelß verbleibt ein Rückstand, der 6a«Chior-3-keto-4,17(20)-pregnadien-21-sSurera<5fchylestor enthlilt und direkt
in der nächsten Stufe verwendet wird.
200 mg des rohan 6a-Fluor-^-keto«^,17(20)-pregnadien-21-sUurcmcthylesters worden in einem Dean-Stark-Wasserseparator
in 10 ml Benzol mit 0,5 ml Pyrrolidin und 50 mg p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluss erhitzt. Nach 24 Stunden wird
dos abgekühlte Reakticnsgemisoh rasch einmal mit Wasser extrahiert, getrocknet und zur Trockne gebracht. Der Rückstand
wird in 10 nl Tetrahydrofuran gelöst, 200 mg Lithiumaluainiumhydrid werden zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden unter
Rückfluss erhitzt. Zu desi abgekühlten Reaktionsgemlsoh wird
vorsiohtig Wasser und dann Äthylacetat zugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und zur Trockne gebracht.
Der Rückstand wird 4 Stunden mit 0,75 g Natriuraacetat,
1 ml Wasser, 0,4 ml Eisessig und 10 nl Methanol unter Rückfluss erhitzt. Xthylaoetat und Wasser werden zugegeben, und
die abgetrennte und getrocknete organische Schicht wird zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird dann mit 1 ml EssigsSureanhydrid und 1 ml Pyridin 18 Stunden bei Zimmertemperatur
behandelt. Durch Entfernung dieser Reagenticn im Vakuum und Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd erhält man
909847/1162
H68265
6a-Fluor«21-hydroxy-**,I7(20)-pregnudien~3-on-21-acetat.
Arbeitet man naoh dem obigen Verfahren, geht jedooh von dem
rohen 6a-Chlor-3-keto-i&,17(20)-pregßudiön-21-aäuromethylester
aus, so erhült men dao öoc-Chlor-^i-hydroxy-^, 17(20)-preguadien-3-on-21
-aoetat.
5*70 g 21-Aoetoxy-4f 17(20)-prcgnadien-iJl· on weisen bei
75 - 100 "C unter Rühren mit 1,1 - 2,2 3 Selendioxyd in 1253 wl Dioxan und 15 nil Wasser ex'hltxt. Wenn die Reaktion
«ur Bilciung des 21-Acotoxy-i6a~hyclitoxy-i(,17(20)-p4.'teEnadien-3-own
mn Hoxirauia Ängelar^gt ißt, wiixi din Lösung mit Hilfe
Infußorienordo (Suporoel) filtriert und zur Trookne
. Dor RUokstand viird in Äthylaoetat aufG^nomaiin
naöheinander Kit wUssrigem Natrlunibioarbonat, Araaoniumeulfid,
verdünntem wässrigen! AmsMoniak, verdünnter Salzsäure
\mü sohlieoalioh mit Waüsei» gewaschen. Durch Trocknen des
c?'C&ninahen Lüsungeralttels, Behandlung mit Aktivkuhle,
Eindampfen zur Trookne und Chroaa^ographie an Kieselsäuregel
crhäl.t man 21-Aoetoxy-i6a-hydroxy~4,17(20)-presnadien-3-on.
Fine Ulsanß von UOO mg 21~Acefcoxy-1öa-hydroxy-^,17(20)-pr^?yr)aUI&n->-on
in 10 ml Kther und 1 eil Tributylamin wird
cLt 0,2 ml Thicnylclilorid behandelt. Nach 10 Minutsn v;ird
■lic USfiunR In ei3Sß!<'ihltes Nati?lu-idihydros<?npho:.phat gegossen
- 73 -
H68265
und rait Xthyiaoetat extrahiert. Naoh Entfernung do3 getrockneten Lösungsmittels verbleibt ein Rückstand, der
SO-Chlor-SI-aoetoxy-^, 16-pregncdicnO-on enthUlt. Dieser
wird in 10 ml Äthanol geIUst und tropfenweise mit 1n-Natriua
ohlorld versetzt, bis AlkalinitUt während 10 Minuten bestehen
bleibt. Dann wird vorsichtig Essigsliura bio zur
Neutralität zugegeben, und das Lösuncsrnittel im Vakuum
entfernt. Der RUokstcuid wird in Kthylaoetat gelöst, nit
Wasser gewaschen unü an Kieselsäuresol chromn
und liefert ao 20,21 ~Epoxy-4, i6~pre£nadien-;?-cn.
Zu einer Lösung von 200 rag 20,2»'
in 2 ml Chloroform und 2 nl Tetrchylir-ofuran in einem Polyilfchylcncefüss worden bei - 60 eC 2 r.l einoc 2i1-öer.iisoli3 (bozo^cn zuf das Oewioht) von wacnir^röier.i ?luox'v;a3.cjorstoff und Tetrahydrofuran zugegeben. Nnoh ^ Stunden fcoi -10 °C wird das Gar.iisch auf -60 *C abgekühlt und vorsichtig ευ einem bei -;j *C gehaltenen Oetaisch von 30 ml 25 #igea» wUssrigani iCaliumoarbonat und 25 ml Chloroform unter Rühren zugegeben. Die wässrige Phase wird weiter mit Chloroform extraliicrt, und das organische Lösungsmittel wird mit Niitriuaibicnrbonat göv>»e.Bohen und getrocltr.et. Dar nach Entfernung clea Lüiivngsmittela erhaltene RUckstrmd wiixi bsi ZiwiPertciarevittur riit 1 al EEsigsilureanhyd^id und 1 ral Pyridln bjhonJelt. Das Reaktionsgemisoh wird im Hoohvalcuum auf einem Drehverdantpfer zur 'Prooluio gebracht und an neu-
in 2 ml Chloroform und 2 nl Tetrchylir-ofuran in einem Polyilfchylcncefüss worden bei - 60 eC 2 r.l einoc 2i1-öer.iisoli3 (bozo^cn zuf das Oewioht) von wacnir^röier.i ?luox'v;a3.cjorstoff und Tetrahydrofuran zugegeben. Nnoh ^ Stunden fcoi -10 °C wird das Gar.iisch auf -60 *C abgekühlt und vorsichtig ευ einem bei -;j *C gehaltenen Oetaisch von 30 ml 25 #igea» wUssrigani iCaliumoarbonat und 25 ml Chloroform unter Rühren zugegeben. Die wässrige Phase wird weiter mit Chloroform extraliicrt, und das organische Lösungsmittel wird mit Niitriuaibicnrbonat göv>»e.Bohen und getrocltr.et. Dar nach Entfernung clea Lüiivngsmittela erhaltene RUckstrmd wiixi bsi ZiwiPertciarevittur riit 1 al EEsigsilureanhyd^id und 1 ral Pyridln bjhonJelt. Das Reaktionsgemisoh wird im Hoohvalcuum auf einem Drehverdantpfer zur 'Prooluio gebracht und an neu-
- 7k -
009847/1162
H68265
tralein Alutniniumcxyd ehrcrsatographiert. Man erhlllt so
21"Aoetoxy-i6a-fluor-4,17(20)-pregnadisn-3-cn.
Eine Lösung von 325 rag 21-Aoetoxy-iöä-fluor-^,17(20)-pregnadien-3-on in 10 ol tert.-Butuiol, 3 ml Methylenchlorid und
0,4 ml Pyridin wird hergestellt. Zu der Lösung werden
1,1 raX einer Lösung eine« N-Mcthylmorpholinoxyd-Wasserstoffperoxyd-Komplexes in tert.-Eutanol sugegcben. 1 mg Osmiuxntetroxyd wird zugesetzt, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur über tfaoht gerührt. Überschüssiges Reagens wird
dann durch kräftiges Rühren der Lösung mit wSssrige«n 2iatriuahydrosulfit zerstört, liaoh Filtrieren wird die organische
Schicht mit «Haarigem Ilatriun>dihydrogenphospho.t ar.d Wasjc^
gev/ßsohen, getrocknet und im Vakuum eingedsi.ipft c Du-'ch Chi-omatographie an Florisil erhält »an I6a-I'luor-i7a-'hydi.*e:<y-21-aoetoxy-4-pragnen-3#20~dion. Plorisil ist oin aktiviertes
Magnesiumsilikat.
Das N-Methylworpholinoxyd-wasserstoffperoxyd v/ird nach folgendem Verfahren hergestelltt Zu einer Lösung von 26 g
(0,25 Mol) N-Kcthylmorpholin in 100 ml tert.-Eutylalkohol
werden 31* g (0,50 Mol) 50 jSigns Wasserstoffporoxyd portionsweise unter Rühren zugegeben, wUhrend die Rep-ktlonstomparatur
zwischen 30 vjkI 35 "C mit Hilfe einer Wässertes gehalten
d. Di« ?r:ir.ltone Löfvuit: wird denii unf 170 ml nit tert.-koi'ol vcrHinnt, 49 Stunion boi Ü?ji-in3r^i»t.vccrntur ge-
- 75 -
909847/1162
BAD ORiGtNAt.
H68265
halten und dran mit 60 g wasserfreiem Magnesiumsulfat
weitere 2>\ Stunden getrocknet. Das Magnesiumsulfat wird
durch Filtrieren entfernt, und das Flltrat wird zur Trockne abdestilliert, wobei kristallines N-Kethtanorpholin-paroxyd
erhalten wird. Alternativ kenn die Lösung zur Ermittlung
des verfügbaren Peroxyds titriert und das N-Methylnorpholinoxyd-peroxyd
ohne Isolierung verwendet werden»
500 mg 21-Acetoxy-i6«-fluor-17cc-hydroxy-4-pregnen«3»20-dion
werden in einem Gemisch von 5 ml Benzol und 5 n?l methonolisoheni
In-KaIlushydroxyd gelöst, und die LöeuRg wird bei
ZimnerteinFeratur 10 Minuten long stehen £3lassen« Dann wird
die Löeung mit Essigsäure angeeöuert, mit Kthylaoetat ver^
dünnt und mit Wasser gewaschen. Durch Entfernung des getrockneten LösunEsiuittcls verbleibt ein RUokotar.(f. von
16a-Fluor-17a» 21 -dihydroxy-^-pregiiun·.^ 2Ο«κΐ1οη. Diener
wird bei Zimmerteraporatur 70 Stunden mit eina*n Gemisch von
18 LiI Chloroform, 5 eil konzentrierte!· Salzsüure und 5 ml
37 tigern Pormaldehyd gerülirt. Die Chlorofornischicht wird
abgetrennt, und die wässrige Schicht wird mehrere Male mit
Chloroform extrahiert. Die vej'öinigton organischen Extrakte
werden mit wässrigen Hatriumbicarbonat gewaschen und getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibt ein Rückstand, der 17a,20,20,21-I]ifi-(nothylendioxy)~i6a-fluor-4-prognen-5#20-dioii
enthält, d£ia waiter durch Kristallisation aus Methanol gereinigt wird.
K68265
Eino Suspsnsion von 11,1 g 17α, 20,20,21«Bis°(ir.3 thylendioxy)-i6a~fluor-^-prognen-;5,20~dlon
und 2^,5 g Chloranil In
^6o ml trockenem tert.-Eutanol wird 3 Stunden, geschützt
durch eine Stickstoffatmosphäre, unter» KUckfluss .erhitzt.
Das Lösungsmittel v/ird entfernt und der Rückstand in Chloroform
gelöst. Die erhaltene Lösung wird nacheinander mit
wässriger HO #iger Natriurubisulfltlüsimg, 5 #Igem Kalium»
hydroy-yd und dann mit Waesor gewaschen. Die Litauns wird
libar ?Jetrlu!i5Sulfafc getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt und liefert so 17a,20,20i21-Bis-(methyiendioxy)-16<x~f
luor-4,6-pregnadien»3, 20-dion.
Das 17a, 20,20,21 -Bis-(niethylendioxy) -16a-f luor~4,6-preßnadicn~3f?.0-dlon
kann aber auch duroh Umsetzung von 21-Aeetoxy-i6a-fluor-17a-hydroxy-^«>pregnen->,20-dion
mit Chlor&nil nach der obigen Reaktion und anschliessende Behandlung des
erhaltenen 21-Acetoxy-Ί 6a-fluor-17a-hydroxy-4,6-pregnadien-3^20-dions
zunKohst mit inethanolischein Kaliumhydroxyd und
dann mit Formaldehyd in Gegenwart von konzentrierter HCl
hirgestellt werden.
Nach den auf Seite 73 beginnenden Verfahren werden, ausgehend
von dem bekannten 6a-Methyl-21«aeetoxy-^,17(20)-pregnadien-3~on,
6a-Chlor~21-acetoxy-4,17(20)-prsgnadien-3-on oder
5 a-Fluor-2T=acetoxy-4,17(20) =pregr.adlen-3«on cder deren
* -Analogen das 6«-iiöthyl-, öa-Chlor- oder 6c»?luor-
- 77 -
909847/11,62
U68265
, 20,20, 21-bis-(me thy lend ioxy) -I6a-f luor-4-presnen-3,20-
A 4 6
dion und die entsprechenden £\ * -Analogen von diesen erhalten >
dion und die entsprechenden £\ * -Analogen von diesen erhalten >
Die als Ausgangsiaateriallen verwendeten 6-Halogen~i6a~fluor
17a-hydi»oxy-4#6-presnacHen-5, 20-dion-verbindungen wurden
alternativ auch nach den folgenden Verfahren hergestellt:
10 β Progesteron und 25 S Chloranil werden in 350 al trokkenera tert.-Butanol 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der
naoh Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst und gründlich mit 10 J&seis wilssrisem
Natrlumbisulfit, 5 ^igem Kaliuiahytiroxyd und achllesslich
mit Wasser extrahiert. Durch Entfernung der getrockneten
Lösungsmittel und Chrooatographie an neutralem Alutninlum-.
oxyd erhält man 6-Dahydroprogesteron.
Eine Lösung von λ25 g 6-Dehydroprogesteron In 325 ml
Hethylendiohlorid wird In einen Slßbad gekühlt und mit
75 al ätherischer 1,5n-JfonoperphthaXs&ure behandelt und
dann über Nacht bei Zianerteaperatur stehen gelassen. Das
Qesisoh wird in Überschüssiges NatrlixKbloarboaät gegossen»
und die organische Schicht wird abgetrennt und getrocknet.
Durch Entfernung dee Lösungsmittels und Kristall sation aus
einara go'älgnetön Lösungsmittel erhllt üsan 6a,7c-0xldo-
- 70 -
309347/1H'2
H68265
1,0 g 6a,7a*OxJdop<.*oKesteron in 75 m\ Eiceetig werdet!
bei ZinÄsrtciupcrr-tur mit w&scerfreien Chlorwasserstoff
gecüttigt und k Stunden bei ZiTJDartenpt'ratur stehen gelassen.
Dana ßleset man in YJ&skci*, extrdhier'c mit Chloroform unä
wuscht mit tioe&er und MaU'luicbicarbon.it. Durch Entfernung
ÜGG gutroolcieten Lösuixßsirittels und Chrcnatccrai^ic on
ncutralca Aluminlunoxyd erhült κεη 6-£hlor«6- tiehyciro^c^esteron.
1,25 S eo.Ta-OxidoprogeBtcron werden in jTO Pl Chloroform
gelöst und mit 12,5 nil einer aus 7 Teilen Tetrahydrofuran,
4 Teilen Chloroform und 4 Teilen waei:erfreiem Fluorwasserstoff hergestellten Lösung behandelt. Nach 2 Tugen bei
Ziisnerteeparatur wird das Qenisch vorsichtig in eisgekühlte 3 Kaliumcarbonat gegocsen und mehrere Male mit Chloroform extrchiert. Die orgcnlsahe Schioht wird eb^etrennt,
getrocknet und elngadanpft. Der Rückstand wird in 20 ml
Eiset? ε ig aufgononanen, und 5 nil nit ge^förmlsera Fluorwasserctoff gesättigter Eisesoig werden zugegeben. Nach 1 Stunda
bei Zluaertemperatur wird dieses Oeoiocn in Eis und Wanaer
gegoasen und mit Γthylacetat extrahiert. Kcch Waschen mit
Wacsei1 und Hatriurtbieorbonat wird daa getrocknete Lusungemittel entfernt und dor Rücket an 1 an neutralem Alu^iniuraoxjrrt ohromat ograpM srt. Man erhält so 6-Kluor-6 -dehydro-
909847/1162
BAD
U68265
Eine lösung von 9,0 ^ ö-Chlor-o-ctehydroprogGst-.exün in
125 ml wasserfreiem terfc.-Lutanol wird hergestellt. Zu
dieser UJsuns νοχκιοη unter Rühren 15*6 "Jl Kthyloxalat und
25 ml 2,5n-Nn-uet?iylat in !'»ethanol bei etwa 50 eC zugegeben.
Das öenJißoh wird unter Stickstoff bsi Zisiaierteaparatur über
Nacht geriihrt. Pann werden J»,06 g Nafcrlumacetat und 3,52 ml
Eisessig In 200 ml Methanol zugegeben. Diese Lösung wird
in einem Eisbad gekühlt, und 10,8 β Brom in 110 ail Methanol
werden laiicstüi! innerhalb eir.oj? halben Stunde zugegeben. Annohlieaseud
vierden 57 nl msthanolischos 2,5n »Ntitj?iufiinistliylat
^ und die Lösung wird 5 Stunden bei Zimmsi'tejnperatur
^ Oeinisoh wird dann in Wasser gegoscen und der
Niederschlag tbfiltriert und getrocknet. 5 ß dieses Materials
werden in 100 ml Benzol, 50 ml Methanol und 10 ml Eisessig'
gelöst. 5 g Zinkstaub werden zugesetzt t und das Rcaktionsgemisoh
wird kräftig h Stunden lang gerührt. Die Feststoffe wezxicn abfiltrierfc und mit P.thylacetat gewaschen. Die vereinigten
organischen Schichten werden mit verdünnten Natriumbioarbonat
ftjctrahiert und getrocknet. D-arch Chromatographie
an KiecelsUurcgel erhält taan 6-Chlox»0-keto-4,6,17(20)-preenatrien-21-saurenKithyleßter.
c obJije Vei-binduifg v;ird dann nach dor Verfahren3fo?.ßc 2.ur
Herstellung aev entsprarhonden ^^-Verbindungen in 21-Acet«
^, 6,17(20} -prc£:-.aVi'!en-3-on üterge-
909847/H62
BAD ORIGINAL
8761
Beispiel 17
Wenn man die Arbeitsweise des Beispiels H unter Verwendung von 17a, 20,20,21-Bis=-(methylendioxy)-2-hyäroxymethylen-»4=pregnen=-
3-on als Ausgangsverbindung wiederholt, erhält man als Produkt 17a,21-Dihydroxy-2'-(p-fluorphenyl)=-20-oxo-4=-pregneno-^5,2-£7pyr~
a Sein Schmelzbereich liegt zwischen 226 und 238 0C=
Beispiel 18
Wenn man die Arbeitsweise des Beispiels 14 unter Verwendung von
17a «,20» 20,21~Bis~( met hy lendioxy)-2=hydroxymethylen"6~16a »dimethyl -4»6-pregnadien-3,20~dion als Ausgangssteroidverbindung
und Phenylhydrazin anstelle von p-Fluorphenylhydrazin wieder«
holts erhält man als Produkt 17a,21-Dihydroxy-2'=phenyl-6,i6a,
dimethy1-20«όχο-4,6-pregnadieno~^5»2~c7pyrazol* Sein Schmelzbereich liegt zwischen 241 und 252 0C.
- 81 -
909847/1162
Claims (1)
- In der R1 Phenyl oder p-Fluorphenyl bedeutet, mit der Einschränkung, dass R1 nicht Phenyl bedeutet, wenn R2 und R-, Wasserstoff sind, R2 und R, Wasserstoff oder α-Methyl bedeuten und die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 anzeigt, dass die Bindung zwischen diesen beiden Kohlenstoffatomen ungesättigt sein kann.2. 17a, 21 -Oihydroxy-2' - (p-fluorphenyl) -loVx-methyl -20-oxo-4-pregneno-^, 2-c7pyrazol.3* 17<x, 21 -Dihydroxy-2 ■ - (p-fluorphenyl) -aorazol.Neue Unie-:igen <>« 711 *- * *" ι909847/1162-^, 2-Hg7py-U682654. 17a,21-Dlhydroxy-2l-phenyl-6,l6a-dimethyl-20-oxo-4,6-pregnadleno· 3» 2-c7pyrazol.5. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dasa man eine Verbindung der Formelin der Rp, R, und die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben und wobei die Sauerstoffunktionen in den Stellungen 17« 20 und 21 geschützt sind, mit einer Verbindung der Formel R1NHNH2* in der Rj die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, umsetzt und in dem erhaltenen /5,2-(57Ρ3ΤΓβΕο1 die schlitzenden Gruppen in den Stellungen 17, 20 und 21 entfernt.9098 £7/1 "162BAD ORIGINAL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US203748A US3148183A (en) | 1962-06-20 | 1962-06-20 | Delta4 and delta4, 6-17alpha-acyloxy-20-oxo-steroid-[3, 2-c] pyrazoles of the pregnane series |
| US26230463A | 1963-03-04 | 1963-03-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1468265A1 true DE1468265A1 (de) | 1969-11-20 |
Family
ID=26898869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19631468265 Pending DE1468265A1 (de) | 1962-06-20 | 1963-06-14 | Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3148183A (de) |
| BE (1) | BE633906A (de) |
| BR (1) | BR6349964D0 (de) |
| CH (1) | CH462178A (de) |
| DE (1) | DE1468265A1 (de) |
| FR (2) | FR1552757A (de) |
| GB (1) | GB1044304A (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1101116A (en) * | 1964-02-01 | 1968-01-31 | Ormonoterapia Richter Spa | Steroidal 2ª-carboxylic acids and esters |
| US3530117A (en) * | 1969-01-09 | 1970-09-22 | Merck & Co Inc | Delta**4 and delta**4,6 - 17 - hydroxy - steroidal pyrazoles of the pregnane series |
| AR077101A1 (es) | 2009-06-16 | 2011-08-03 | Schering Corp | Esteroides de heteroarilo (3,2-c), como agonistas de receptor glucocorticoide, composiciones y usos de los mismos |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2945852A (en) * | 1959-05-20 | 1960-07-19 | Searle & Co | 17-oxygenated 9alpha-substituted androstano [3, 2-c] pyrazoles and derivatives |
-
0
- BE BE633906D patent/BE633906A/xx unknown
-
1962
- 1962-06-20 US US203748A patent/US3148183A/en not_active Expired - Lifetime
-
1963
- 1963-06-07 GB GB22828/63A patent/GB1044304A/en not_active Expired
- 1963-06-14 DE DE19631468265 patent/DE1468265A1/de active Pending
- 1963-06-18 BR BR149964/63A patent/BR6349964D0/pt unknown
- 1963-06-19 FR FR938682A patent/FR1552757A/fr not_active Expired
- 1963-06-20 CH CH773463A patent/CH462178A/de unknown
- 1963-09-18 FR FR947928A patent/FR4030M/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE633906A (de) | |
| CH462178A (de) | 1968-09-15 |
| FR1552757A (de) | 1969-01-10 |
| US3148183A (en) | 1964-09-08 |
| BR6349964D0 (pt) | 1973-07-03 |
| GB1044304A (en) | 1966-09-28 |
| FR4030M (de) | 1966-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1468265A1 (de) | Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1152101B (de) | Verfahren zur Herstellung von mit einem Pyrazolring kondensierten Steroidverbindungen | |
| DE1518666A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 13,14-Seco-steroiden | |
| DE2512673A1 (de) | 7-(hydroxyphenyl)pyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1543245C3 (de) | 16-Methy len-19-norprogesteronderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| AT271743B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Steroid-[3,2-c]-pyrazolverbindungen | |
| DE2404947A1 (de) | Neue steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung | |
| DE2138426A1 (de) | Neue Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH526526A (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen 6a-Methyl-19-nor-progesterons | |
| DE1493313C (de) | 16b, 17 Cycloenolather des 17alpha Hydroxy öalpha methyl 3,20 dioxo 4 pregnen 16alpha acetaldehyds und des 1 lbeta, 17alpha Dihydroxy 9alpha fluor 6alpha methyl 3,20 dioxo 1,4 pregnadien 16alpha acetaldehyds und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH514567A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen (3,2-c)-Pyrazol-Verbindungen der Pregnanreihe | |
| DE825686C (de) | Verfahren zur UEberfuehrung von í¸-20-Cyanpregnenen mit einer oder mehreren kerngebundenen Hydroxylgruppen in 17 alpha-Oxy-20-ketopregnane | |
| DE1793599A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16ss-Hydroxy-,alpha-Chlor- und 16alpha-Fluor-17(20)-pregnen-21-saeureestern und mit diesen Verfahren herstellbare Verbindungen | |
| CH531493A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der Pregnanreihe | |
| AT249865B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolverbindungen der Pregnanreihe | |
| DE1807980C3 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnadiene | |
| DE1643169C3 (de) | C tief 3 -Phosphatester von Delta hoch 4 -3-Hydroxysteroiden, Verfahren zu deren Herstellung sowie Salze dieser Phosphatester enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung | |
| DE1568216C (de) | In 3,4 Stellung cyclische Äther tragende Cardenohd digitoxoside sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2221939B2 (de) | 2-(3-Pyridazinyl)-3-(4-methylpiperazino-carbonyloxy)-1-isoindolinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE1443123C (de) | Verfahren zur Herstellung von 13 Alkyl gona 1,3,5(10) tnenen | |
| DE1418945C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16 alpha Methyl 17alpha hydroxy 20 oxo pregnandenvaten | |
| DE2007464A1 (de) | Ein neues Oestratriol und ein Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE1418994A1 (de) | 17 alpha,21-Dihydroxy-20-oxo-4-pregnen[3,2-c]pyrazol-Verbindungen und ihre 21-Ester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1593154A1 (de) | Verfahren fuer die Herstellung von Steroidverbindungen | |
| DE1094258B (de) | Verfahren zur Herstellung von fluorierten 16-Methylsteroiden |