DE2404947A1 - Neue steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung - Google Patents
Neue steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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Description
2Λ0Λ947
Dr. F. Zumstein sap, - Dr. 3. Asemami *■ ^ ^ '
Dr. R. Koenigsberger - DIpl.-Phys. R. Holzbau-or - Cr. F. Zumstetn Jun.
PATENTANWÄLTE
BRAUHAUSSTRASSE 4 TELEGRAMME: ZUMPAT
POSTSCHECKKONTO:
MÜNCHEN 91139-809. BLZ 7O0100 30
KTO.-NR. 397997, BLZ 700 30600 · ·
97/90/n
1580/1581 D - Cas I
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue Steroidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
Zu den neuen Verbindlangen gemäß vorliegender Erfindung gehören die in 17-Stellung substituierten Derivate aus der
Androstan-Reihe der allgemeinen Formeln
COOaIc ' VI
worin Rp ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und alc
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
\COOH VII
worin Rp ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet,
409832/1092
^CH0-CH-COOM
2 i
COOM
worin Rp ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und M ein
Alkalimetallatom bedeuten, und
COOM
worin Rp ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und M ein
Alkalimetallatom bedeuten.
Der Alkylrest alc kann beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butyl-Rest sein.
Das Alkalimetallatom M ist beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumatom.
Besonders nützlich sind
die Verbindung der Formel
die Verbindung der Formel
COOC0H
VI1
die Verbindung der Formel
\cooh
409832/1092
und ihre Alkalisalze,
die Verbindung der Formel
die Verbindung der Formel
COOCLH
2 5
und die Verbindung der Formel
Oh
"- CH0-CH-COONa
2 I
COONa
Die Herstellung und Weiterverarbeitung dieser Verbindungen VI,
VII, VIII und XI gemäß der Erfindung ist nachstehend erläutert, wobei andere - bekannte - Steroidderivate erhalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen,
das durch das Formelschema 1 am Ende der vorliegenden Beschreibung veranschaulicht wird, ist dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
II
worin R0 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R,
einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, in
Gegenwart eines basischen Agens mit einem Trimethylsulfoniumhalogenid
der Formel (CH3J3 S X~, worin X ein Brom- oder Jodatom
bedeutet, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III 409832/1092
III
worin R~ und R^ wie oben definiert sind, mit einem Dehydrierungsmittel
behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
IV
worin R2 wie oben definiert ist, in Anwesenheit eines basischen
Agens mit einem Malonsäurealkylester der Formel V
alc~0-C-CHo-C-0-alc V
O O
worin alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl'rest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, behandelt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
COOaIc
VI
erhält, worin Rp und alc wie vorstehend definiert sind, welche
Verbindung man gewünschtenfalls einer alkalischen Hydrolyse mit anschließendem Ansäuern unterzieht und die erhaltene Verbindung
der allgemeinen Formel VII
VII
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gewünschtenfalls entweder mit einer äquimolaren Menge einer
Alkalibase behandelt, um das entsprechende Alkalisalz der allgemeinen Formel XI
o-r°
COOM
worin R„ wie vorstehend definiert ist und M ein Alkalimetallatom
darstellt, zu erhalten, oder mit einem Überschuß an Alka libase behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
VIII
OH
worin Rp und 14 wie vorstehend definiert sind, zu erhalten.
In diesem Verfahren ist das basische Agens, in dessen Gegenwart das Trimethylsulfcniumhalogenid auf die Verbindung der allgemeinen
Formel II einwirkt, vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie Natriumäthylat. Man kann jedoch gleichfalls ein Alkalihydrid,
wie z.B. Natriumhydrid, verwenden.
Das Dehydrierungsmittel, das man zur Umwandlung der Verbindungen der Formel III in Verbindungen der Formel IV verwenden'
kann, ist vorzugsweise Chloranil, jedoch kann man gleichfalls andere p-Benzochinonderivate, wie z.B. 2,S-Di
verwenden. .
Das basische Agens, in dessen Gegenwart man einen Malonsäurealkylester
"der Formel V auf eine Verbindung der Formel IV einwirken
läßt, ist vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie z.B. Natriumäthylat, jedoch kann man gleichfalls ein Alkaliamid,
wie z.B. Natriumamid, oder ein Alkalihydrid, wie z.B. Natriumhydrid,
verwenden. 409832/1092
Die alkalische Hydrolyse, die man zur Überführung der Verbindungen
der Formel VI in Verbindungen der Formel VIJ durchführt, wird vorzugsweise mit Hilfe von Natriumhydroxyd in
wäßrigem Medium durchgeführt, jedoch kann man gleichfalls andere alkalische Reagentien, wie z.B. Kaliumhydroxyd oder
Natriumbicarbonat, verwenden,' wobei die Hydrolyse entweder in wäßrigem Medium oder in wäßrig-alkoholischem Medium durchgeführt
wird.
Die Alkalibasen, die man zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII in die entsprechenden Alkalisalze der
allgemeinen Formel XI oder in Verbindungen der allgemeinen Formel VIII verwenden kann, sind Natrium- oder Kaliumhydroxyd.
Die Epoxyde der allgemeinen Formel III befinden sich in der 17ß-Konformation. Die zu ihrer Herstellung, verwendete Reaktion
ist stereospezifisch und führt ausschließlich zu diesem Isomeren,
Bei den Alkoxycarbonyl- und Hydroxycarbonyl-Resten, die an den Lactonring der verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen
gebunden sind, wird ihre Bindung an diesen Ring durch einen geschlängelten Bindungsstrich dargestellt, was darauf hinweist,
daß die beiden α- und ß-Isomeren erhalten werden können und daß eine Mischung davon vorliegen kann. Das erfindungsgemäße
Herstellungsverfahren ist in mehrfacher Hinsicht überraschend:
So sind die im Verlauf der Verfahrensschritte erhaltenen Ausbeuten
im Hinblick darauf, daß diese Verfahrensschritte sich Steroidmolekülen komplexer Struktur bedienen, sehr zufriedenstellend;
insbesondere jedoch stellt man überraschenderweise bei der Stufe, die darin besteht, daß man die Verbindung der
Formel IV auf das Reaktionsprodukt eines Malonsäurealkylesters der Formel V mit einem basischen Agens, d.h. auf ein Malonatanion,
einwirken läßt, fest, daß dieses Anion sich selektiv an die 17-Stellung der Verbindung der Formel IV bindet.
Man hätte erwarten können, daß dieses Anion eine Kondensation gleichzeitig mit dem konjugierten 3—Keto—Δ -4,6-System, um
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240A9A7
eine Addition in 7-Stellung zu ergeben, und mit dem Epoxyd in 17-Stellung, um das Lacton zu bilden, eingehen würde.
In der Tat sind in der Literatur viele Beispiele zu finden, bei denen ein Malonatanion oder ein von einem Merhylcarbanion
abstammendes Anion sich an Ketodien-Systeme anlagern, die in jeder Hinsicht mit demjenigen der Verbindungen der
Formel IV vergleichbar sind (vergl. u.a. M. Yanagita, "J.Org. Chem.", 1958, 23_, 690 und J.W. Rails, " J. Am.Chem.Soc.", 1953,
75, 2123 oder J.A. Campbell und J.C. Babcock, "J.Am.Chem.Soc,",
1959, 8I-, 4069, J.A. Campbell et coll., "Steroids", 1963, ±,
317).
Somit erfolgt die Kondensation ausschließlich mit dem Epoxyd
in 17-Stellung, ohne daß jegliche Addition in 7-Stellung nachgewiesen werden könnte.
Im Rahmen des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung betrifft
diese insbesondere das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VI'
1COOC0H1, VI'
2 ρ
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel II1
II1
in Anwesenheit eines basischen Agens mit Trimethylsulfoniumbromid
(CH3)3S+Br~ umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel
III·
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III1
mit einem Dehydrierungsmittel behandelt, die erhaltene Verbindung
der Formel IV
in Anwesenheit eines basischen Agens mit Malonsäureäthylester
C9Hc- behandelt und die gewünschte Verbindung
iL D ,, <L ,, <L
O 0
O 0
der Formel VI1 erhält.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen dieses Verfahrens ist das basische Agens, in dessen Gegenwart die Verbindung der Formel
II' mit Trimethylsulfoniumbromid umgesetzt wird, Natriumhydrid, das Dehydrierungsmittel Chloranil und das basische
Agens, in dessen Gegenwart die Verbindung der Formel IV mit
dem Malonsäureäthylester umgesetzt wird, Natriumäthylat.
Agens, in dessen Gegenwart die Verbindung der Formel IV mit
dem Malonsäureäthylester umgesetzt wird, Natriumäthylat.
Ebenfalls erfindungsgemäß können die Verbindungen der vorstehenden
Formel VI, worin alc einen Alkylrest und Rp den Methylrest
bedeuten, nach einem Verfahren hergestellt werden, das
im Formelschema 2 veranschaulicht wird und das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der vorstehenden Formel III, worin R9 den Methylrest bedeutet, in Gegenwart eines basischen Agens mit einem Malonsäurealkylester der vorstehenden allgemeinen Formel V umsetzt und eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
im Formelschema 2 veranschaulicht wird und das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der vorstehenden Formel III, worin R9 den Methylrest bedeutet, in Gegenwart eines basischen Agens mit einem Malonsäurealkylester der vorstehenden allgemeinen Formel V umsetzt und eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
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CH
COOaIc
worin R^ einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und
alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, erhält, die man mit einem Dehydrierungsmittel
behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel VI zu erhalten, worin alc einen Alkylrest und R~ den
Methylrest bedeuten.
Das basische Agens, in dessen Gegenwart der Malonsäurealkylester der Formel V mit der Verbindung der Formel III umgesetzt
wird, ist vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie z.B. Natriumäthylat, jedoch kann man gleichfalls ein Alkaliamid,
wie Natriumamid, oder ein Alkalihydrid, wie Natriumhydrid, ■
verwenden. .
Das Dehydrierungsmittel, das man zur Überführung der Verbindungen
der Formel IX in Verbindungen der Formel VI verwenden kann, ist vorzugsweise Chloranil, jedoch kann man gleichfalls
andere p-Benzochinonderivate, wie z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon,
verwenden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel VI
R,
COOaIc
worin alc einen Alkylrest bedeutet, für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel C
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worin R? ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet,
die dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindungen der Formel VI durch Erhitzen in Gegenwart von Wasser in Verbindungen
der Formel C überführt.
Vorzugsweise wird bei einer Temperatur oberhalb 80 C und besonders
bevorzugt zwischen 100 und 160°C gearbeitet. Da die Anwesenheit von Wasser notwendig ist, ist es in Anbetracht
der bevorzugten Temperaturen vorteilhaft, in geschlossenen Gefäßen, d.h. unter einem leichten Druck, zu arbeiten.
Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI in Verbindungen der allgemeinen Formel C durch Erhitzen in
neutralem Milieu ist überraschend. Der wahrscheinliche Mechanismus einer solchen Reaktion bei analogen Verbindungen
wird in der nachstehenden Beschreibung der Herstellung von Steroidspirolactonen erläutert.
Die -Verbindungen der allgemeinen Formel C sindj wie nachstehend
ausgeführt wird, therapeutisch interessant.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der vorstehenden Formel VII
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel C
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worin R? ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, die
dadurch gekennzeichnet ist, daß man durch Erhitzen die Verbindungen der Formel VII in Verbindungen der Formel C überführt.
Man arbeitet vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb 80 C und besonders bevorzugt zwischen 100 und 220 C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, VII, VIII und XI sind ebenfalls für die Herstellung von therapeutisch
interessanten Präparaten, außer den Derivaten der allgemeinen Formel C,verwendbar.
Diese Verwendbarkeit ist in dem nachstehenden Weiterverarbeitung
sverfahren beschrieben.
Dieses neue Verfahren zur Herstellung der Steroidspirolactone der allgemeinen Formel
SCOR,
worin R. einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und Rp ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten,
sowie die im Verlauf des Verfahrens erhaltenen Zwischenprodukte sind ebenfalls Inhalt vorliegender Erfindung.
Es ist bekannt, daß die Eliminierung einer an einen Lactonring gebundenen Estergruppe durch Hydrolyse in saurem Medium oder
in basischem Medium mit anschließender Decarboxylierung erfolgt (vergl. u.a. J. Ficini und A. MaUjean, "C.R.Acad.Sci.",
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1966, 263, 425; M. Newman und C. Vanderwerf, "J.Am.Chem.Soc.",
1945, 6J7, 233; E.B. Reid, "J.Am.Chem. Soc.", 1959, 8_1, 4632),
jedoch ist in der chemischen Literatur eine solche Reaktion im neutralen Medium nicht erwähnt.
Der Stand, der Technik führte "somit zur Schlußfolgerung, daß
diese Reaktion nicht im neutralen Medium durchgeführt werden kann. Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, daß diese
Reaktion mit ausgezeichneten Ausbeuten tatsächlich durchführbar ist.
Die Erfindung betrifft den Einsatz dieser Eliminierungsreaktion
in einem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen
der allgemeinen Formel VI
R,
worin alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rp ein Wasserstoffatorn oder den
Methylrest bedeuten, mit einer Thioalkansäure der allgemeinen Formel R^COSH, worin R^ einen geradkettigen Alkylrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt und die erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel X
worin ale, R^ und Rp die vorstehende Bedeutung haben, in neutralem
Milieu und in Anwesenheit von Wasser durch Erhitzen in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt.
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Der Alkylrest ale ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butyl-Rest.
Der Alkylrest R. wird unter den Methyl-, Äthyl-, Propyl- und
Butyl-Resten gewählt.
Der Übergang der Verbindungen der allgemeinen Formel X in Verbindungen
der allgemeinen Formel I erfolgt in Gegenwart von Wasser und im neutralen Milieu und somit im vorliegenden Fall
ohne Zugabe einer sauren oder alkalischen Substanz, wobei man bei einer Temperatur von mindestens 8O0C und vorteilhafterweise
bei einer Temperatur zwischen 100 und 160°C arbeitet. Die Verwendung von Wasser bei diesen Temperaturen bringt es mit
sich, daß es bequemer ist, in geschlossenen Gefäßen und somit unter einem leichten Druck zu arbeiten.
Die Überführung dieser Verbindungen der Formel X in Verbindungen der Formel I ist aus folgenden Gründen.unerwartet:
Zur Hydrolyse eines Restes der Formel X bedarf es nach der Literatur saurer oder alkalischer Bedingungen, die im Falle
dieser Verbindungen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I zu mäßigen oder gar keinen Ausbeuten führten. Dies
trifft nicht zu für die erfindungsgemäß verwendeten neutralen Bedingungen , die zu den gewünschten Verbindungen mit sehr guten
Ausbeuten führen. Man hätte bei dieser Stufe des Verfahrens Schwierigkeiten bei der Hydrolyse der -COOalc-Gruppe, begleitet
von einem teilweisen oder vollständigen Abbau der Acylthiogruppe, erwarten können.
Man nimmt an, daß der Mechanismus dieser unerwarteten Reaktion wie folgt ist: Es erfolgt eine hydrolytische Öffnung des jr-Lactons,
wobei die freie Säure auftritt, die bei ihrer Bildung decarboxyliert wird, wonach eine erneute intramolekulare Lactonbildung
zwischen dem Hydroxylrest in 17ß-Stellung und der Estergruppe der Kette erfolgt, welche erneute Lactonbildung
unter Eliminierung eines Alkanols abläuft.
Das folgende Schema veranschaulicht diese Umwandlung:
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H2O
COOaIc*
0H
Oalc
22
COOaIc
COOaIc
+ alcOH
Im Rahmen des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung betrifft
diese insbesondere das Verfahren zur Herstellung der
Verbindung der Formel I1
Verbindung der Formel I1
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der
Formel VI1
Formel VI1
COOC2H5
VI1
mit Thioessigsäure CH-COSH behandelt und die erhaltene Verbindung
der Formel X A
X A
in neutralem Medium und in Anwesenheit von Wasser durch Erhitzen in die Verbindungen der Formel I' umwandelt.
Die Überführung der Verbindungen der Formel X A in die Verbindungen
der Formel I1 kann durch Erhitzen auf Temperaturen zwi-
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sehen 80 und 16O0C erfolgen.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es somit, die Verbindungen
der allgemeinen Formel X, die eine Acylthiogruppe in 7-Steilung aufweisen, unter Bedingungen, die mit der Anwesenheit
dieser Acylthiogruppe trotz ihrer Labilität verträglich sind, in Verbindungen der allgemeinen Formel I zu überführen,
und dies mit ausgezeichneten Ausbeuten.
Gemäß einer Abänderung des erfindungsgeraäßen Verfahrens kann
man gleichfalls nach einem Verfahren arbeiten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die vorstehenden Verbindungen der
allgemeinen Formel VI alkalisch hydrolysiert und anschließend ansäuert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
VII
,0
\C00H VII
worin R„ die vorstehende Bedeutung hat,
entweder mit einer Thioalkansäure der Formel R.COSH, worin
R. die vorstehende Bedeutung hat, behandelt und die erhalte
nen Verbindungen der allgemeinen Formel X1
\COOH SCOR1
worin R und R„ die vorstehende Bedeutung haben, durch Erhitzen
in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt
oder mit einer äquimolaren Menge einer Alkalibase behandelt, das erhaltene entsprechende Alkalisalz der allgemeinen Formel
XI
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-Ib-
•Υ
^COOM
worin Rp die vorstehende Bedeutung hat und M ein Alkalimetallatom
darstellt, mit einer Thioalkansäure der allgemeinen Formel R1COSH behandelt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel X1 durch Erhitzen in Verbindungen der allgemeinen
Formel I umwandelt,
oder mit einem Überschuß an Alkalibase behandelt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
OH
^CH0-CH-COOM
2 j VIII
COOM
worin R„ und M die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Thioalkansäure
der allgemeinen Formel R1COSH behandelt und die erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel X' durch Erhitzen in Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt.
Die alkalische Hydrolyse zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI in Verbindungen der allgemeinen Formel
VII wird vorzugsweise mit Hilfe von Natriumhydroxyd in wäßrigem Milieu durchgeführt, jedoch kann man gleichfalls andere
alkalische Reagentien, wie z.B. Kaliumhydroxyd oder Natriumbicarbonat, verwenden, wobei die Hydrolyse entweder im wäßrigen
oder wäßrig-alkoholischen Milieu durchgeführt wird.
Die Alkalibasen, die man zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII in Alkalisalze der allgemeinen Formel
XI und VIII verwenden kann, sind Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel X' in
Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch Erhitzen auf Temperaturen oberhalb 80°C und vorteilhafterweise auf eine
Temperatur zwischen 100 und 22O°C durchgeführt.
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Verbindungen der Formel I, worin R^ einen Alkylrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen und Rp ein Wasserstoffatom oder
den Methylrest bedeuten, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, wie aus' der US-PS 3 013 012 hervorgeht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R^ und R2
den Methylrest bedeuten, und die Verbindungen der allgemeinen Formel C, worin R~ den Methylrest bedeutet, werden Spironolacton
bzw. Canrenon genannt. Sie stellen interessante therapeutische Verbindungen dar. Sie wirken in der Tat der
Wirkung von Aldosteron entgegen (vergl. A. Burger, "Medicinal Chemistry", 3. Auflage, 1970, Seite 1001 bis 1003) und können
somit wegen ihrer Wirkung auf die Diurese verwendet werden. Insbesondere werden sie bei der Behandlung bestimmter Herzbeschwerden
eingesetzt»(Canrenon befindet sich als Arzneimittel unter der Bezeichnung Phanuran in Frankreich im Handel.)
Die Erfindung beinhaltet auch die neuen, bei dem vorstehenden Weiterverarbeitungsverfahren erhaltenen Steroidverbindungen
der allgemeinen Formel X"
COOZ X»
worin Z ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R^, einen geradkettigen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R„ ein
Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeuten, welche Verbindungen
im Verlauf des vorstehenden Verfahrens o'der seiner Abänderung erhalten werden und die den Verbindungen der allgemeinen
Formeln VI und VII entsprechen. Besonders nützlich sind
die Verbindung der Formel X A
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'scoc:
»COOCLH-2 5
die Verbindung der Formel
COOH
und die Verbindung der Formel
Die Nützlichkeit dieser unter die Formel X" fallenden Verbindungen
bei der Herstellung von Spironolacton und dessen Analogen geht klar aus dem oben angegebenen Weiterverarbeitung
sverfahren hervor. Die interessanten pharmakologischen Eigenschaften der so erhältlichen Endprodukte sind in der
US-PS 3 013 012 beschrieben.
409832/1092
Schließlich sind noch nützliche neue Substanzen gemäß der Erfindung
die Steroidverbindungen der obigen allgemeinen Formel III
III
worin R? ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und R^, einen ·
Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Herstellung
und Weiterverarbeitung oben erläutert sind.
Das in der vorliegenden Anmeldung beschriebene Verfahren sowie die erhaltenen Zwischenprodukte erlauben es somit, interessante
therapeutische Verbindungen der Steroid-Reihe zu erhalten, und dies ausgehend von einfachen Ausgangssubstanzen
und mit einer geringen Stufenzahl, wobei jede Stufe mit guter Ausbeute abläuft, was aus den folgenden Beispielen hervorgeht, die die Erfindung veranschaulichen, ohne sie jedoch zu beschränken.
und mit einer geringen Stufenzahl, wobei jede Stufe mit guter Ausbeute abläuft, was aus den folgenden Beispielen hervorgeht, die die Erfindung veranschaulichen, ohne sie jedoch zu beschränken.
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Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5·-on)]
45,2 g Natriumhydrid werden in 1500 ecm Dimethylsulfoxyd suspendiert.
Man erhitzt 2 Stunden auf 6O°C und läßt bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Anschließend gibt man zu der erhaltenen
schwarzen Lösung 1200 ecm Tetrahydrofuran hinzu, kühlt auf -5 C ab und gibt 384 g Trimethylsulfoniumjodid, suspendiert in 135Occm
Dimethylsulfoxyd, hinzu. Man führt in die vorstehende, auf -5 C abgekühlte Mischung 150 g 3-Äthoxy-3,5-androstadien-l7-on (hergestellt
gemäß A.Serini und H.Koster, "Ber.", 1938, 71, 1766, ausgehend
von 4-Androsten-3,17-dion), gelöst in 1200 ecm Tetrahydrofuran,
hinzu. Man läßt die Temperatur wieder auf Raumtemperatur ansteigen und rührt 17 Stunden. Man gießt das Reaktionsprodukt anschließend
in 15 1 Eiswasser und rührt 1 Stunde. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet
ihn. Man reinigt das Produkt durch Umkristallisation aus Aceton, wobei 139,7 g 3-Äthoxy-spiro-17ß-oxiranyl-3,5-androstadien in
Form farbloser Kristalle erhalten werden. F = 105°C. [a]j: =
-161° (c = 1 %, Äthanol mit 1 % Pyridin).
Analyse: Cp^H^-jOp
Berechnet: C 80,44 H 9,82 %
Gefunden: 80,5 10,0 %
Gefunden: 80,5 10,0 %
Man suspendiert 50 g des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Produkts in 750 ecm Aceton mit einem Wassergehalt von 5 %. Zu
dieser vor Licht geschützten Suspension gibt man 3 7,5 g Chloranil
hinzu und rührt 3 Stunden bei Normaltemperatur.
Man gießt das Reaktionsgemisch anschließend in 2,5 1 Wasser, das 100 can Natronlauge von 36° Be enthält, und rührt 1 Stunde.
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Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das in Methylenchlorid gelöste Produkt durch Filtration
über Aluminiumoxyd und erhält nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Verreiben des Rückstands in Aceton 39 g
Spiro-17ß-oxiranyl-4,6-androstadien-3-on in Form farbloser Kristalle. F = 24O°C, [a]^° = +39° (c » 0,5 % Chloroform).
Analyse: c?OH26°2
Berechnet: C 80,50 H 8,78 %
Gefunden: 80,2 9,0 %
Berechnet: C 80,50 H 8,78 %
Gefunden: 80,2 9,0 %
Stufe C: Spiro-[(3-äthoxyr3,5-androstadien)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
Ausgehend von 3,15 g Natrium und 150 ecm Äthanol stellt man
eine äthanolische Natriumäthylatlösung her. Man gibt zu die-'
ser Lösung 45,8 g Äthylmalonat und 30 g des in Stufe A hergestellten Produkts hinzu. Man erhitzt 5 Stunden unter Rückfluß
und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Man gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und
rührt 1 Stunde. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das Produkt durch Umkristallisation aus absolutem
Äthanol, wobei 31,6 g Spiro-[(3-äthoxy-3,5-androstadien)-17ß,2··
(4'-äthoxycarbonyl-11-oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser
Kristalle erhalten werden. F = 131°C.
Analyse: C?7H38°5
Berechnet: C 73,27 H 8,65 %
Gefunden: 73,0 8,8 %
Berechnet: C 73,27 H 8,65 %
Gefunden: 73,0 8,8 %
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Stufe D: Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(^-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
Ausgehend von 5,39 g Natrium und 350 ecm absolutem Äthanol
stellt man eine äthanolische Natriumäthylatlösung her. Man
gibt zu dieser Lösung 46,9 g Äthylmalonat und 35 g des in Stufe B hergestellten Produkts hinzu. Man erhitzt 3 Stunden
unter Rückfluß und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Man gießt das Reaktionsgemisch in eine Lösung aus 175 g Ammoniumchlorid
in 875 ecm Eiswasser und rührt 1 Stunde. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und
trocknet ihn.
Man reinigt das Produkt durch Umkristallisazion aus absolutem
Äthanol, wobei 41,3 g Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2·-
(4'-äthoxycarbonyl-11-oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser
Kristalle erhalten werden.
Das NMR-Spektrum zeigt, daß dieses Produkt aus fast gleichen
Mengen einer jeden der bezüglich des Äthoxycarbonylrestes isomeren Verbin
Chloroform).
Chloroform).
meren Verbindungen besteht. F = 149°C, [a]^°= -25° (c = 0,5 %
\nax. bei 284 nra £ = 26OO°
Analyse: C25H3P°5
Berechnet: C 72,78 H 7,81 % .
Gefunden: 72,7 7,7 %
Stufe D1: Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1·-oxacyclopentan-5'-on)]
Man suspendiert 30g des in Stufe C hergestellten Produkts in
300 ecm Aceton mit einem Wassergehalt von 5 %. Man gibt zu dieser
Suspension 18,2 g Chloranil hinzu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsgemisch anschließend in
1500 ecm Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem
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Trocknen und Verdampfen des. Extraktionslösungsmittels nimmt man den Rückstand in 280 ecm Methylenchlorid auf, filtriert
das unlösliche Material ab und behandelt mit Aluminiumoxyd. Nach dem Entfernen des Aluminiumoxyds und Verdampfen des Lösungsmittels
kristallisiert man den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 15,1 g Spiro-[ (4,6-androstadien-3-o.n)-17ß, 2 '-(4 '-äthoxycarbonyl-l'-öxacyclopentan-S'-on)]
in Form farbloser Kristalle. F = 149°C.
λ bei 284 nm £= 26000
max.
max.
Das Produkt ist mit demjenigen der Stufe D identisch.
Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-carboxy-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
Man gibt 40 g des in Stufe D des Beispiels 1 erhaltenen Produkts zu 200 ecm einer wäßrigen 2n~Natriumhydroxydlösung.
Man rührt die erhaltene Mischung 15 Stun- ■ den bei Raumtemperatur, wobei man eine orangefarbene Lösung
erhält, die man auf 5°C abkühlt und mit 70 ecm einer wäßrigen 6n-Chlorwasserstoffsäurelösung behandelt.. Man saugt
den nach 1-stündigem Rühren erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das Produkt durch Auflösen in wäßriger ln-Natriumcarbonatlösung
und Wiederausfällung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Man erhält 35,4 g Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-carboxy-1'-oxacyclopentan-S-on)]
in Form farbloser Kristalle. F = Zersetzung beginnend bei 1300C.
[a]p° = -35° (c = 1%, Chloroform).
bei 283 nm £= 25850
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Analyse; cp3H28^5
Berechnet: C 71,85 H 7,34 %
Gefunden: 71,6 7,5 %
Berechnet: C 71,85 H 7,34 %
Gefunden: 71,6 7,5 %
Spiro-[(4,6-östradien-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
Man suspendiert 14,3 g Natriummethylat in 125 ecm Dimethylsulfoxyd.
Man erhitzt 2 Stunden auf 60 C und kühlt dann die Suspension auf 7°C ab. Man gibt 50 ecm Tetrahydrofuran, 26 g Trimethylsulfoniumbromid
und 25 g 3-Äthoxy-3,5-östradien-17-on (hergestellt gemäß C. Djerassi, "J.Am.Chem.Soc.", 1953, 75,
4117), gelöst in 150 ecm Tetrahydrofuran, hinzu. Man läßt auf 20°C erwärmen und rührt bei dieser Temperatur 2 Stunden. Man
gibt anschließend 1 1 Eiswasser hinzu und saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Man kristallisiert
aus Äthanol um und erhält 22,7 g 3-Äthoxy-spiro-17ßoxiranyl-3,5-östradien in Form farbloser Kristalle. F = 1600C,
[<x]£° = -177° (c = 1 %, Pyridin).
Analyse: C2iH3o°2
Berechnet: C 80,21 H 9,62 %
Gefunden: 79,9 9,7 %
Indem man gemäß Stufe B des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 20 g 3-Äthoxy-spiro-17ß-oxiranyl-3,5-östradien, verfährt,
erhält man nach der Umkristallxsatxon aus Aceton 12,3 g Spiro-17ß-oxiranyl-4,6-östradien-3-on in Form farbloser Kristalle.
F = 184°C, [<x]p° = -32,6° (c = 0,5 %, Chloroform).
Analyse: C 19H24°2
Berechnet: C 80,24 H 8,51 %
Gefunden: 80,5 8,7 %
Gefunden: 80,5 8,7 %
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Stufe C: Spiro-[(4,6-östradien-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
Indem man gemäß Stufe D des Beispiels 1 verfährt, jedoch 11 g Spiro-17ß-oxiranyl-4,6-östradien-3-on verwendet, erhält man
nach der Umkristallisation aus Äthanol 9 g Spiro-[(4,6-östradien-3-on)-17ß,2·-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
in Form farbloser Kristalle.
Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt aus einer Mischung der·
bezüglich des Äthoxycarbonyl-Substituenten isomeren Verbindungen besteht.
Durch zwei zusätzliche Umkristallisationen aus Äthanol erhält man ein einheitliches Produkt. F = 185 bis 186°C, [a]^ ·=
-103° (c = 0,5 %, Chloroform).
Analyse: C34H30O5
Berechnet: C 72,34 H 7,59 %
Gefunden: 72,2 7,3 %
Gefunden: 72,2 7,3 %
Dinatriurnsalz der 2 '-Carboxy-3 '-[ 17-(17ß-hydroxy-3-oxo-4, 6-androstadien)]-propionsäure
5 g Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-carboxy-1'-oxacyclopentan-5
'-on)] werden in 30 ecm Wasser suspendiert. Man gibt 1,09 g Natriumbicarbonat hinzu und rührt 3 1/2 Stunden
bei Raumtemperatur. Man kühlt die erhaltene Lösung auf 0 C ab und gibt tropfenweise 12,7 ecm einer wäßrigen ln-Natriumcarbonatlösung
hinzu, rührt 1 1/2 Stunden bei O0C und anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdampft anschließend
das Wasser im Vakuum bei niedriger Temperatur und erhält einen weißen Feststoff, den man durch-Auflösen
in Wasser und Ausfällen mit Aceton umkristallisiert. Man erhält so 4,28'g des Dinatriumsalzes der 2·-Carboxy-3'-[17-(17ßhydroxy-3-oxo-4,6-androstadien)j-propionsäure
in Form cremefarbener Kristalle. F.= oberhalb 25O°C.
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UV-Spektrum (Äthanol/o,In-HCl):
\nax bei 284 nm £ = 256O°
\nax bei 284 nm £ = 256O°
Analyse: C^oHpgNa-pOg
Berechnet: C 61,87 H 6,32 Na 10,3 % Gefunden: 61,9 6,0 10,4 %
y -Lacton der l^ß-Hydroxy-4,6-pregnadien-3-on-21-carbonsäure
Man gibt in einen Autoklaven 3 g Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-carboxy-l'-oxacyclopentan-S'-on)]
und 60 ecm Toluol. Man schließt den Autoklaven und erhitzt unter Rühren
17 Stunden auf 125°C, wobei sich der Druck auf 2,5 kg/cm einstellt. Man verdampft anschließend das Reaktionsmedium im Vakumm
und löst den Rückstand in Chloroform auf. Man wäscht die Chloroformlösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Verdampfen des Chloroforms nimmt man den Rückstand in siedendem
Isopropyläther auf. Man erhält ein kristallines Produkt, das man absaugt, wobei 2 g des r*-Lactons der 17ß-Hydroxy-4,6-pregnadien-3-on-21-carbonsäure
in Form farbloser Kristalle erhalten werden. F = 163°C. [α]20 = +21° (c = 1.%, Chloroform
).
Beispiel 6
γ- -Lacton der 17ß-Hydroxy-4,6-pregnadien—3-on-21-carbonsäure
γ- -Lacton der 17ß-Hydroxy-4,6-pregnadien—3-on-21-carbonsäure
Man gibt in einen Autoklaven 3 g Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyclopentan-S'-on)],
57 ecm Toluol und 3 ecm Wasser. Man schließt den Autoklaven
und erhitzt unter Rühren auf 120 bis 125°C, wobei sich der Druck auf 3 kg/cm einstellt. Unter Rühren wird weitere 15
Stunden erhitzt. Man verdampft anschließend das Reaktionsmedium im Vakuum und erhält einen Rückstand, den man durch Zugabe
von Isopropyläther umkristallisiert. Man wäscht die erhaltenen Kristalle mit siedendem Isopropyläther und saugt anschließend
ab. Man erhält so 2,45 g des 2*~Lactons der 17ß-Hy-
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droxy-4,6-pregnadien-3-on-21-carbonsäure in Form farbloser Kristalle vom F = 163°C. [a]p° =+21° (c - 1 %, Chloroform).
Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 5 identisch. Beispiel 7
| der 19-Nor-17ß-hydroxy-4,6-preqnadien-3-on-21-·
carbonsäure
Man gibt in einen Autoklaven 1 g des in Stufe C des Beispiels erhaltenen Produkts, 8 ecm Toluol und 2 ecm Wasser. Man erhitzt
unter Rühren auf 14O°C, wobei sich ein Druck von 3 kg/cm einstellt.
Man erhitzt unter Rühren weitere 15 Stunden. Man verdampft anschließend das Reaktionsmedium im Vakuum und erhält
einen Rückstand, den man in Äthanol unter Rückfluß aufnimmt. Nach dem Abkühlen saugt man die erhaltenen Kristalle ab und
wäscht sie mit eisgekühltem Äthanol. Man erhält 0,6 g des ^-Lactons der 19-Nor-17ß-hydroxy-4,6-pregnadien-3-on-21-carbonsäure
in Form farbloser Kristalle. F = 244 bis 245°C, [a]jj° = -47° (c = 1 %, Chloroform).
Stufe A: Spiro-[(7a-acetylthio-4-androsten-3-on )-17ß, 2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
Man suspendiert 25 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts in 50 ecm Äthanol, die 6 ecm Thioessigsäure enthalten. Man
erhitzt diese Suspension auf etwa 65°C, wobei eine gelbe Lösung erhalten wird, die man 2 Stunden bei dieser Temperatur
hält. Nach dem Abkühlen saugt man den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit kalten Äthanol. Man erhält 25,5 g Spiro-[(7a-acetylthio-4-andro
sten-3-on)-17ß,2'-(4·-carbäthoxy-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
in Form farbloser Kristalle.
Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt aus fast gleichen Teilen eines jeden der Isomeren bezüglich des Äthoxycarbonylsubstituenten
besteht. F = 23O°C. [a]^0 = -16° (c = 1 % Chloroform).
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bei 239 nm £ = 19800
Analyse: C27H36OgS
Berechnet: S 6,56 %
Gefunden: 6,5 %
Gefunden: 6,5 %
Stufe B: f-Lacton der 7oc-Acetylthio-17ß-hydroxy-4-pregnen-3-on-21-carbonsäure
Man gibt in einen 1 1-Autoklaven 10 g Spiro-[(7a-acetylthio-4-androsten-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyclopentan-5'-on)],
200 ecm Toluol und 20 ecm V/asser. Man schließt den Autoklaven und erhitzt unter Rühren auf 130 bis 140 C, wobei
sich ein Druck von etwa 4 kg/cm einstellt. Man erhitzt unter Rühren weitere 16 Stunden. Man verdampft anschließend das Reaktionsmedium
im Vakuum und erhält einen gummiartigen Rückstand, den man durch Zugabe von 1 Volumenteil Methanol kristallisiert.
Man saugt die Kristalle ab und kristallisiert sie zweimal aus Methanol um. Man erhält so 6,8 g des r--Lactons
der 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-4-pregnen-3-on-21-carbonsäure
in Form farbloser Kristalle, die bei 140°C und nach dem Wiederfestwerden bei 210°C schmelzen. [α]^° = -35° (c = 1 %,
Chloroform).
\nax bei 239 nm £ = 195O°
Stufe A: Spiro-[(7a-acetylthio-4-androsten-3-on)-17ß,2'-(41-carboxy-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
Man löst 5 g des in Beispiel 2 hergestellten Produkts in 10 ecm Thioessigsäure auf und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß.
Nach dem Abkühlen gibt man 10 ecm Methanol mit einem Wassergehalt von 10 % hinzu und gießt die erhaltene Lösung in 100 ecm
Wasser. Man rührt 1/2 Stunde bei Raumtemperatur und saugt
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dann den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Man reinigt das erhaltene Produkt durch Auflösen in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlosung, Filtrieren und Wiederausfällen
mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Man erhält so 4,2 g Spiro-[(7a-acetylthio-4-androsten-3-on)-17ß,2'-(4·-
carboxy-l'-oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser Kristalle.
F: Decarboxylierung oberhalb 16O°C. [α]^° = -7° (c = 1 %,
Chloroform).
Analyse: C 25 H32°6^
Berechnet: C 65,19 H 7,00 S 6,96 % Gefunden: 64,9 7,1 7,1 %
Stufe B: ^--Lacton der 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-4-pregnen-3-on-21-carbonsäure
Man gibt in einen Kolben 1 g Spiro-[(7a-acetylthio-4-andro-sten-3-on)-17ß,2'-(4'-carboxy-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
und erhitzt den Kolben mit Hilfe eines auf 185°C gehaltenen Bades. Man stellt eine sehr deutliche und schnelle Decarboxylierung
fest. Man kühlt ab und löst den erhaltnen gummiartigen Rückstand unter Rückfluß in heißem Methanol auf. Bei der Abkühlung
tritt eine Kristallisation ein. Man saugt die Kristalle ab und kristallisiert sie aus Methanol um. Man erhält so 278 mg
des ^-Lactons der 7oc-Aectylthio-17ß-hydroxy-4-pregnen-3-on-21-carbonsäure
in Form farbloser Kr;
[α]p° = -34° (c = 1 %, Chloroform).
[α]p° = -34° (c = 1 %, Chloroform).
21-carbonsäure in Form farbloser Kristalle vom F = 210 C.
bei 238 nm £= 18900
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Stufe A: Spiro-[(7a-acetylthio-4-östren-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-S'-on)]
Indem man wie in Stufe A des Beispiels 8 verfährt, jedoch ausgehend von 7 g des in Beispiel 3 erhaltenen Produkts, erhält
man 7,1 g Spiro-[(7a-acetylthio-4-östren-3-on)-17ß,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1'-oxacyclopentan-5'-on)]
in Form farbloser Kristalle.
Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt aus eiper Mischung
der Isomeren bezüglich des Äthoxycarbonylrestes besteht· F = 210°C.
\nax bei 238 nm £ = 2O7ÜO
Analyse: C26H34O5S
Berechnet: C 65,80 H 7,22 S 6,76 % Gefunden: 65,8 7,5 6,7 %
Stufe B: -v--Lacton der l9-Nor-7a-acetylthio-l7ß-hydroxy-4-pregnen-3-on-21-carbonsäure
Indem man wie in Stufe B des Beispiels 8 verfährt, jedoch ausgehend
von 2 g des in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Produkts, erhält man 1,4 g des ^-Lactons der 19-Nor-7a-acetylthio-17ß-hydroxy-4-pregnen-3-on-21-carbonsäure
in Form farbloser Kristalle. F = 126 bis 127°C und dann nach dem Wiederfestwerden
185°C. [α]£° = -73,5° (c = 0,5 %, Chloroform).
\nax. bei 237 nm £ = 1975°
A09832/1092
Schema 1
Q /
■χ
409832/1092
ORiGiNAl INSPECTED
α;
4J •Η
409832/ 1092
Claims (1)
- Cas IPatentansprücheVerbindungen der allgemeinen Formel VI R(VI)worin Ep ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeuten.Verbindung der Formel VI1Verbindung der Formel4. mel VIVerfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-R,\C00alc(VI)409832/10 8worin E^ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 Ms 4- Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II(II)worin IU einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rp, wie oben definiert ist, in Anwesenheit eines basischen Agens mit einem Trimethylsulfoniumhalogenid. der Formel (CHO^S+ X", worin X ein Brom- oder Jodatom bedeutet, umsetzt, die erhaltene "Verbindung der allgemeinen Formel III(HDworin R? und R^, wie oben definiert sind, mit einem Dehydrierungsmittel behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV(IV)worin Rp, wie oben definiert ist, in Anwesenheit eines basischen Agens mit einem Malonsäurealkylester der Formel Valc-O-C-CH^-C-O-alcIl ^- I!0 0(V)409832/1092worin ale einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 Ms 4- Kohlenstoffatomen darstellt, "behandelt und eine Verbindung der Formel VI erhält.5· Verfahren gemäß Anspruch 4 zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI1CCX)C2H5(VI')dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II1C2H5O(H1)in Anwesenheit eines basischen Agens mit Trimethylsulfoniumbromid (CHOvS+Br"" umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel III1mit einem Dehydrierungsmittel behandelt, die erhaltene Verbindung der Formel IV(IV)409832/1092in Anwesenheit eines basischen Agens mit MalonsäureäthylesterC0Hc- behandelt und die Verbindung der Formel^- S Il «-II C-O OVI1 erhält.6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das basische Agens, in dessen Anwesenheit man die Verbindung der Formel II' mit ffrimethylsulfoniumbromid umsetzt, ETatriumhydrid ist.7· Verfahren gemäß Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß das Dehydrierungsmittel Chloranil ist.8. Verfahren gemäß Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß das. basische Agens, in dessen Anwesenheit man die Verbindung der Formel IV mit Malonsäureäthylester umsetzt, Natriumäthylat ist.9· Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man bereits eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin E^ wie in Anspruch 4 definiert ist, und Ep jedoch stets einen Methylrest bedeutet, in Anwesenheit eines basischen Agens mit Malonsäurealkylester der allgemeinen Formel V, wie im Anspruch 4 definiert, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IXCOOaIcworin E5, einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Dehydrierungsmittel behandelt und eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin Ep stets409832/1092einen Methylrest darstellt, erhält.10. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I(Dworin E. einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen und Ep ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel VI\C00alc(VI)worin Rp ein Wasser stoff atom oder einen Methylrest und alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,A) mit einer Thioalkansäure der allgemeinen Formel E.COSH, worin R. einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel X^COOaIcworin ale, E. und Ep wie vorstehend definiert sind, durch Er-9832/1092- 36 -hitzen in neutralem Milieu und in Anwesenheit von Wasser in Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt, oder B) die Verbindungen der Formel VI, worin Ep ^1^ ale wie oben, definiert sind, alkalisch hydrolysiert und anschließend ansäuert, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VII(VII)worin Ep ein Viasserstoff atom oder einen Methylrest bedeutet, a) mit einer Thioalkansäure der Formel E.COSH,worin E. wie vorstehend definiert, behandelt unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel X1R,\COOH(X1)b) mit einer äquimolaren Menge einer Alkalibase behandelt, das erhaltene entsprechende Alkalisalz der allgemeinen Formel XICOOM(XI)worin Rp wie vorstehend definiert ist und M ein Alkalimetall atom darstellt, mit einer Thioalkansäure der allgemeinen For mel R^COSH unter Bildung der Verbindungen der vorstehendenA09832/1092allgemeinen Formel X1 "behandelt oderc) mit einem Überschuß an Alkali"base behandelt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel "VIIIR,OH4CH0-CH-COOM2 i COOM(VIII)worin Rp wie vorstehend definiert ist und M ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Thioalkansäure der allgemeinen Formel R.COSH unter Bildung der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel X1 behandelt,und die gemäß a), b) und C erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel X1 durch Erhitzen in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt.11. Verwendung gemäß Anspruch 10 zur Herstellung der Verbindung der Formel I1 .(I1)dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel VI1(VI')COOC2H5mit Thioessigsäure CH5COSH behandelt und die erhaltene Verbindung der Formel X A409832/1092*C00CoH c i'SCOCH3in neutralem Milieu und in Anwesenheit von Wasser durch Erhitzen in die Verbindung der Formel I1 umwandelt.12. Verwendung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel X A durch Erhitzen zwischen 800C und 160°C in die Verbindung der Formel I1 umwandelt.409832/1092
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|---|---|
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997021720A2 (en) * | 1995-12-11 | 1997-06-19 | G.D. Searle And Co. | Processes for preparation of 7 alpha-carboxyl 9,11-epoxy steroids and intermediates useful therein and a general process for the epoxidation of olifinic double bonds |
| WO1998025948A2 (en) * | 1996-12-11 | 1998-06-18 | G.D. Searle & Co. | Processes for preparation of 9,11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| US6887991B1 (en) | 1996-12-11 | 2005-05-03 | G. D. Searle & Company | Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| US7235655B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2404948C2 (de) * | 1973-02-06 | 1983-04-14 | Roussel-Uclaf, 75007 Paris | 7α-Acylthio-Steroidspirolactonderivate |
| CN100473660C (zh) * | 2002-03-22 | 2009-04-01 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 制备依匹乐酮的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3506652A (en) * | 1965-07-07 | 1970-04-14 | Parke Davis & Co | Process for the production of steroidal lactone compounds and intermediates thereof |
| DE2404946C3 (de) * | 1973-02-06 | 1978-03-02 | Roussel-Uclaf S.A., Paris | Verfahren zur Herstellung von 7alpha-Acylthio-Steroidspirolactonen |
-
1974
- 1974-02-01 DE DE19742404948 patent/DE2404948C2/de not_active Expired
- 1974-02-01 DE DE19742404947 patent/DE2404947C2/de not_active Expired
- 1974-02-01 DE DE19742404946 patent/DE2404946C3/de not_active Expired
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3506652A (en) * | 1965-07-07 | 1970-04-14 | Parke Davis & Co | Process for the production of steroidal lactone compounds and intermediates thereof |
| DE2404946C3 (de) * | 1973-02-06 | 1978-03-02 | Roussel-Uclaf S.A., Paris | Verfahren zur Herstellung von 7alpha-Acylthio-Steroidspirolactonen |
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7038040B2 (en) | 1995-12-11 | 2006-05-02 | G.D. Searle & Co. | Process for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| US6953851B2 (en) | 1995-12-11 | 2005-10-11 | G.D. Searle & Company | Processes for preparation of 9,11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| US6630587B2 (en) | 1995-12-11 | 2003-10-07 | G. D. Searle & Company | Processes for preparation of 9,11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| EA009176B1 (ru) * | 1995-12-11 | 2007-12-28 | Дж.Д.Серл Энд Ко. | Способ получения 7-альфа-карбоксил-9,11-эпоксистероидов и промежуточных продуктов, используемых для их получения, и общий способ эпоксидирования по олефиновым двойным связям |
| US5981744A (en) * | 1995-12-11 | 1999-11-09 | G. D. Searle And Co. | Processes for preparation of 9,11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| US6180780B1 (en) | 1995-12-11 | 2001-01-30 | G.D. Searle & Co. | Processes for preparation of 9,11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| US6258946B1 (en) | 1995-12-11 | 2001-07-10 | G. D. Searle & Co. | Keto-Substituted Steroid Compounds |
| US6335441B1 (en) | 1995-12-11 | 2002-01-01 | G.D. Searle & Co. | 5β-cyano-substituted steroid compounds |
| WO1997021720A3 (en) * | 1995-12-11 | 1997-10-30 | Searle & Co | Processes for preparation of 7 alpha-carboxyl 9,11-epoxy steroids and intermediates useful therein and a general process for the epoxidation of olifinic double bonds |
| WO1997021720A2 (en) * | 1995-12-11 | 1997-06-19 | G.D. Searle And Co. | Processes for preparation of 7 alpha-carboxyl 9,11-epoxy steroids and intermediates useful therein and a general process for the epoxidation of olifinic double bonds |
| US7112669B2 (en) | 1996-12-11 | 2006-09-26 | Pharmacia Corporation (Of Pfizer, Inc.) | Processes for preparation of 9,11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| US6887991B1 (en) | 1996-12-11 | 2005-05-03 | G. D. Searle & Company | Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| WO1998025948A2 (en) * | 1996-12-11 | 1998-06-18 | G.D. Searle & Co. | Processes for preparation of 9,11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| WO1998025948A3 (en) * | 1996-12-11 | 1998-10-15 | Searle & Co | Processes for preparation of 9,11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| US6610844B2 (en) | 1996-12-11 | 2003-08-26 | G.D. Searle & Company | Processes for preparation of 9,11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| US7417140B2 (en) | 2002-03-22 | 2008-08-26 | Pfizer Inc. | 7α-Hydroxyacetyl and 7α-Hydroperoxyacetyl-substituted steroid compounds |
| US7235655B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
| US7411062B2 (en) | 2002-03-22 | 2008-08-12 | Pfizer Inc. | 7α-biscarbonyl-substituted steroid compounds |
| US7414127B2 (en) | 2002-03-22 | 2008-08-19 | Pfizer Inc. | 7 α-Enedione-substituted steroid compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| DE2404947C2 (de) | 1983-04-21 |
| DE2404948C2 (de) | 1983-04-14 |
| DE2404946C3 (de) | 1978-03-02 |
| DE2404946B2 (de) | 1976-01-22 |
| DE2404946A1 (de) | 1974-08-22 |
| DE2404948A1 (de) | 1974-08-08 |
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